蕭綺莉,徐鈺婷

蕭綺莉,徐鈺婷,廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山市中醫(yī)院肛腸科 廣東省中山市 528400

蕭綺莉,主治醫(yī)師,研究方向?yàn)檠装Y性腸病、結(jié)直腸肛門良性疾病.

0 引言

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病,容易反復(fù)發(fā)作.對(duì)糖皮質(zhì)激素依賴,或至少對(duì)5-氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑等藥物一種無反應(yīng)或不耐受者,稱為難治性潰瘍性結(jié)腸炎[1].隨著生物制劑應(yīng)用于臨床,潰瘍性結(jié)腸炎患者的預(yù)后也得到了顯著的改善[2-4].其中,烏司奴單抗是一種全人源抗白介12/23的IgG1-κ單克隆抗體,分別于2019及2020在美國(guó)、歐洲及日本被批準(zhǔn)用于治療中重度UC.而在中國(guó),烏司奴單抗僅于2020-03獲批用于中重度克羅恩病,目前尚未獲批UC的適應(yīng)證.本文報(bào)道1例老年難治性潰瘍性結(jié)腸炎應(yīng)用烏司奴單抗治療的病例,并對(duì)其有效性和安全性展開分析.

1 病例簡(jiǎn)介

患者,男,初診年齡67歲,身體質(zhì)量指數(shù): 24.6 kg/m2.因“痔術(shù)后反復(fù)便血4月”于2019-03至我院行腸鏡檢查,考慮潰瘍性結(jié)腸炎(E1 Mayo 1分)(圖1A)門診予美沙拉嗪腸溶片1 g tid治療后,患者便血癥狀仍反復(fù),于2019-10復(fù)查腸鏡提示結(jié)腸潰瘍形成(圖1B),2019-11-04全腹增強(qiáng)CT示: (1)直腸腸壁輕度增厚,請(qǐng)結(jié)合臨床;(2)乙狀結(jié)腸冗長(zhǎng).予加用美沙拉嗪栓500 mg qn、白及膠囊0.6 g tid治療后患者癥狀好轉(zhuǎn).2020-02患者出現(xiàn)大便次數(shù)增多,10余次/d,量少,伴少量便血,臍周隱痛,便后痛減,于2020-03-12住院治療,肛檢見指套染暗紅色血性粘液,肛鏡下見直腸下段較多血性粘液附著.實(shí)驗(yàn)室檢查: 肝功: 白蛋白: 39.0 g/L.CRP: 4.12 mg/L.抗線粒體抗體-M2: 弱陽(yáng)性.大便三項(xiàng): 潛血: 陽(yáng)性(＋).血清蛋白電泳: α1 5.28%.乙肝五項(xiàng): 乙肝E抗體: 陽(yáng)性,乙肝核心抗體: 陽(yáng)性,余陰性.心梗、男性腫瘤十二項(xiàng)、免疫五項(xiàng)、大便培養(yǎng)、大便菌群、大便真菌檢查等結(jié)果未見異常.抗髓過氧化物酶抗體、抗蛋白酶3抗體、免疫固定電泳、抗ds-DNA抗體、抗核抗體、大便艱難梭菌抗原GDH及毒素A和B、巨細(xì)胞病毒檢測(cè)、結(jié)核菌素試驗(yàn)(PPD)結(jié)果均陰性.TPMT+NUDT15: 活性正常.復(fù)查腸鏡: 結(jié)直腸多發(fā)潰瘍,考慮潰瘍性結(jié)腸炎(圖1C).病理: 診斷: (直腸): 粘膜腺體分化良好,間質(zhì)疏松、水腫,可見大量炎細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2A).根據(jù)上述結(jié)果,診斷潰瘍性結(jié)腸炎(E2 Mayo 3分),予美沙拉嗪腸溶片1 g qid、美沙拉嗪栓500 mg納肛qn,治療4 d癥狀未能改善,加用甲潑尼龍注射液40 mg靜滴 qd,地塞米松注射液5 mg 保留灌腸qd,治療9 d后,大便次數(shù)減少至1-3次/d,便血癥狀停止,甲潑尼龍改為32 mg 口服qd,隨后按每周減4 mg,減至半量時(shí)每2 wk減4 mg.患者出院后按上述方案治療2 mo 余,2020-05-24患者因肛周腫痛再次就診,考慮肛周膿腫,予頭孢呋辛酯片0.25 g bid、甲硝唑片0.4 g tid治療5 d后癥狀未能改善,2020-06-01復(fù)查腸鏡見結(jié)直腸多發(fā)潰瘍(圖1D),較2020-03-31好轉(zhuǎn).2020-06-02患者在腰硬聯(lián)合麻醉下行肛周膿腫切開引流術(shù),術(shù)后根據(jù)藥敏結(jié)果以頭孢哌酮/舒巴坦抗感染,繼續(xù)美沙拉嗪腸溶片1 g qid、美沙拉嗪栓500 mg qn維持治療.術(shù)后13 d患者病情穩(wěn)定出院,2020-07底傷口完全愈合,并繼續(xù)以美沙拉嗪腸溶片1 g tid維持治療.2021-01患者再發(fā)大便次數(shù)增多,6-9次/d,間斷便血,色暗紅,加沙利度胺片50 mg bid治療,癥狀不能緩解.2021-05,患者便血癥狀加重,伴左下腹隱痛,加予甲潑尼龍片24 mg qd,癥狀仍未改善,2021-07-06患者再次來診,肛門指檢捫及淡紅色血跡.復(fù)查CRP: 24.44 mg/L.白蛋白: 31.9 g/L.抗線粒體抗體-M2: 弱陽(yáng)性.TSPOT陽(yáng)性.PPD、大便艱難梭菌抗原GDH及毒素A和B、巨細(xì)胞病毒檢測(cè)等結(jié)果均陰性.腸鏡考慮潰瘍性結(jié)腸炎(E2 Mayo 3分)(圖1E).病理: (橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸): 結(jié)合臨床表現(xiàn)及腸鏡所見,不排除潰瘍性結(jié)腸炎可能;部分腺體呈腺瘤樣改變(圖2B).CTE+胸部CT: (1)乙狀結(jié)腸冗長(zhǎng),直腸、乙狀結(jié)腸壁增厚,符合潰瘍性結(jié)腸炎: (2)新見雙肺下葉后基底段、左肺上葉下舌段散在炎癥或節(jié)段性不張,未見結(jié)核征象.2021-07-11予英夫利昔單抗400 mg,治療次日便血癥狀消失,并按第0,2,6周執(zhí)行治療方案,至第3次英夫利昔單抗治療前1 wk,患者再發(fā)大便次數(shù)增多,10余次/d,偶有便血,色淡紅,或便鮮血,伴肛門不適感,復(fù)查血沉86 mm/H,CRP 24 mg/L,大便培養(yǎng)陰性.第3次英夫利昔單抗治療后,患者漸漸出現(xiàn)大便次數(shù)增多,10-20次/d,呈水樣,便血色淡紅,量少,伴臍周隱痛,體重?zé)o改變,無發(fā)熱,2021-09-15再次就診,查CRP 23 mg/L,血沉74 mm/H.IL-6: 14 ng/L.IFX濃度3.84 ug/mL;IFX抗體14.50 AU/mL.血常規(guī)、降鈣素原、CMV定量、EBV定量、艱難梭菌毒素A+B等檢測(cè)未見明顯異常.腸鏡: 潰瘍性結(jié)腸炎(圖1F).病理: (橫結(jié)腸): 大腸黏膜呈息肉狀增生,間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn).(降結(jié)腸): 大腸黏膜呈息肉狀增生,間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn).(乙狀結(jié)腸): 大腸黏膜呈息肉狀增生,間質(zhì)見急慢性炎性細(xì)胞浸潤(rùn),局部糜爛,不排除潰瘍性結(jié)腸炎可能.(直腸): 炎性肉芽組織及壞死組織,考慮潰瘍.(圖2C)CMV免疫組化(-);EBER(-).臨床癥狀上高度懷疑合并艱難梭菌感染,09-17予萬(wàn)古霉素0.25 g qid口服,至2021-09-23復(fù)查CRP正常,血沉43 mm/H,09-27改用維得利珠單抗300 mg治療,患者病情好轉(zhuǎn)出院后,繼續(xù)口服萬(wàn)古霉素共2 wk.2021-10-09患者再發(fā)大便次數(shù)增多,10余次/d,以血性粘液便為主,伴左下腹隱痛,2021-10-11查血沉93 mm/H,CRP 53.4 mg/L.大便涂片、大便真菌檢查、大便培養(yǎng)等未見異常,10-11使用第2程維得利珠單抗治療,癥狀不改善.患者隨后轉(zhuǎn)至其他醫(yī)院就診,復(fù)查結(jié)果與9月對(duì)比無明顯改善,該院先后予美沙拉嗪腸溶片1 g tid、美沙拉嗪灌腸液1支 qd、托法替布5 mg qd治療,2021-11-03重新以英夫利昔單抗誘導(dǎo)治療,并加予沙利度胺100 mg qd口服,患者癥狀未改善,便血較前增多,隨后以選擇性白細(xì)胞吸附療法治療,患者癥狀仍不改善.2022-02-15患者返回我院就診,糞便檢查發(fā)現(xiàn)艱難梭菌毒素B陽(yáng)性,明確為潰瘍性結(jié)腸炎合并難辨艱難梭狀芽胞桿菌性結(jié)腸炎,考慮患者對(duì)多種藥物失效或不耐受,予烏司奴單抗390 mg治療,聯(lián)合萬(wàn)古霉素0.125 g qid口服 4 wk,地塞米松磷酸鈉注射液5 mg qd保留灌腸 1 wk.患者于我院接受烏司奴單抗390 mg q8w治療共5程,期間無便血,2022-10復(fù)查腸鏡提示: 乙狀結(jié)腸至直腸黏膜粗糙,散在分布多處大小不等息肉,直腸見不規(guī)則淺潰瘍(圖1G).隨訪至2023-04,未見疾病復(fù)發(fā).

圖1 腸鏡圖示.A: 2019-03腸鏡(直腸): 直腸下段點(diǎn)狀淺潰瘍;B: 2019-10腸鏡(直腸): 黏膜見斑片狀潰瘍形成;C: 2020-03腸鏡(直腸): 潰瘍?nèi)诤铣善?覆白苔;D: 2020-06腸鏡(直腸): 黏膜見多發(fā)條索狀潰瘍,周邊黏膜稍充血水腫;E: 2021-07腸鏡(直乙交界): 黏膜粗糙,充血糜爛,局部可見淺潰瘍及息肉樣增生,分泌物多;F: 2021-09腸鏡(直乙交界): 黏膜粗糙,充血糜爛,局部可見淺潰瘍及息肉樣增生,分泌物多,有接觸性出血;G: 2022-10腸鏡(直腸): 黏膜粗糙,散在分布多處大小不等息肉.

圖2 病理圖示.A: 2020-03腸鏡病理HE染色×200(直腸): 粘膜腺體分化良好,間質(zhì)疏松、水腫,可見大量炎細(xì)胞浸潤(rùn);B: 2021-07腸鏡病理HE染色×200(直腸): 部分腺體增生,固有層大量急慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn),局灶膿腫形成,局部固有腺體減少,部分腺體呈腺瘤樣改變,并見個(gè)別隱窩炎及隱窩膿腫形成;C: 2021-09腸鏡病理HE染色×200(直腸): 間質(zhì)見大量炎細(xì)胞浸潤(rùn),炎性肉芽組織形成,局部黏膜糜爛.

2 最終診斷

潰瘍性結(jié)腸炎(慢性復(fù)發(fā)型,左半結(jié)腸,重度活動(dòng)).

3 治療

烏司奴單抗390 mg q8w.

4 結(jié)果和隨訪

患者于我院接受烏司奴單抗390 mg q8w治療共5程,期間無便血,2022-10復(fù)查腸鏡結(jié)果提示病情好轉(zhuǎn),隨訪至2023-04,未見疾病復(fù)發(fā).

5 討論

一般而言,潰瘍性結(jié)腸炎(直腸型)是一種較為溫和的潰瘍性結(jié)腸炎亞型,預(yù)后較好[5].本病例患者初診年齡＞65歲,為老年男性,初診明確為潰瘍性結(jié)腸炎(E1),對(duì)5-氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、多種免疫抑制劑及生物制劑無效或不能耐受,病情反復(fù)且持續(xù)加重,病變延伸至左半結(jié)腸,后期合并艱難梭菌感染,符合難治性潰瘍性結(jié)腸炎的特點(diǎn).

對(duì)于難治性潰瘍性結(jié)腸炎患者的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn).有研究證明[6,7],英夫利昔單抗在難治性潰瘍性結(jié)腸炎治療方面可以獲得一定療效.在本例的診治過程中,英夫利昔單抗在誘導(dǎo)期獲得了一定療效,但在3程治療后,患者癥狀復(fù)發(fā),轉(zhuǎn)換維得利珠單抗治療則未顯效,這可能與維得利珠單抗特異性拮抗α4β7整合素反而進(jìn)一步加重腸道內(nèi)細(xì)菌感染進(jìn)而加重病情有關(guān).一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[8],對(duì)巰嘌呤、抗腫瘤壞死因子、維得利珠單抗至少一種方案治療無效或不耐受的中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者,仍有50%可經(jīng)烏司奴單抗治療獲得緩解.

目前國(guó)內(nèi)使用烏司奴單抗治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床經(jīng)驗(yàn)未見文獻(xiàn)報(bào)道,包括劑量、使用間隔、給藥途徑等用藥推薦尚缺乏共識(shí).用于治療克羅恩病時(shí),烏司奴單抗首次給藥需根據(jù)患者體質(zhì)量計(jì)算,體重≤55 kg者,烏司奴單抗劑量為260 mg;體重介于55 kg至85 kg之間者,劑量為390 mg;體重＞85 kg者,劑量為520 mg.首次給藥后第8周烏司奴單抗90 mg皮下注射作為誘導(dǎo)緩解方案,之后每12 wk 90 mg皮下注射作為維持治療方案,如每12 wk給藥1次期間失應(yīng)答,可縮短間隔為每8 wk注射1次[9].而FDA和EMA對(duì)于烏司奴單抗治療潰瘍性結(jié)腸炎的使用建議則與之相同.國(guó)外的一項(xiàng)臨床研究顯示,由于如廁頻率高以及既往2種以上生物制劑暴露,超過40%的潰瘍性結(jié)腸炎患者在使用烏司奴單抗時(shí)需要通過劑量強(qiáng)化來達(dá)到臨床緩解[10].而一項(xiàng)薈萃分析也發(fā)現(xiàn)[11],近30%的難治性潰瘍性結(jié)腸炎患者在使用烏司奴單抗治療時(shí)需要通過縮短治療間隔或重復(fù)靜脈誘導(dǎo)來強(qiáng)化劑量,這種強(qiáng)化劑量的用藥方式也同樣見于烏司奴單抗治療克羅恩病的過程中[12].藥物安全性方面,烏司奴單抗無論是在臨床注冊(cè)研究中還是上市后不良反應(yīng)檢測(cè)登記均顯示患者對(duì)其耐受性良好[13,14],且未顯示出劑量相關(guān)的毒性[15].對(duì)于潛伏結(jié)核或既往乙肝病毒感染,目前尚無指南明確指出這類患者使用烏司奴單抗前應(yīng)預(yù)防性抗結(jié)核或抗病毒治療.而國(guó)內(nèi)一項(xiàng)真實(shí)世界研究則顯示,烏司奴單抗治療伴潛伏結(jié)核或非活動(dòng)性乙肝病毒感染的克羅恩病患者,隨訪1年期間無論是否采取預(yù)防性抗結(jié)核或抗病毒治療,均未觀察到結(jié)核或乙肝病毒激活[16].因此,在參考國(guó)外獲批適應(yīng)證及現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)后,筆者對(duì)本例患者采用烏司奴單抗治療,經(jīng)過5次烏司奴單抗390 mg q8w治療,患者無論是癥狀還是內(nèi)鏡復(fù)查結(jié)果均明顯好轉(zhuǎn),目前未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生.但患者原病變嚴(yán)重的腸段出現(xiàn)了腺瘤改變,尚未能確定是疾病本身帶來的病變,還是治療過程中某種或幾種藥物所致.一項(xiàng)基于人群研究的薈萃分析顯示,潰瘍性結(jié)腸炎患者罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)為普通人群的2.4倍[17],其中病變范圍及疾病持續(xù)時(shí)間是其最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素[18,19].而藥物是否導(dǎo)致潰瘍性結(jié)腸炎癌變風(fēng)險(xiǎn)的增加,則是一直頗受關(guān)注的話題.目前已知使用硫唑嘌呤會(huì)增加罹患淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)[20,21],而抗腫瘤壞死因子會(huì)否增加患者患癌風(fēng)險(xiǎn)則有爭(zhēng)議[22],而維得利珠單抗上市后隨訪4年的數(shù)據(jù)顯示＜1%的潰瘍性結(jié)腸炎患者患癌,其中最常見的是消化道腫瘤,但該數(shù)據(jù)缺乏對(duì)照組[23].目前數(shù)據(jù)顯示,烏司奴單抗的使用并未增加炎癥性腸病患者患癌的風(fēng)險(xiǎn)[14,24,25],但該結(jié)論尚需更多的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)加以支持.

6 結(jié)論

本例老年難治性潰瘍性結(jié)腸炎患者在經(jīng)過傳統(tǒng)治療及多種生物制劑治療無效后,采用烏司奴單抗治療后獲得較好的效果,目前未見顯著的不良反應(yīng),為老年難治性潰瘍性結(jié)腸炎提供了另一種治療的可行性.但由于病變腸段已出現(xiàn)腺瘤改變,今后的治療過程中仍需密切監(jiān)測(cè)結(jié)腸癌變風(fēng)險(xiǎn).