[摘要] 目的促甲狀腺激素（TSH）參考區(qū)間容易受年齡、性別、種族、地區(qū)和碘營養(yǎng)狀況等因素影響，但目前未見全面分析老年人TSH 參考區(qū)間建立影響因素的研究。方法應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Embase 、Cochrane 、Scopus、Medline 英文數(shù)據(jù)庫和CNKI、萬方、CQVIP 中文數(shù)據(jù)庫的文獻(xiàn)，檢索期限為1960年1月～2021年11月，最終納入11篇論文。所有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)及 TSH濃度曲線繪制采用Re- view Manager 5.3、GraphPad Prism 8.0和 Microsoft Excel 2010進(jìn)行。結(jié)果老年人 TSH 參考區(qū)間受年齡影響較小，80歲以后老年人 TSH 中位數(shù)隨年齡下降。老年女性TSH中位數(shù)普遍高于男性。除70～79歲老年人亞組的樣本量存在組間差異外（Plt;0.05），地區(qū)、儀器等亞組差異均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論老年人 TSH參考區(qū)間主要受性別、樣本量因素的影響，本研究為今后老年人 TSH參考區(qū)間分層的研究提供了依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]促甲狀腺激素；參考區(qū)間；薈萃分析

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2023.02.011

Meta -Analysis of Factors Influencing Thyroid Stimulating Hormone ReferenceIntervals in Healthy Older Adults

SuFenghe1，XiaWei2，XingDongyang1，TuZheyu1，ZhouQi1，XuJianchengl**

'The First Hospital of Jilin Universily，Changchun 130012;2College of Medical Technology，BeihuaUniversily，Jilin 132013

**Correspondingauthor：XuJiancheng，email：xjc@jlu.edu.cn

[Abstract]ObjectiveThereferenceintervalsofthyroidstimulatinghormone（TSH）areaffectedbymanyfactorssuchasage，gender，race，regionandiodinenutritionalstatus.Sofar，however，therearefewcomprehensivestudiesontheinfluentialfac- torsofTSHreferenceintervalsinolderpeople. MethodsThefollowingdatabasesweresearched：PubMed，Embase，Cochrane， Scopus，Medline，CNKI，Wanfang，CQVIP.TheretrievalperiodwasfromJanuary1960 toNovember 2021.Atotalof 11 papers were finally included.Review Manager 5.3，GraphPad Prism 8.0 and Microsoft Excel 2010 were performed for data analysis and TSHconcentrationcurveplots. ResultsTSH referenceintervalsinolder adults were rarely affected by age，and the median value of TSHdecreasedwithageafter 80.MedianvalueofTSHwasgenerallyhigherinolderwomenthaninmen.Therewereinter-groupdiffer- encesinthesamplesizeofthesubgroupaged 70-79（Plt;0.05），buttherewerenostatisticaldifferencesinthesubgroupsofregionsandinstruments（Pgt;0.05）. ConclusionTSHreferenceintervals in older peopleare mainly influenced by gender andsamplesize.This study provides a basis for further investigation on the stratification of TSH reference intervals in the elderly.

[Keywords]Thyroidstimulatinghormone;Reference

促甲狀腺激素（Thyroid stimulating hormone， TSH）是一種由腺垂體分泌的糖蛋白，主要作用是刺激甲狀腺激素合成與釋放。TSH 檢測被廣泛用作原發(fā)性甲狀腺疾病的初步篩查1。TSH 參考區(qū)間是評價(jià)甲狀腺功能減退的重要標(biāo)準(zhǔn)，但在老年人群中很難診斷，因?yàn)槁晕⑸叩腡SH 濃度可能反映正常衰老過程[2]。中國尚未發(fā)布TSH參考區(qū)間的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，一些研究將TSH 的下限設(shè)定為0.2～0.4 mU/L，上限設(shè)定為4.0～5.0 mU/L， 但該參考區(qū)間能否應(yīng)用于60歲以上老年人尚不明確。一些研究提出，TSH 濃度不僅受年齡、性別、生活方式、體質(zhì)量、碘營養(yǎng)狀況和甲狀腺自身抗體等個(gè)體因素影響，還與檢測方法、種族、溫度和季節(jié)等生態(tài)因素有關(guān)3-6]。本研究薈萃分析老年人TSH 參考區(qū)間及其影響因素，旨在為老年人甲狀腺疾病診治提供準(zhǔn)確依據(jù)。

1研究方法

1.1文獻(xiàn)檢索

相關(guān)研究文獻(xiàn)來自電子數(shù)據(jù)庫：PubMed、 Medline、Embase 、Scopus 、Cochrane英文數(shù)據(jù)庫和萬方、CNKI 、CQVIP 中文數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為1960年1月～2021年11月，中文檢索詞為“促甲狀腺激素”“參考區(qū)間”，英文檢索詞為“referencevalue”“normalrange”“normalvalue”“referencerange”“thyroid stimulating hormone”“Thyrotrophs”“Thyrotropin”。由于成年人包括老年人，為避免遺漏故沒有將老年人設(shè)為檢索詞。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①超過120例受試者；②甲狀腺過氧化物酶抗體或甲狀腺球蛋白抗體陰性；③無甲狀腺疾病家族史或個(gè)人病史；④沒有可見或可觸及的甲狀腺腫及影響甲狀腺功能的病史（雌激素除外）;⑤甲狀腺超聲無明顯異常；⑥按年齡或性別分組的所有文章7。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法提取 TSH 參考區(qū)間的相關(guān)信息；②醫(yī)療研究與質(zhì)量機(jī)構(gòu)評分gt;8分；③與妊娠、兒童有關(guān)的研究；④有心血管、肺、腎臟和消化系統(tǒng)器質(zhì)性疾?。虎?個(gè)月內(nèi)對單個(gè)患者的重復(fù)檢測結(jié)果。

1.3文獻(xiàn)篩選

對符合上述標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行匯總，以獲得文獻(xiàn)信息：第一作者、發(fā)表年份、國家、樣本量、年齡組、性別、中位數(shù)、TSH 參考區(qū)間、儀器型號、測定方法。所有信息輸入數(shù)據(jù)庫以進(jìn)一步分析。所有研究人員對最終結(jié)果無異議。

1.4質(zhì)量評價(jià)

選擇紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle Ottawa Scale，NOS） 對納入的研究進(jìn)行評價(jià)。根據(jù)11分標(biāo)準(zhǔn)評分，入選文獻(xiàn)分為3類：高質(zhì)量文獻(xiàn)（8～11分）、中等質(zhì)量文獻(xiàn)（4～7分）和低質(zhì)量文獻(xiàn)（1～3分）。排除低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用 Review Manager 5.3軟件對所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。所有分析均進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，異質(zhì)性較大（I2gt;50%）時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型，異質(zhì)性較?。↖2≤50%）時(shí)采用固定效應(yīng)模型。使用漏斗圖判斷發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

最后11篇研究文獻(xiàn)[8-181被納入分析，見圖1。

2.2 研究基本特點(diǎn)

所有文章研究人群分組都以10歲為年齡節(jié)點(diǎn)，分析了年齡和性別差異，樣本量均大于120例，均發(fā)表于2010年～2021年之間，3篇來自歐洲，8篇來自亞洲，所有研究的NOS評分均≥8分（見表1）。由于3篇缺少 SD 值，因此漏斗圖根據(jù)8篇文章繪制而成，顯示無發(fā)表偏倚，見圖2。

2.3 老年人TSH的年齡和性別Meta分析

11篇論文包括115918例健康老年人（年齡≥60歲）。在森林圖的年齡組比較中，無論男女，60～69歲和70～79歲的TSH參考區(qū)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見圖3、圖4。TSH 中位數(shù)的分布曲線顯示，老年女性中位數(shù)峰值出現(xiàn)在80～89歲，然后隨之下降，趨勢較男性明顯，見圖5。在性別組比較中，由男性和女性的TSH參考區(qū)間的中位數(shù)、下限和上限繪制的總體趨勢圖顯示，女性的TSH 中位數(shù)普遍高于男性，見圖6、圖7。

2.4 老年人TSH的樣本量、地區(qū)及儀器設(shè)備亞組 Meta 分析

對可能影響老年人TSH 參考區(qū)間的因素，如樣本量、地區(qū)和儀器，分別進(jìn)行了亞組分析。在樣本量的亞組分析中，根據(jù)所選文獻(xiàn)的基本信息，將樣本量界限定義為500例。60～69歲老年人 TSH 參考區(qū)間的樣本量比較（8例），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見圖8;70～79歲老年人TSH參考區(qū)間的樣本量比較（5例），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05，95%CI：-0.54，-0.07），見圖9。在地區(qū)亞組分析中，按中國（3例）和其他地區(qū)（5例）分類，60～69歲及70～79歲老年人TSH參考區(qū)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見圖10、圖11。在儀器亞組分析中，使用的儀器主要是羅氏（2例）和雅培（3例），60～69歲老年人TSH 參考區(qū)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見圖12。

3討論

TSH 在生理過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，如刺激分化的甲狀腺功能9。TSH 濃度可以預(yù)測gt;65歲女性髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)[202。參考區(qū)間內(nèi)的高TSH 濃度與gt;60歲心血管疾病死亡率呈正相關(guān)211。參考區(qū)間內(nèi)血清 TSH下降預(yù)示著晚年認(rèn)知能力下降[2-23參考區(qū)間內(nèi)低TSH 濃度與絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥獨(dú)立相關(guān)241。因此，建立高特異性和強(qiáng)敏感性的老年人 TSH參考區(qū)間非常重要。

近期研究提出年齡和性別是重要獨(dú)立預(yù)測因素[25]。一項(xiàng)對德黑蘭地區(qū)人口調(diào)查顯示，TSH 濃度不隨年齡增加26]。Kahapola -Arachchige 等研究也表明，使用特定年齡的TSH 參考區(qū)間對甲狀腺狀態(tài)的影響很小，除非是非常年長的人27。Wang 等在建立中國老年人特異性參考區(qū)間時(shí)，未觀察到 TSH 的年齡差異，但是女性普遍高于男性，本文結(jié)果也驗(yàn)證老年女性TSH 濃度高于老年男性是普遍趨勢?8-11，17，26，28-33。這可能是由甲狀腺過氧化物酶抗體陽性、遺傳易感性和環(huán)境因素引起的，也可能與雌激素有關(guān)[7，24，34-36-。60歲以上的老年女性屬于絕經(jīng)婦女群體，低雌激素可能導(dǎo)致甲狀腺功能減退，進(jìn)而導(dǎo)致TSH 濃度升高[37-38]。因此，女性比男性更容易患上自身免疫性甲狀腺疾病。

本研究中70～79歲老年人TSH 參考區(qū)間的樣本量存在組間差異，故樣本量大小可能影響老年人 TSH 參考區(qū)間的建立。張順利等應(yīng)用間接法（Hoffmann 法和Bhattacharya法）計(jì)算60～90歲老年人的TSH 參考區(qū)間，與Chen 等研究的gt;60歲老年人TSH 參考區(qū)間結(jié)果并不一致，兩個(gè)研究均使用西門子ADVLA 化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，張順利等的研究樣本量是13864例，Chen 的研究樣本量為2556例，因此樣本量可能影響老年人 TSH 參考區(qū)間的建立[12，397。目前，檢測 TSH 主要采用化學(xué)發(fā)光法。根據(jù)標(biāo)志物的不同，化學(xué)發(fā)光法主要可分為化學(xué)發(fā)光免疫法、電化學(xué)發(fā)光免疫法和化學(xué)發(fā)光酶免疫法（CLEIA）。本研究中，TSH 參考區(qū)間大多由化學(xué)發(fā)光免疫法或電化學(xué)發(fā)光免疫法建立。檢測 TSH 儀器包括西門子ADVIA Centaur分析儀、雅培 Architect分析儀、羅氏 Cobas 分析儀和貝克曼 Coulter分析儀。Rajarshi Sarkar 隨機(jī)選取1615例受試者，用雅培和羅氏分析儀分別檢測TSH濃度，發(fā)現(xiàn)兩者90%以上的測定值一致401。因此，TSH 參考區(qū)間的建立可能不受檢測方法和儀器影響。

除上述因素外，有研究提出碘營養(yǎng)狀況、地區(qū)、種族因素、季節(jié)更迭可能影響老年人TSH 參考區(qū)間的建立。由于相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量較少，所納研究提供的資料有限，我們僅作簡要說明。生活在碘充足地區(qū)的受試者，其血清TSH 水平的參考區(qū)間往往高于缺碘地區(qū)的受試者[26，41-42]。van de Ven 等報(bào)道了缺碘地區(qū)的TSH 濃度隨著年齡的增長而下降143]。因此，碘營養(yǎng)狀況與地區(qū)是對甲狀腺功能有重要影響，建立老年人TSH 參考區(qū)間應(yīng)考慮目前和歷史上的碘營養(yǎng)狀況。黑種人的血清TSH具有種族特異性分布，且中位TSH 顯著低于白種人，一種可能的解釋是種族差異44。另外，張順利等研究發(fā)現(xiàn)，隨著冬季到來，60～90歲老年人TSH 參考區(qū)間上限有增加趨勢[39]。因此，季節(jié)更迭也可能影響老年人TSH 濃度。

由于本研究原始文獻(xiàn)提供的信息有限，主要總結(jié)以下不足：①研究數(shù)量有限；②沒有對碘營養(yǎng)狀況和種族進(jìn)行亞組分析，原因是所納文獻(xiàn)的基本信息有限，亞組分析的文獻(xiàn)數(shù)量不足；③沒有對老年人進(jìn)行總體年齡段分析。由于納入的研究包括lt;60歲的年輕人，缺乏≥60歲的所有老年人總生存期和總中位數(shù)。

本研究顯示，老年人 TSH 參考區(qū)間幾乎不受年齡影響，老年女性TSH參考區(qū)間普遍高于男性。只有70～79歲老年人TSH 參考區(qū)間的樣本量有組間差異，60～69和70～79老年人TSH 參考區(qū)間均無地區(qū)和設(shè)備差異。老年人 TSH 參考區(qū)間建立應(yīng)充分考慮到性別、樣本量因素。

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（2022-08-02收稿）