馬娜,時(shí)傳申,顏娟

作者單位: 271000 山東省泰安市中心醫(yī)院藥學(xué)部(馬娜) 271000 山東省泰安市中心醫(yī)院分院藥劑科(時(shí)傳申) 075000 河北省張家口市,河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部(顏娟)

乳腺癌是中國(guó)女性較常見的惡性腫瘤。人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陽(yáng)性乳腺癌患者占所有乳腺癌病例的20%～25%,由于預(yù)后差,故被稱為“最兇險(xiǎn)的乳腺癌”。近年來,隨著抗HER2靶向藥物的問世,曲妥珠單抗成為臨床治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的首選藥物,但經(jīng)曲妥珠單抗輔助治療1年后,仍有25%的患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。2018—12—17,CFDA批準(zhǔn)帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗、化療治療具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的輔助治療。本文主要通過對(duì)1例HER2陽(yáng)性乳腺癌患者經(jīng)帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)進(jìn)行分析,探討臨床藥師在新型靶向藥物使用過程中的作用。

1 病例簡(jiǎn)介

患者,女,61歲,因“乳腺癌1個(gè)月余”就診于泰安市中心醫(yī)院。患者3個(gè)月前發(fā)現(xiàn)左乳腫物,質(zhì)硬,無(wú)觸痛、壓痛,自覺無(wú)明顯不適,雙側(cè)乳腺皮膚無(wú)紅腫熱痛,無(wú)破潰,乳頭無(wú)溢液,無(wú)發(fā)熱、寒戰(zhàn)等癥狀,故未就診。1個(gè)月前,患者自覺腫物增大,約鵪鶉蛋大小,左側(cè)乳腺外下象限皮膚紅腫伴觸痛,無(wú)潰爛,無(wú)橘皮樣變,無(wú)酒窩征,超聲檢查顯示左乳低回聲腫物,大小為7.0 cm×3.5 cm,邊界不清,形態(tài)不規(guī)則。再經(jīng)超聲檢查見左乳占位,多發(fā)結(jié)節(jié)伴鈣化,左腋下、左鎖骨上淋巴結(jié)。鉬靶見左乳外下象限占位性病變可能性大。就診于外院普外科,檢查見乳腺腫物,大小約7.3 cm×4.0 cm,左側(cè)腋窩可見腫大融合淋巴結(jié),大小約3.5 cm×1.5 cm,行左乳腫物粗針穿刺,病理檢查結(jié)果:浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。免疫組化檢查顯示:ER(70%+)、PR(-)、HER2(3+)。診斷為ⅢB期(T4N2M0)左乳腺癌?；颊呦Ｍ苓M(jìn)行手術(shù)治療,故就診于本院。

患者既往史:高脂血癥2年,按時(shí)服用阿托伐他汀鈣;甲狀腺功能亢進(jìn)1年,按時(shí)服用甲巰咪唑。個(gè)人史、月經(jīng)、婚姻史、家族史未見異常。入院后體格檢查,患者體溫(T)36.5 ℃,脈搏(P)80次/min,呼吸頻率(RR)20次/min,血壓130/80 mmHg,體質(zhì)量64 kg,身高158 cm,體表面積(S)1.6 m2,體質(zhì)指數(shù)(BMI)24.84 kg/m2,其他未見異常,功能狀態(tài)評(píng)分為0分。2018—12—17,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查結(jié)果見表1,超聲心動(dòng)圖檢查顯示左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)為53%(參考范圍:52%～76%)。心電圖檢查顯示竇性心律,左室高電壓。尿常規(guī)和糞便常規(guī)+潛血試驗(yàn)未見明顯異常。完善相關(guān)檢查后,患者更傾向于腫瘤切除和放射治療,因此,患者首先需接受新輔助治療以縮小原發(fā)灶大小,以便進(jìn)行手術(shù)切除。經(jīng)臨床藥師與醫(yī)生共同商定,制定治療方案為多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗(TCHP),藥物治療過程見表2。

表1 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)結(jié)果

表2 藥物治療過程

2 病例分析與討論

2.1 化療方案的選擇 本例患者確診為ⅢB期乳腺癌,ER(70%+)、PR(-)、HER2(3+),乳腺腫物大小約7.3 cm×4.0 cm,美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)推薦的方案見表3。因患者有強(qiáng)烈的手術(shù)愿望,也符合新輔助藥物治療條件,因此臨床藥師和醫(yī)生根據(jù)患者情況將新輔助治療視為本例患者的最佳治療方案。對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌患者推薦曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合化療治療,目前新輔助化療中靶向藥物的地位仍待中國(guó)臨床檢驗(yàn),臨床藥師根據(jù)國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有證據(jù),對(duì)患者使用靶向治療,特別是雙靶向治療的有效性和安全性進(jìn)行全面的循證評(píng)價(jià)。

表3 含有曲妥珠單抗的乳腺癌新輔助治療方案

首先對(duì)于有效性,查詢PubMed,檢索后進(jìn)行文獻(xiàn)的閱讀,對(duì)文獻(xiàn)的真實(shí)性、實(shí)用性進(jìn)行評(píng)價(jià),主要指標(biāo)為是否隨機(jī)、雙盲和隨機(jī)分配隱藏,篩選出與臨床療效有關(guān)的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)2篇[1-2],證據(jù)等級(jí)均為IA類證據(jù),均支持本例患者使用雙靶向新輔助化療。文獻(xiàn)[1]納入了417例初治HER2陽(yáng)性乳腺癌患者,隨機(jī)分為TH組(多西他賽+曲妥珠單抗)與THP組(多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗)、HP組(曲妥珠單抗+帕妥珠單抗)以及TP組(多西他賽+帕妥珠單抗),旨在評(píng)估帕妥珠單抗單藥或聯(lián)用曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的病理學(xué)完全緩解(pCR)率,結(jié)果顯示:THP組pCR率為45.8%,明顯高于TH組的29.0%及TP組的24.0%;THP組5年P(guān)FS為86%,高于TH組的81%,表明帕妥珠單抗單藥或聯(lián)用曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性乳腺癌均能使患者獲益,但帕妥珠單抗聯(lián)用曲妥珠單抗相對(duì)于帕妥珠單抗單藥治療有改善患者PFS的優(yōu)勢(shì)。文獻(xiàn)[2]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、國(guó)際多中心的研究,納入了4 805例淋巴結(jié)陽(yáng)性/高危淋巴結(jié)陰性的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者,均可手術(shù),雙靶向+化療組接受帕妥珠單抗或安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)輔助化療+1年曲妥珠單抗治療(2 400例),單靶向+化療組接受安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)輔助化療+1年曲妥珠單抗治療(2 405例),結(jié)果顯示:雙靶向+化療組3年無(wú)浸潤(rùn)性腫瘤生存率為91.8%、單靶向+化療組為89.2%。在ITT人群中,雙靶向+化療組4年無(wú)浸潤(rùn)性腫瘤生存率(iDFS)明顯優(yōu)于單靶向+化療組[92.3% vs. 90.6%;HR=0.81;95%CI(0.66,1.00),P=0.045];淋巴結(jié)陽(yáng)性亞組患者iDFS獲益更加明顯。在HER2陽(yáng)性、可手術(shù)的乳腺癌患者中,當(dāng)帕妥珠單抗加入曲妥珠單抗+化療時(shí),可明顯提高無(wú)浸潤(rùn)性腫瘤生存率。后期,FDA加速批準(zhǔn)了帕妥珠單抗聯(lián)合多西他賽和曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性、局部進(jìn)展、炎癥或早期乳腺癌(大于2 cm或淋巴結(jié)陽(yáng)性)患者[3]。優(yōu)選方案包括:(1)術(shù)前THP方案(多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗),Q3W,4個(gè)周期,術(shù)后FEC方案,Q3W,3個(gè)周期;(2)術(shù)前給予FEC方案,Q3W,3個(gè)周期,序貫THP方案,Q3W,3個(gè)周期;(3)術(shù)前TCHP方案,Q3W,6個(gè)周期。NCCN和美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)乳腺癌指南均指出,含有帕妥珠單抗的方案可用于至少T2或N1,HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者[3-5]。

基于以上證據(jù),臨床藥師和醫(yī)生認(rèn)為本例患者可接受新輔助化療方案,方案含有或不含有帕妥珠單抗。根據(jù)TRYPHAENA試驗(yàn)[2],患者按照表3接受TCHP方案進(jìn)行6個(gè)周期的治療,治療結(jié)束后可行乳房腫瘤切除術(shù),還需接受全乳房輻射,以及曲妥珠單抗的輔助治療1年。在化療結(jié)束后,需使用芳香化酶抑制劑進(jìn)行內(nèi)分泌治療。

2.2 患者接受TCHP治療過程中心臟毒性的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 臨床藥師對(duì)TCHP方案的安全性進(jìn)行查詢,最常見的不良反應(yīng)有惡心嘔吐、腹瀉、頭痛、乏力、呼吸困難、皮疹、中性粒細(xì)胞減少、貧血、肌痛等。需要中斷或停止曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療的不良反應(yīng)包括:充血性心力衰竭、LVEF明顯下降、嚴(yán)重的輸注反應(yīng)和肺部感染。因此,臨床藥師需要在患者經(jīng)TCHP方案治療前進(jìn)行全面的藥學(xué)評(píng)估,確定治療的安全性。

在采用TCHP方案治療前,臨床醫(yī)生需詢問臨床藥師該方案可能出現(xiàn)的不良反應(yīng),常見的不良反應(yīng)一般均可耐受,但需要特別注意的不良反應(yīng)是心臟毒性,需要在治療前進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。臨床藥師查閱各項(xiàng)檢查單,發(fā)現(xiàn)該患者cTn為0.12 μg/L,提示心肌損傷;超聲心動(dòng)圖檢查顯示LVEF為53%,心電圖檢查提示左室高電壓。因帕妥珠單抗剛上市,國(guó)內(nèi)臨床使用經(jīng)驗(yàn)不足,所以希望臨床藥師能通過專業(yè)知識(shí)和查閱文獻(xiàn)來正確評(píng)估患者使用帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的獲益。抗腫瘤藥物引起的心臟毒性主要分為兩大類:一類是Ⅰ型心臟毒性,主要由蒽環(huán)類藥物引起的不可逆、累積的心臟毒性;一類是Ⅱ型心臟毒性,主要由單克隆抗體和HER2靶向藥物引起的可逆性心臟毒性。HER2靶向藥物引起的Ⅱ型心臟毒性與劑量無(wú)關(guān),未發(fā)現(xiàn)其可導(dǎo)致直接的心肌損傷,一旦停藥,似乎是可逆、短暫的,其機(jī)制與蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心臟毒性不同,HER2靶向藥物引起心臟毒性的機(jī)制主要是通過增加活性氧、減少一氧化氮(NO)產(chǎn)生、損傷血管舒張、減少心肌血流量,進(jìn)而導(dǎo)致LVEF下降,心肌細(xì)胞凋亡以及心臟負(fù)荷增加。因此,通過循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行心臟毒性評(píng)價(jià),結(jié)果顯示,相對(duì)于未使用靶向藥物的臨床試驗(yàn),使用蒽環(huán)類或紫杉烷類藥物為基礎(chǔ)的臨床試驗(yàn)的心臟毒性增加,見表4。亞組分析結(jié)果顯示,引起心臟毒性的危險(xiǎn)因素包括先前或目前正在使用蒽環(huán)類藥物、使用過高劑量環(huán)磷酰胺治療、胸部放射治療、年齡>60歲、高血壓史以及冠狀動(dòng)脈疾病,對(duì)于大多數(shù)輔助治療方案的心臟毒性,患者均可耐受,雖然患者LVEF可以恢復(fù)到正常(>50%),但是只有少數(shù)患者LVEF能恢復(fù)到基線水平,還需進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來確定是否存在長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)[6]。臨床推薦超聲心動(dòng)圖檢查或者心臟放射性核素掃描作為檢測(cè)LVEF的常用方法。

表4 曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性的臨床試驗(yàn)

基于此,在決定使用HER2靶向藥物治療前,應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。本例患者61歲,cTn水平高于參考范圍、左室高電壓,LVEF接近臨界值,這些均是發(fā)生心臟毒性的危險(xiǎn)因素。臨床藥師建議該患者在接受TCHP治療期間進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè),發(fā)現(xiàn)異常時(shí)需要按推薦措施處理,見表5、表6。曲妥珠單抗安全性的評(píng)估方法為[3]:(1)初始治療前評(píng)估LVEF,完成曲妥珠單抗治療后,每3個(gè)月評(píng)估一次LEVF;(2)在重新使用曲妥珠單抗治療過程中,每4周評(píng)估一次LVEF;(3)曲妥珠單抗治療結(jié)束后,每6個(gè)月評(píng)估一次LVEF,至少2年。帕妥珠單抗安全性的評(píng)估方法為[4]:開始前和治療期間定期評(píng)估LVEF,建議轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中每3個(gè)月檢測(cè)一次,新輔助治療時(shí)每6周檢測(cè)一次;臨床監(jiān)測(cè)的頻率應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)體差異而不同。

臨床藥師建議將本例患者新輔助治療前的LVEF作為基線值,在治療過程中每6周檢測(cè)一次LVEF,主要根據(jù)帕妥珠單抗的檢測(cè)頻率;在治療過程中如果LVEF下降,則按照表5和表6方案進(jìn)行處理。曲妥珠單抗輔助治療期間每3個(gè)月檢測(cè)一次LVEF,完成治療周期后每6個(gè)月檢測(cè)一次,并持續(xù)至少2年。在治療前,臨床藥師需對(duì)患者進(jìn)行用藥教育,告知患者心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),如果出現(xiàn)呼吸急促、四肢腫脹、心悸、胸痛等心臟癥狀或變化需立即告知醫(yī)生,如果在家里出現(xiàn)胸痛或呼吸短促,則需就近就醫(yī),并告知醫(yī)生正在使用HER2靶向藥物。

表5 LVEF異常時(shí)曲妥珠單抗的處理方案

表6 LVEF異常時(shí)帕妥珠單抗的處理方案

3 小 結(jié)

帕妥珠單抗剛上市,在國(guó)內(nèi)臨床使用經(jīng)驗(yàn)不足,通過專業(yè)知識(shí)和查閱文獻(xiàn),總結(jié)了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者在使用帕妥珠單抗和曲妥珠單抗治療過程需要檢測(cè)的指標(biāo)及處理措施?？笻ER2+新型靶向藥物常易發(fā)生Ⅱ型心臟毒性,同時(shí)患者有發(fā)生心臟毒性的高危因素,臨床藥師總結(jié)并制定Ⅱ型心臟毒性的監(jiān)護(hù)方法,形成規(guī)范化的心臟毒性處理方案。在患者治療過程中,臨床藥師以循證藥學(xué)為基礎(chǔ),為醫(yī)生提供了有循證藥學(xué)支持的雙靶向用藥建議,并為新型藥物和藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供新的思路。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。