肖 依 徐曉晨 孫英 寧天芳 葉海燕 王 坤 趙國(guó)靜 胡海波 陶紅衛(wèi) 陸學(xué)超△

肺癌是發(fā)病率和病死率極高的惡性腫瘤之一[1]。據(jù)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的最新數(shù)據(jù),2019 年中國(guó)新增肺癌確診病例超過 80 萬(wàn)。傳統(tǒng)治療肺癌的手段包括手術(shù)、化療及放療等,然而約 80%的患者在確診時(shí)已經(jīng)為 III 期或 IV 期,錯(cuò)過了手術(shù)治療的時(shí)機(jī)[2]。化療與放療也存在毒不良作用大等問題,嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[3]。因此,開發(fā)不良作用低、療效顯著的抗腫瘤藥物,優(yōu)化現(xiàn)有的臨床診療方案,是肺癌研究中的關(guān)鍵科學(xué)問題。

1 PD-1/PD-L1信號(hào)通路與肺癌免疫抑制

隨著對(duì)腫瘤分子發(fā)病機(jī)制研究的深入,腫瘤的治療已經(jīng)發(fā)展到免疫治療的新時(shí)代。癌癥免疫編輯涉及免疫系統(tǒng)范圍內(nèi)的三個(gè)連續(xù)階段:消除階段,即免疫原性腫瘤被根除;平衡階段,腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞共存;最后,逃逸階段,其中腫瘤從免疫控制中逃出[4]。在臨床上可檢測(cè)到的癌癥相關(guān)信息通常處于逃逸階段,故免疫逃逸的相關(guān)機(jī)制是癌癥免疫治療的重要著力點(diǎn)。

T細(xì)胞在抗腫瘤、抑制免疫逃逸的過程中發(fā)揮著重要的作用,可根據(jù)協(xié)同刺激分子的不同,發(fā)揮正性調(diào)節(jié)作用或者負(fù)性調(diào)節(jié)作用[5]。一方面,T細(xì)胞可被其表面T細(xì)胞受體(Tcellreceptor,TCR)和共刺激分子共同作用而活化,通過識(shí)別特異配體而聚集到腫瘤細(xì)胞周圍,進(jìn)而直接或間接殺傷腫瘤細(xì)胞[6]。與此同時(shí),T細(xì)胞表面表達(dá)共抑制分子如細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)及程序性死亡受體1(Programmed cell death 1,PD-1),這些共抑制分子與其配體結(jié)合后,可抑制T細(xì)胞的增殖與活化,促使T細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(T regulatory cell,Treg)分化并誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)程序性死亡受體-配體1(Programmed cell death-ligand 1,PD-L1),可與T細(xì)胞表面的PD-1相互作用,進(jìn)而誘導(dǎo)T細(xì)胞的凋亡,降低T細(xì)胞的反應(yīng)活性,抑制T細(xì)胞的激活。未激活的T細(xì)胞不能夠殺傷腫瘤,最終導(dǎo)致腫瘤的“免疫逃逸”[7]。

臨床研究表明,激活PD-1及PD-L1信號(hào)通路可形成免疫抑制性腫瘤微環(huán)境[8],故而阻斷該通路則可逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境,增強(qiáng)機(jī)體免疫細(xì)胞的殺傷能力,從而改善惡性腫瘤患者預(yù)后情況[9]。PD-L1單克隆抗體可通過特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的 PD-L1,抑制 PD-L1與T細(xì)胞表面PD-1結(jié)合,從而激活T細(xì)胞,達(dá)到殺傷腫瘤的作用[7]。目前 PD-L1阻斷藥物已被批準(zhǔn)用于肺癌的臨床治療當(dāng)中,如PD-L1單克隆抗體(MDX1105)、阿特珠單抗(Atezolizumab)和度伐單抗(Durvalumab)[10,11]。臨床試驗(yàn)表明,PD-L1單克隆抗體可顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間[12]。然而,單純阻斷PD-1/PD-L1治療肺癌也存在著許多挑戰(zhàn)。由于腫瘤的異質(zhì)性及免疫微環(huán)境的復(fù)雜性,單一免疫抑制療法的有效率總體較低,且單純運(yùn)用PD-L1阻斷藥物只能減緩腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞活化的抑制作用[13],由于大部分肺癌患者基礎(chǔ)免疫功能低下,免疫細(xì)胞數(shù)量嚴(yán)重減少,機(jī)體本身無(wú)法產(chǎn)生足夠活化的免疫細(xì)胞,在很大程度上限制了PD-L1阻斷藥物的療效[14,15]。

2 肺癌免疫與中醫(yī)正氣

雖然中醫(yī)籍中未明確提出“肺癌”這一病名,但關(guān)于肺癌癥狀論述卻不勝枚舉,并且已有了“癌”“瘤”“毒”“巖”等類似病名的記載,如在《素問·咳論》載:“肺咳之狀,咳而喘息,甚則唾血,而面浮氣逆”就形象地描述了肺癌所導(dǎo)致的咳嗽、咳血、喘憋以及頸部淋巴回流受阻的癥狀。根據(jù)其臨床特征以及多家經(jīng)驗(yàn)總結(jié),可將肺結(jié)節(jié)歸屬于中醫(yī)“肺積、息賁、積聚、癥瘕、胸痛”等范疇。究其所成之因,《醫(yī)宗必讀》言:“積之成者,正氣不足而后邪氣踞之”;《雜病源流犀燭·積聚癥瘕痃癖痞源流》云:“壯盛之人,必?zé)o積聚。必其人正氣不足,邪氣留著,而后患此”。由此可推,肺之正氣不足是肺結(jié)節(jié)形成的首要原因。正虛外則御外之力大減,外邪入侵則易,內(nèi)則五臟六腑功能失常,氣血津液失于輸轉(zhuǎn)、運(yùn)化,因虛致實(shí),而致氣滯、濕、痰、瘀、毒等的病理因素產(chǎn)生,內(nèi)外膠結(jié),癌癥由生。同時(shí),病理產(chǎn)物又可作為致病因素,因?qū)嵵绿?則可進(jìn)一步耗傷正氣,如此形成惡性循環(huán),則病情更甚。

正氣是與邪氣相對(duì)的概念,是人體維持正常生理活動(dòng)、抵御病邪入侵、促進(jìn)疾病康復(fù)的能力,人體衛(wèi)、氣、營(yíng)、血、臟腑等功能活動(dòng)正常均為正氣的功能體現(xiàn)[16]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的免疫功能主要表現(xiàn)為免疫防御、免疫穩(wěn)定及免疫監(jiān)視3個(gè)方面,這與中醫(yī)正氣的功能高度契合,也是“邪正相爭(zhēng)”在免疫調(diào)節(jié)的表現(xiàn)。血液中的白細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的具有包圍和消化“異己”的作用,而人體營(yíng)衛(wèi)之氣也具有相似的清除體內(nèi)邪氣的作用,兩方均隨血液循環(huán)運(yùn)行,遍布全身。“正氣”的強(qiáng)弱與“氣、血、陰、陽(yáng)”盛衰關(guān)系密切,其功能依賴充足的氣血、陰陽(yáng)的協(xié)調(diào)共同實(shí)現(xiàn)[17]。正氣充沛,則邪不可干,達(dá)到局部和整體陰陽(yáng)的動(dòng)態(tài)平衡,若“氣、血、陰、陽(yáng)”不足或失調(diào),御邪無(wú)力。肺癌患者免疫功能下降,正是“氣、血、陰、陽(yáng)”不足息息相關(guān)。

3 PD-L1阻斷藥聯(lián)合扶正中藥的異類相使療法

七情包括單行、相須、相使、相畏、相殺、相惡、相反,是中藥配伍理論的核心,具有重要的臨床指導(dǎo)意義。相使配伍為性能功效方面有某種共性的藥物配合應(yīng)用,而以一種藥物為主,另一種藥物為輔,能提高主藥療效的一種配伍方式,反應(yīng)了藥物協(xié)同增效的配伍規(guī)律。據(jù)于此,肺癌患者在PD-L1 阻斷藥物治療過程中免疫功能低下的問題,中醫(yī)可以揚(yáng)其所長(zhǎng),在根據(jù)肺癌患者不同的臨床癥候特點(diǎn),對(duì)其“氣、血、陰、陽(yáng)”不足進(jìn)行辨證施治,提高人體正氣,刺激免疫系統(tǒng)功能,達(dá)到增效之目的,實(shí)可謂“異類相使”的腫瘤治療方法。

王蔚等[18]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3能夠顯著抑制Lewis細(xì)胞 (LLC)中PD-L1表達(dá),通過抑制PI3K/Akt/m TOR通路,阻斷PD-L1介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞免疫逃逸,增強(qiáng)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答作用,抑制LLC生長(zhǎng)。黃芪多糖可顯著升高荷瘤小鼠外周血IL-2、IFN-γ的分泌水平促進(jìn)荷瘤小鼠外周T淋巴細(xì)胞的增殖;抑制荷瘤小鼠脾組織PD-1mRNA和蛋白的表達(dá),進(jìn)而增強(qiáng)小鼠T淋巴細(xì)胞抗腫瘤免疫活性,抑制腫瘤的生長(zhǎng)[19]。以補(bǔ)氣為主的四君子湯加味不僅可通過促進(jìn)Fas mRNA表達(dá)、抑制Bcl-2 mRNA表達(dá)提高機(jī)體免疫,還可以上調(diào)Bax、caspase-3、TNF-α和IL-2水平增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫[20,21]。

Chen等[22]研究證實(shí),白芍總苷可降低外周血CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞表面PD-1表達(dá)及CD19+細(xì)胞表面PD-L1表達(dá),并能降低血漿sPD-1、IL-17A水平,升高IL-10水平。對(duì)于血虛患者,當(dāng)歸補(bǔ)血湯可顯著增多血清免疫球蛋白IgG與IgM數(shù)量,以及CD4+/CD8+、CD4+、CD3+指標(biāo),提高增加機(jī)體的免疫力、對(duì)骨髓抑制有一定的作用[23]。

石斛的提取成分毛蘭素具有恢復(fù)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的能力,同時(shí)還可抑制PD-L1的表達(dá),并誘導(dǎo)PD-L1的溶酶體降解,抑制PD-L1介導(dǎo)的血管生成、增殖、侵襲和遷移[24]。沙參麥冬湯液可降低腫瘤惡病質(zhì)氣陰兩虛型患者的血清TNF-α、IL-6水平,改善免疫狀況[25]。

Zhang等[26]研究發(fā)現(xiàn),附子可降低Treg細(xì)胞的比例,血清白細(xì)胞介素(IL)-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β等細(xì)胞因子水平,程序性死亡配體-1表達(dá)下調(diào),發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。溫陽(yáng)功效顯著的陽(yáng)和湯可具有NK殺傷細(xì)胞活性、調(diào)節(jié)Bax、Bcl-2表達(dá)水平和抑制腫瘤血管生成等作用,并可提高Th1細(xì)胞因子IL-2有關(guān),降低Th2細(xì)胞因子IL-4含量影向細(xì)胞免疫[27,28]。

具有補(bǔ)益陰陽(yáng)作用的龜鹿二仙膠,其作用機(jī)制可能與加味龜鹿二仙膠湯能夠解除機(jī)體免疫抑制狀態(tài),促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生IL-7,調(diào)節(jié)IL-7介導(dǎo)的Wnt/β-catenin信號(hào)通路,減少肺癌組織中耐藥相關(guān)基因的表達(dá)有關(guān)。能夠有效降低C-myc表達(dá), 同時(shí)提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+表達(dá)水平, 降低CD8+表達(dá)水平[29-31]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)補(bǔ)肺湯可抑制肺癌小鼠體內(nèi)外IL-10和PD-l1的表達(dá),阻斷TAMs與癌細(xì)胞的聯(lián)系,進(jìn)而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤作用[32]。

4 小結(jié)

免疫治療是繼化療、放療、手術(shù)等傳統(tǒng)治療和分子靶向治療后的又一重要的治療手段,隨著PD-1/PD-L1 信號(hào)通路的日益挖掘,PD-L1 阻斷藥物在腫瘤免疫治療迅速發(fā)展,為廣大患者帶來(lái)新的福音。中醫(yī)藥在防治肺瘤、改善患者后期生活質(zhì)量方面具有重要作用,二者相結(jié)合的“異類向使”療法可以將二者優(yōu)勢(shì)相結(jié)合,揚(yáng)其所長(zhǎng),補(bǔ)其所短,達(dá)到改善肺癌免疫微環(huán),促進(jìn)患者向愈的目的。