馮聰睿,李麗霞,王淑萍,張連慶,徐志紅,周鳳梅,車鑫

近日,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準奧塞利定(Oliceridine)用于治療成年人嚴重疼痛以及需要靜脈內(nèi)使用阿片類鎮(zhèn)痛劑且替代療法不足的急性疼痛。阿片類藥物是目前臨床上較有效的鎮(zhèn)痛藥物,但通常容易引起一些與靶點相關(guān)的不良反應(yīng),如呼吸抑制、便秘等。阿片類G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)與配體結(jié)合后可以同時影響多條下游信號通路,包括Gi蛋白信號通路及β-Arrestin信號通路。目前研究表明,阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用來源于μ受體的Gi蛋白信號通路,而相關(guān)的不良反應(yīng)如呼吸抑制、便秘等,則與μ受體下游的β-Arrestin信號通路相關(guān)。動物實驗表明,β-Arrestin基因(以及蛋白質(zhì))有助于阿片類藥物發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用,且?guī)缀鯚o不良反應(yīng)[1]。研究表明,偏向G蛋白且遠離β阻滯素信號傳導(dǎo)的阿片類藥物產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效果較好,且不良反應(yīng)較少。奧塞利定是一種阿片類激動劑,是數(shù)十年來該類Ⅳ藥物中的第一個新化學(xué)實體,并具有差異化的特性,可解決急性疼痛管理中尚未滿足的重大需求問題[2]。本文對奧塞利定的研發(fā)進展做出了綜述總結(jié),以期為該藥物的臨床應(yīng)用提供幫助和參考。

1 奧塞利定研究概述

2018年底,FDA專家組以7票贊成、8票反對不支持Trevena的注射嗎啡類似物、支持阿片受體激動劑奧塞利定用于手術(shù)止痛,但在重新提交后,FDA最近批準了這種新的阿片類藥物(商品名OlinvykTM)在醫(yī)院和其他受控環(huán)境中短期靜脈注射使用,但限制在家中使用。該藥物可減少另一種阿片類藥物的不良反應(yīng)。在處方中,OlinvykTM被描述為是一種完整的阿片類激動劑,對μ受體具有相對選擇性且鎮(zhèn)痛沒有上限效應(yīng)。鎮(zhèn)痛作用的確切機制尚不清楚[3]。

目前,奧塞利定已被FDA批準用于治療中度至重度急性疼痛。其以無色、無防腐劑溶液的形式提供,1 ml含有1 mg奧塞利定、L-組氨酸和甘露醇。161 mg的奧塞利定與5 mg的嗎啡等效。奧塞利定給藥后,在1～2 min內(nèi)即可發(fā)揮藥效,在6～12 min達到峰值,持續(xù)1～3 h。維持鎮(zhèn)痛可以通過間歇推注或自控鎮(zhèn)痛(PCA)來實現(xiàn)。推薦推注劑量為1～2 mg,根據(jù)需要每1～3 h推注一次。對于通過PCA給藥,建議劑量為0.10～0.35 mg。對于推注或PCA給藥,建議累積日劑量不超過27 mg[4]。

奧塞利定由細胞色素P450肝酶代謝,主要是CYP3A4和CYP2D6,CYP2C9和CYP2C19的次要代謝產(chǎn)物。由此產(chǎn)生的代謝物M22和TRV0109662是無活性的,在體外沒有發(fā)現(xiàn)明顯的μ阿片受體活性。奧塞利定的腎清除率低,尿液中未改變的藥物劑量為0.97%～6.75%,這對有嚴重腎功能損傷的患者是有利的[5]。

2 臨床前研究

在小鼠和大鼠鎮(zhèn)痛模型中,奧塞利定的鎮(zhèn)痛效力是嗎啡的3～10倍。兩項研究表明,長期給予奧塞利定缺乏耐受性。第一項研究在4 d內(nèi)使用增加劑量的奧塞利定,與小鼠模型中的嗎啡相比,耐受性和阿片類藥物誘導(dǎo)的痛覺更不敏感[6]。另一項研究在3 d內(nèi)重復(fù)給予奧塞利定也獲得了類似的結(jié)果:該藥物可以延長鎮(zhèn)痛的效果且無耐受性。此外,與嗎啡相比,奧塞利定在脛骨骨折小鼠中應(yīng)用時誘導(dǎo)的異常性疼痛較少[7]。

與等效鎮(zhèn)痛嗎啡劑量相比,奧塞利定在小鼠中胃腸道不良反應(yīng)和呼吸抑制減少。在大鼠中連續(xù)輸注奧塞利定28 d,在猴子中連續(xù)輸注14 d,除了與阿片類藥物給藥相關(guān)的不良反應(yīng)外,沒有產(chǎn)生獨特的不良反應(yīng)。體外和體內(nèi)遺傳毒性測定報告中顯示沒有明確的致突變性[8]。

3 Ⅰ期研究

在多項Ⅰ期研究中評估了奧塞利定與嗎啡相比的鎮(zhèn)痛功效,包括一項隨機、雙盲交叉研究,即在30名健康志愿者中使用疼痛(冷痛測試)和通氣對高碳酸血癥的通氣反應(yīng)的研究表明,與10 mg嗎啡相比,單次劑量為3.0 mg或4.5 mg的奧塞利定可改善鎮(zhèn)痛效果,起效更快,作用持續(xù)時間相似[9]。此外,奧塞利定對呼吸驅(qū)動的影響小于嗎啡,惡心和嘔吐僅在7 mg的超治療劑量下發(fā)生。在另一項研究中,單劑量的奧塞利定3.0 mg對QT間期沒有明顯影響,而6 mg的超治療劑量與短暫的QT間期延長有關(guān)[10]。

4 Ⅱ期研究

這些初始安全性和有效性結(jié)果在隨后的兩項Ⅱ期隨機對照試驗中被證明是一致的,試驗分別進行了對硬組織和軟組織疼痛的鎮(zhèn)痛效果研究。在第一項研究的試點階段,膽囊炎切除術(shù)后中度或重度疼痛的患者被隨機分配接受靜脈注射奧塞利定1 mg、2 mg、3 mg或4 mg/4 h、嗎啡4 mg/4 h或安慰劑,結(jié)果顯示,奧塞利定治療方案、治療劑量與鎮(zhèn)痛效果有關(guān)[11]。隨后進一步研究顯示,奧塞利定2 mg、3 mg/3 h的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于安慰劑和嗎啡4 mg/4 h,所有奧塞利定和嗎啡方案的不良反應(yīng)發(fā)生率相似,無嚴重不良事件發(fā)生[12]。

有研究評估了奧塞利定在200名腹部成形術(shù)后出現(xiàn)中度或重度疼痛的患者通過PCA給藥時的療效和安全性?；颊哌M行兩次奧塞利定0.75 mg負荷劑量,間隔10 min,然后PCA需求劑量為0.1 mg;兩次嗎啡2 mg負荷劑量,間隔10 min,然后PCA需求推注1 mg或安慰劑,結(jié)果顯示,雖然奧塞利定和嗎啡方案提供的鎮(zhèn)痛效果無明顯差異,但前者比嗎啡更快地實現(xiàn)了有意義的疼痛緩解(奧塞利定0.35 mg ∶0.3 h;嗎啡1 mg ∶1.0 h)[13]。

5 Ⅲ期研究

兩項隨機對照Ⅲ期研究的結(jié)果顯示,膽囊炎切除術(shù)(APOLLO-1)和腹部成形術(shù)(APOLLO-2)支持Ⅱ期研究的結(jié)果。兩項研究的主要目的是比較奧塞利定與安慰劑的鎮(zhèn)痛效果,其次是比較奧塞利定與嗎啡的療效。兩項研究均根據(jù)治療反應(yīng)評估鎮(zhèn)痛效果,研究報告顯示,與安慰劑相比,所有奧塞利定方案和嗎啡1 mg方案的治療效果均明顯提升[14]。此外,在整個研究期間,奧塞利定組和嗎啡組中有相似比例的患者出現(xiàn)了不良反應(yīng),與安慰劑相比,由于奧塞利定和嗎啡方案缺乏療效,需要挽救性鎮(zhèn)痛或停止治療的患者更少。在所有奧塞利定方案中,患者在12 min內(nèi)經(jīng)歷了“有意義的疼痛緩解”,而在嗎啡方案中為30 min。另外的研究報道顯示,與安慰劑相比,所有奧塞利定方案的治療反應(yīng)率均明顯提高,奧塞利定0.35 mg和0.50 mg方案的治療效果不低于嗎啡1.00 mg的治療效果[15]。

另一項評估了奧塞利定在治療768例中度或重度疼痛患者的應(yīng)用效果,其中84%鎮(zhèn)痛效果良好。但由于患者年齡較大,體質(zhì)指數(shù)較高,且所有人均至少有一種合并癥,結(jié)果表明,鎮(zhèn)痛效果在30 min內(nèi)迅速起效,不到5%的患者因缺乏療效而停止該方案。但64%的患者出現(xiàn)輕微的不良反應(yīng),其中大多數(shù)是惡心(31%)、便秘(11%)和嘔吐(10%),并無室性心律失常發(fā)生[16]。

6 不良反應(yīng)概況

G蛋白優(yōu)先激活β阻滯蛋白信號通路理論上應(yīng)通過增加鎮(zhèn)痛功效和降低阿片類藥物相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險來改善奧塞利定的應(yīng)用效果。盡管Ⅰ期研究表明,與嗎啡相比,奧塞利定可能與較低的呼吸抑制和胃腸道并發(fā)癥有關(guān),在隨后的Ⅲ期臨床試驗中并沒有直接研究不良反應(yīng)發(fā)生情況,這些試驗主要用于評估奧塞利定的鎮(zhèn)痛效果[17]。

APOLLO試驗評估了相同的奧塞利定和嗎啡方案,并具有相似的研究設(shè)計和入組標準,結(jié)果顯示奧塞利定比嗎啡具有更好的呼吸安全性。另一項研究比較了奧塞利定與嗎啡的不良反應(yīng),結(jié)果表明,與臨床相關(guān)的血漿濃度相比,使用奧塞利定治療中度至重度疼痛具有更好的效果[18]。

7 小 結(jié)

盡管奧塞利定的鎮(zhèn)痛功效已在幾項臨床研究中確定,并被FDA批準用于治療中度至重度急性疼痛,但仍需要前瞻性研究將其不良反應(yīng)與傳統(tǒng)阿片類藥物進行比較,并評估其成本效益。此外,應(yīng)研究奧塞利定在產(chǎn)科和兒科人群中的使用,以及在加速康復(fù)外科背景下的使用安全性。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。