王柯靜，蔣成剛，雷洋梅，陳 琳△

（重慶市婦幼保健院·重慶醫(yī)科大學附屬婦女兒童醫(yī)院1. 藥學部，2. 睡眠心理科，重慶 401147）

世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的《世界精神衛(wèi)生報告》顯示，2020年全球抑郁癥的發(fā)病率增加25%以上。女性抑郁癥發(fā)病率是男性的2倍，女性激素水平波動與抑郁癥的發(fā)生密切相關，以青春期、圍產(chǎn)期、更年期多發(fā)［1］。用藥依從性差是抑郁癥治療中一個突出且亟待解決的問題［2］，不規(guī)范用藥、錯誤用藥甚至中斷治療會直接導致諸多嚴重的不合理用藥問題。相較于其他慢性病，抑郁癥治療中用藥依從性差不僅影響療效、導致病情遷延復發(fā)，增加用藥風險、增加治療成本，還可能導致自殺（傾向）、自殘及傷嬰殺嬰等嚴重后果。抑郁癥的?？菩院吞厥庑?，長期以來制約著臨床藥師開展精準藥學服務，尤其是兒童/青少年及孕產(chǎn)婦、更年期婦女等特殊人群的藥物風險評估和治療策略的充分研究［3-5］，其用藥的必要性、安全性及合理性無法得到保障。鑒于女性抑郁癥發(fā)病率不斷升高，對其進行個化體、精細化的藥物治療管理（MTM）勢在必行?，F(xiàn)圍繞女性抑郁癥3個多發(fā)時期探討實施MTM對于改善依從性行為及抑郁癥狀的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選取標準

納入標準：女性；年齡10～65 歲；符合抑郁癥的診斷標準，抑郁自評量表（SDS）測得抑郁程度為輕度及以上（≥53分），且心理健康癥狀自評量表（SCL-90）評分大于160分；意識清楚，認知功能無明顯障礙。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：雙相情感障礙、精神分裂癥、強迫癥等其他精神疾??；有嚴重軀體疾病、自殺傾向；同時接受心理咨詢。

脫落/剔除標準：失訪；患者撤回知情同意。

1.2 樣本量計算及隨機分組

本研究為隨機平行對照試驗。根據(jù)文獻［6］報道，實施干預后抑郁癥患者的藥物依從率可提高23%。設單側α= 0.05，把握度80%，對照組和研究組患者數(shù)按1∶1 納入，計算樣本量每組各需71 例，考慮約20%脫落，計劃兩組各納入90例，共180例。

選取2022 年2 月至7 月于我院心理科門診首次啟動抗抑郁藥物治療的患者。按分層隨機抽樣法，將納入患者按年齡段及抑郁嚴重程度進行分層，>10～18歲為青春期，>18～<50歲為育齡期，≥50歲為更年期；納入時SDS 評分53～62 分為輕度，>62～72 分為中度，>72 分為重度。每層再分別按隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組。

1.3 基于藥師門診咨詢平臺的MTM 模式構建及實施

多學科團隊以心理科醫(yī)師、婦產(chǎn)科醫(yī)師、兒科醫(yī)師、護士為主，并加入臨床藥師，以MTM 理念和標準化操作流程為載體［7］，以識別和解決藥物治療問題（DRPs）為導向，利用互聯(lián)網(wǎng)“藥師門診咨詢平臺”等信息化手段，將院內(nèi)MTM與患者居家用藥管理有機結合，對研究組患者開展規(guī)范化、個體化的MTM。同時，對照組患者僅予常規(guī)醫(yī)療，藥師僅在醫(yī)護人員和患者咨詢時提供其他藥學服務。具體步驟如下。

建立MTM 檔案：利用“藥師門診咨詢平臺”收集患者信息（包含人口學信息、煙酒嗜好、營養(yǎng)狀況等），疾病信息（包含病史，病情嚴重程度，是否有自殘、自殺傾向，存在精神和身體共病情況等），藥品信息［包含治療方案、藥品不良反應（ADR）和用藥依從性等］。

開展藥物治療評估（MTR）：1）藥師提供藥物禁忌證、不良反應、相互作用、藥品價格等信息，開展基因檢測及報告解讀，協(xié)助醫(yī)師制訂個體化用藥方案。2）為備孕期、妊娠期、哺乳期患者使用抗抑郁藥物提供安全性證據(jù)，對無意中暴露于抗抑郁藥物的孕婦開展藥物暴露風險咨詢及致畸風險評估，協(xié)助權衡利弊后做出決策，防范藥物暴露所致出生缺陷，避免不必要的妊娠終止和拒絕哺乳。3）協(xié)助醫(yī)師評估患者癥狀改善情況及患者對藥物的耐受情況，提供用藥方案調(diào)整等意見。

藥物治療方案管理及干預：1）藥師為患者列出用藥清單（PML）并制訂用藥行動計劃（MAP），培養(yǎng)患者自我藥物管理的能力和意識。2）開展藥物重整，從適應性、有效性、安全性和依從性4 個維度發(fā)現(xiàn)DRPs，反饋給醫(yī)師，并提供專業(yè)建議以確保患者獲得最佳的臨床結局。3）開展用藥宣教和咨詢，糾正錯誤的用藥理念，樹立規(guī)范用藥的意識。

隨訪及居家用藥管理：藥師分別于藥物治療1，2，3個月后隨訪患者居家藥物治療效果和用藥依從性，提供ADR 解決方案；對依從性欠佳的患者采取進一步的主動干預措施；督促癥狀控制效果欠佳或出現(xiàn)嚴重ADR的患者及時就診。

1.4 評定工具及標準

1.4.1 主要評價指標

采用直接和間接方法評估患者的用藥依從性。直接評估法為，詢問患者過去7 d中每天的服藥情況［8］，包括服藥的品種、用量、時機和頻次，藥師據(jù)此判斷是否規(guī)范，以連續(xù)規(guī)范服藥時間≥6 d計為依從性達標，反之則為未達標，并計算達標率。間接法采用修訂版Morisky服藥依從性（MMAS-8）量表評分。共8題，第1～7題選項“是”計0 分、“否”計1 分，第8 題選項“從不”“偶爾”“有時”“經(jīng)常”“所有時間”，分別計1分、0.75分、0.5分、0.25 分、0 分。以評分<6 分，6～<8 分，8 分分別為依從性差，中等，好［9］。

1.4.2 次要評價指標

抑郁嚴重程度：采用SDS 量表［1，10］評估，共20 個條目，每個條目按癥狀出現(xiàn)的頻度評分。以治療3 個月后SDS評分低于53分為達標。

心理健康狀態(tài)：采用SCL-90量表評估［1，11］，共90個條目，包括抑郁、焦慮、軀體化、強迫癥狀、人際關系敏感、敵對、恐怖、偏執(zhí)和精神病性，共9個因子。其中抑郁因子涉及第5，14，15，20，22，26，29，30，31，32，54，71，79 條，共13 個條目。采用5級評分制，總分高于160 分或抑郁因子總分高于2 分，考慮測評結果為陽性。以治療3 個月后SCL-90 量表總分低于160 分、抑郁因子總分低于2分為達標，并計算達標率。

ADR：以出現(xiàn)的ADR ≥2種計為有，反之計為無，于每次隨訪時統(tǒng)計。

1.5 數(shù)據(jù)集劃分

本研究中，以完成基線評估且完成第1次隨訪的患者作為全分析集（FAS），用于評估不同指標對患者用藥依從性的影響；以完成所有評估和隨訪的患者作為符合方案集（PPS），用于評估不同指標對患者抑郁癥狀及心理健康狀態(tài)的影響。

1.6 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件分析。計量資料符合正態(tài)分布時以表示，組間比較采用t檢驗或方差分析，多組間采用Bonferroni法進行兩兩比較；不符合正態(tài)分布時以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon Mann - Whitney 檢驗。計數(shù)資料以率或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。不同時點依從性評分進行多重數(shù)據(jù)填補后，采用廣義估計方程分析。達標率采用Logistic回歸模型校正分層因素，并計算優(yōu)勢比（OR）及95%置信區(qū)間（CI）。采用Logistic 回歸模型分析用藥依從率影響因素，P< 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況

共納入患者180 例，其中FAS 176 例，PPS 147 例。對照組和研究組分別脫落21 例和12 例，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=3.006，P=0.083）。納入、分組脫落情況詳見圖1。不同數(shù)據(jù)集中，兩組患者年齡階段、抑郁程度以及就業(yè)、教育程度、月收入等一般人口學資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般人口學資料比較［例（%）］Tab.1 Comparison of general demography data between the two groups［case（%）］

圖1 患者納入、分組及脫落情況Fig.1 Including，grouping and dropping out of patients

2.2 SDS 評分

治療后兩組均無重度抑郁患者。詳見表2。

表2 兩組患者SDS評分比較Tab.2 Comparison of SDS score between the two groups

2.3 SCL-90 量表總分及抑郁因子總分比較

治療前，對照組SCL - 90 量表總分和抑郁因子總分分別為［253.5（207.75，287.25）］分和［3.40（2.72，3.73）］分，與研究組的［238.50（199.75，281.75）］分和［3.20（2.72，3.69）］分相當（Z= 1.064、1.320，P=0.287、0.187）。治療3 個月后兩組SCL-90 量表總分及抑郁因子總分達標情況見表3，其中P′值為校正P值。且兩組（年齡段和抑郁程度，下同）校正前后SCL - 90量表達標率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P，P′>0.05）；抑郁因子達標率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P，P′<0.05）。

表3 兩組患者治療3個月后SCL-90量表總分及抑郁因子總分達標情況比較Tab.3 Comparison of the standard reaching of SCL - 90 and de?pression factor scores after three months of treatment between the two groups

2.4 ADR

兩組患者校正前后的ADR 發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P，P′<0.05）。詳見表4。

表4 兩組患者第1次隨訪時藥品不良反應發(fā)生情況比較Tab.4 Comparison of the incidence of ADRs at the first follow - up between the two groups

2.5 依從性比較

2.5.1 評分情況

結果見表5。MTM 主效應，研究組依從性評分明顯高于對照組（總體增加0.998 分，B= 0.998，χ2=45.552，P<0.001）。MTM 單獨效應，研究組3 次隨訪的評分均明顯高于對照組（P<0.001）。時點單獨效應，研究組的評分隨MTM 持續(xù)時間的延長逐步升高，不同時點評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P< 0.05）；對照組不同時點評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

表5 兩組患者依從性評分比較（，分）Tab.5 Comparison of compliance score between the two groups（，point）

表5 兩組患者依從性評分比較（，分）Tab.5 Comparison of compliance score between the two groups（，point）

注：b表示采用廣義估計方程。Note：b indicates the generalized estimating equation is used.

組別對照組（n=89）研究組（n=87）t值P值第1次隨訪5.13±1.44 5.96±1.30 3.989<0.001第2次隨訪5.26±1.49 6.22±0.95 5.053<0.001第3次隨訪5.18±1.35 6.40±0.97 6.829<0.001 χ2值b 0.694 8.922 P值0.707 0.012

2.5.2 達標情況

對照組和研究組的依從性達標率分別在第2 次和第3 次隨訪時達到峰值。研究組第2，3 次隨訪的依從性達標率明顯高于對照組（P<0.05）。詳見表6。

表6 兩組患者依從性達標情況比較［例（%）］Tab.6 Comparison of the standard reaching of compliance between the two groups［case（%）］

2.5.3 依從性達標的影響因素

統(tǒng)計患者第3次依從性達標情況，未達標者和達標者實施MTM 比例（χ2=8.077，P=0.004）、月收入情況（χ2= 6.871，P= 0.009）、初始抑郁程度（χ2= 9.369，P= 0.009）及ADR 發(fā)生率（χ2= 7.375，P= 0.007）比較，差異有統(tǒng)計學意義（P< 0.05）。詳見表7。

表7 依從性達標率影響因素單因素分析結果［例（%）］Tab.7Comparison of univariate analysis results on influencing factors of adherence rate［case（%）］

以是否達標為因變量（未達標設為0，達標設為1）構建多因素Logistic 回歸方程，結果表明，實施MTM及收入增加對于提高依從性有促進作用，初始抑郁程度為嚴重及有ADR 為用藥依從性達標的風險因素（P<0.05）。教育程度和年齡階段對用藥依從性無明顯影響（P>0.05）。詳見表8。

表8 依從性達標影響因素Logistic分析結果Tab.8 Results of Logistic regression analysis of factors affecting the standard reaching of compliance

3 討論

3.1 抑郁癥發(fā)生原因

現(xiàn)階段，精神衛(wèi)生仍然是公共醫(yī)療衛(wèi)生政策中最不受重視的領域，公眾對抑郁癥的認知不足，導致很大部分抑郁癥患者并未被識別。就診的患者對藥物治療的接受度也較低，用藥依從性普遍較差。有研究表明，抑郁癥患者的服藥依從率在40%～70% 范圍內(nèi)波動［12-13］。本研究結果顯示，3 次隨訪對照組的依從性均較差，依從性達標率在55.06%～61.80%范圍內(nèi)波動。

原因較多，此處僅從藥物層面分析。首先，抑郁癥患者對藥物治療缺乏正確認知和積極信念，對藥物影響青少年生長發(fā)育或長期用藥成癮性等問題存在錯誤認知［1］；其次，抑郁癥療程長，用藥效果個體差異大，療效與用藥依從性呈正相關［14］；再次，抑郁癥共病普遍，可能需同時聯(lián)用抗焦慮藥物、抗精神病藥物等多種藥物，更年期還可能聯(lián)用雌激素及慢性病治療藥物［10，15］，多種藥物聯(lián)用，相互作用突出，ADR 疊加，而不能耐受ADR 是導致患者停藥、減量或不規(guī)范用藥的重要因素［13-14］；最后，難以負擔藥費也是患者中斷治療的重要原因［16］。本研究結果表明，除實施MTM 外，初始抑郁程度、有無ADR 和收入是影響依從性的重要因素。此外，抑郁癥患者本身病恥感突出，不同程度地存在認知功能和執(zhí)行功能障礙，記憶力及注意力受損較顯著；加之醫(yī)療環(huán)境、家庭與社會文化等多方面的影響，多種因素相互影響，形成惡性循環(huán)。

3.2 本研究的優(yōu)勢

提高用藥依從性對于實現(xiàn)抑郁癥患者用藥安全、有效、經(jīng)濟的目標具有重要意義。抑郁癥患者用藥依從性的改善長期以來為重要研究領域［12-14］。本研究的獨特優(yōu)勢具體如下。

實施主體：專科臨床藥師加入多學科團隊，依托我院婦幼保健機構完備的兒童保健、孕產(chǎn)保健、更年期保健體系及成熟轉(zhuǎn)診機制優(yōu)勢，形成覆蓋女性患者協(xié)作性、綜合性的MTM體系。臨床藥師具有扎實的合理用藥知識，在長期開展藥師門診過程中積累了豐富的藥學服務經(jīng)驗。

實施對象：選取抑郁癥3個高發(fā)時期的女性患者。一方面，兒童/青少年、孕產(chǎn)婦、老年患者是藥物臨床試驗未能覆蓋的人群，用藥有效性證據(jù)存在爭議，安全性證據(jù)嚴重不足，藥物使用的個體化和精細化原則無法保障，對這些女性抑郁癥患者提供MTM勢在必行；另一方面，相對于其他時期，女性在青春期、圍產(chǎn)期和更年期能獲取更多的醫(yī)療保健服務和人際關系支持，在這些特殊時期進行抑郁癥的篩查和防治有利于減輕患者所承擔壓力。

實施模式：以實施MTM為手段，以識別和解決女性抑郁癥患者存在的諸多DRPs為核心。MTM 的顯著特征是通過參與治療決策，優(yōu)化治療方案，防范用藥差錯和ADR，從多個維度提高患者的用藥依從性，進而改善治療效果，最終訓練患者能進行自我用藥管理，最大限度地實現(xiàn)合理用藥，減輕疾病負擔［8］，非常契合針對抑郁癥患者開展藥學服務的需求。

實施時機：抓住依從性樹立的關鍵時期并開展持續(xù)性的管理。抑郁癥急性期藥物治療通常持續(xù)至少8周，以誘導癥狀緩解。有研究表明，約42.4%的抑郁癥患者在開始抗抑郁治療的前30 d停用抗抑郁藥物［17］，約70%的重度抑郁癥患者在啟動抗抑郁治療的前3 個月內(nèi)自行停藥［14］。因此啟動抗抑郁治療的前3個月是規(guī)范合理用藥，樹立正確用藥觀念的關鍵時期，本研究通過持續(xù)性隨訪識別和解決可能出現(xiàn)的DRPs以減少依從性的波動。

實施方式：以運行成熟的藥師門診為依托，基于“藥物治療管理及隨訪平臺”等創(chuàng)新模式，對女性抑郁癥患者開展全程化、信息化、交互式的MTM，以解決傳統(tǒng)MTM模式存在的管理時效性差、居家藥物管理脫節(jié)、藥學服務被動等弊端。

3.3 具體效果評價

本研究結果證實，實施MTM 能明顯提高依從性達標率（提高約1.5 倍）。所選評價指標中，SDS 是使用較廣泛的抑郁程度測量工具，能反映患者抑郁嚴重程度及治療效果［1，10］；SCL-90 為目前使用最廣泛的精神障礙和心理疾病篩查量表，用于評估個體整體的心理健康狀態(tài)，其中抑郁因子總分的下降能反映抑郁的改善情況［11］。與對照組比較，研究組患者治療后的SDS 評分正常比例、治療前后SDS評分差值及抑郁因子總分達標率均明顯更高，表明實施MTM 可有效提升患者的依從性，進而改善其抑郁癥狀。SCL-90 總分達標率的比較無統(tǒng)計學差異，可能與MTM 的主要措施圍繞抑郁癥有關，也可能表明整體心理狀態(tài)需更長時間調(diào)整。

本研究結果顯示，用藥依從性存在動態(tài)變化，對照組的依從性在第2 次隨訪時最高，研究組隨MTM 持續(xù)時間的延長而升高。這種變化趨勢既反映了藥物治療效果對依從性改善的影響，也反映了藥師持續(xù)進行MTM 的成效。大部分抗抑郁藥物通常在用藥2～4 周起效，用藥4～6 周才能獲得最佳應答，而ADR 常在服藥的首周較明顯，隨著服藥時間延長逐漸耐受，因此，服藥前2周是最易發(fā)生停藥的階段［10］。藥師在患者首次啟動藥物治療時就開展MTM 至關重要，提前告知患者藥物起效時間、可能出現(xiàn)的ADR 及應對方案，有利于樹立患者堅持用藥信心，增強用藥執(zhí)行力。故首次隨訪時研究組的依從性即高于對照組。藥物初步起效后能改善患者對藥物治療的認同感和執(zhí)行力，故在第2次隨訪時兩組的依從性得分均較第1次隨訪時升高。但當患者癥狀部分或完全消除后，常會出于擔心成癮性［17］或?qū)⒆由L發(fā)育產(chǎn)生影響而減量或停藥，這也是最易復發(fā)的階段［10，18］。對照組的依從性在第2次隨訪時最高，第3次隨訪時有所下降也印證了這一觀點。因此，藥師隨訪時應反復向患者灌輸抗抑郁藥物長期治療的必要性，告知其自行減量或停藥易引起停藥綜合征等危害，并會導致病情反跳、復燃及加重后續(xù)治療的難度。

3.4 本研究的局限性

由于抑郁癥患者的特殊性，目前尚無絕對可靠的方法來評估患者的依從性，為此，本研究采用直接和間接法分別進行評估。直接法雖簡單直觀，但存在謊報及回憶偏倚的可能。本研究中通過藥師與患者的溝通，能在一定程度上評估患者的真實想法和服藥行為，有助于藥師準確判斷患者的依從性是否達標。間接法結果相對較準確，但再次評測時患者可能較抗拒，從而影響測評結果。本研究中綜合采用兩種依從性的評價方式，相較單用1 種方式能更真實地反映MTM 對用藥依從性的影響。

3.5 小結

當前，精神健康愈加得到重視。但對患者而言，無論是醫(yī)療資源的可獲得性還是自身的不良經(jīng)歷，乃至經(jīng)濟條件及家庭環(huán)境等影響因素，短期內(nèi)均難以改善。提供專業(yè)、有效和高質(zhì)量的MTM是一項可操作性強、低成本的積極措施，能提高患者的用藥依從性，進而改善抑郁癥狀程度。本研究作為第一項針對女性抑郁癥患者進行MTM 的隨機分層對照研究，臨床意義較大。同時，女性抑郁癥群體的特殊性，對藥師開展藥學服務工作提出了更高的要求，需要藥師具備更扎實及多元化的專業(yè)知識、更高超的溝通技巧及高度耐心，方能為該群體做好高質(zhì)量的藥學服務工作，繼而有助于提升該病的臨床療效。