羅且寧，歐陽范獻，梁翠丹，王巍潼，余 黃

（1.海南醫(yī)學院公共衛(wèi)生與全健康國際學院，海南 海口 571199；2.海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院醫(yī)院感染管理和疾病預防控制科，海南 ?？?570311；3.海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院，海南 ?？?570311）

結核病是由結核分枝桿菌感染引起的慢性傳染病，已成為全球性公共衛(wèi)生問題。世界衛(wèi)生組織（WHO）有關結核病報告顯示，2021 年，全球估計新增1 060 萬例結核病患者，在30 個結核病高負擔國家中，中國位居第3 位，新患結核病例為78 萬，發(fā)病率約為55/10 萬，是第三大結核病高負擔國家［1，2］。耐多藥結核?。╩ultidrug resistant tuberculosis，MDR-TB）是對異煙肼以及利福平耐藥的結核分枝桿菌所致，而廣泛耐藥結核?。╡xtensively drug resistant tuberculosis，XDR-TB）致病菌耐藥譜更寬，對多種一線藥物及二線藥物耐藥。耐多藥結核病多發(fā)于肺部，具有傳染性強、治療時間長、治療難度大、治療效果差、治療費用高和治愈率低等特點，死亡率也明顯高于非耐藥結核?。?］。據WHO 報道，2021 年全球約新增45 萬例肺結核發(fā)展為利福平耐藥結核?。╮ifampicinresistant tuberculosis，RR-TB），2021 年我國新發(fā)的MDR-TB/RR-TB 比例約為3.4%，其中治療覆蓋率為67%，高于全球水平，但是治療成功率僅為53%，低于全球水平［4］。耐多藥肺結核（multidrug resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB）不易管理，感染者是主要的傳染源，給社會、家庭帶來了巨大經濟負擔，嚴重影響患者的生存質量，因此有必要對患者及潛在風險人群進行干預，以降低社會風險。由于目前暫缺MDR-PTB的快速篩查方法和特效治療手段，因此對已有管理及治療措施優(yōu)化和效果評估尤為重要，前者重點對患者及其周邊的潛在風險人群進行衛(wèi)生、健康及疾病預防知識宣教，后者重點是探明影響療效的因素。鑒于我國在MDR-PTB 患者治療效果和管理上仍有欠缺，因而有必要在強化、規(guī)范患者管理的同時，對影響MDR-PTB 療效的相關因素進行分析總結，提高其療效。本文旨在通過系統(tǒng)評價、分析國內外有關MDR-PTB 療效影響因素的文獻，為提高MDR-PTB 的療效提供思路。

1 資料與方法

1.1 文獻來源及檢索方法

檢索中文數據庫中國知網、維普、萬方、Sinomed 及英文數據庫PubMed、Medline、Embase、Web of science、Scopus 中關于MDR-PTB 療效影響因素的研究，中文檢索詞包括“耐多藥結核”、“療效OR 治療效果 OR 轉歸”、“分析 OR 因素”，英文檢索詞“multidrug resistant tuberculosis”、“MDR-PTB”、“treatment outcome”、“predictor OR factor”，檢索時限為建庫至2023 年1 月。

1.2 納入排除標準

納入標準：（1）國內外獨立發(fā)表的MDR-PTB療效影響因素的病例對照研究或分病例組和對照組并按兩組進行暴露因素比較的研究；（2）療效按照當地國家MDR-PTB 療效評價標準或者以WHO標準定義，治療方案以MDR-TB 治療規(guī)范為基礎，可根據患者具體情況如耐藥類型做調整，總時長18～24 月；（3）所有MDR-TB 患者需要通過藥敏試驗的確認；（4）各文獻必須有MDR-PTB 療效影響因素的OR值及其95%CI或可以計算OR值及其95%CI以及各個分組的具體數據，如年齡組中治療成功和治療失敗組的人數以及總人數；（5）若同一研究小組發(fā)表兩篇以上相關文獻，只選取最近的包含大樣本的研究文獻；（6）結局指標：MDR-PTB 患者治療結局，包括治療有效（完成治療和治愈）和治療無效（失敗、死亡和丟失）。

排除標準：（1）重復發(fā)表、綜述性文獻；（2）非人類研究、肺外結核研究；（3）未進行多因素分析、不能計算OR值及95%CI以及未提供各組具體數據的文獻。

1.3 文獻篩選及資料提取

將符合主題的文獻導入EndNote X9，由兩位研究員獨立根據納入排除標準篩選文獻并交叉核對，如有分歧則由第三位研究員進行討論并確認，通過閱讀摘要進行初篩，對初篩后的文獻全文閱讀復篩。提取復篩后的文獻基本信息：（1）作者、發(fā)表年限、研究所在地區(qū)；（2）研究對象的基本特征如樣本例數、平均年齡或者中位年齡；（3）研究因素及具體數據如樣本在治療效果分組中的具體分布、OR值與95%置信區(qū)間。

1.4 質量評價

文獻的評價以紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）（病例對照研究）為標準，通過三個部分包括人群選擇、可比性、暴露共八個條目評價，滿分為9 分，評價達到5 分及以上為高質量文獻，納入最終的合并分析。

1.5 統(tǒng)計學處理

使用Revman5.4 軟件進行Meta 分析，收集所需數 據 并 建 立 數 據 庫 ，統(tǒng) 計 方 法 使 用Mantel-Haenszel，在Heterogeneity 異質性分析中，CochraneQ 檢驗P＞0.05 表示研究間無統(tǒng)計學異質性，當I2值超過25%、50%、75%時，提示研究間具有低度、中度、高度異質性，一般認為I2＞50 存在實質性的異質性，同時使用隨機與固定效應模型進行比對分析，置信區(qū)間為95%。通過形成森林圖表現(xiàn)相對風險、置信區(qū)間。通過敏感性分析來確定分析結果的穩(wěn)定性。研究因素納入文獻大于等于10 篇時使用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選情況

依據既定檢索規(guī)則，共檢索出3 349 篇文獻，通過閱讀標題、摘要與文獻數據，排除藥物及治療方案研究相關文獻，依據排除標準，初篩出文獻185篇；閱讀全文，對44 篇符合納入標準的文獻進行質量評價和篩選，流程如圖1，有29 篇文獻在質量評價中達到5 分及以上。見表1。

2.2 納入研究文獻情況

納入的研究涵蓋14 個國家的36 個地區(qū)，總樣本量為9 217 人，涉及耐多藥肺結核療效的影響因素包括年齡、體重、婚姻、教育程度、BMI、吸煙飲酒史、痰培養(yǎng)陰轉情況、痰涂片等級、二線藥物耐藥、廣泛耐藥、肺部空洞情況、并發(fā)癥（如HIV、糖尿病等）、不良反應、復治、不規(guī)律治療等，但部分因素因文獻數量不足，不適合進行合并分析，最終只對20篇文獻所涉及的有無并發(fā)癥、初復治、有無不良反應、X/MDR-PTB、性別等五個影響因素進行了Meta 分析，總樣本量為7 328 人，研究因素及其在治療有效和無效組中的分布情況及異質性檢驗見表2。

作者所在地區(qū)平均年齡（歲）中位年齡（歲）NOS評分文獻編號樣本例數包昌琳 2018[5]呂德良 2017[6]王丹吉 2017[7]苗艷芳 2016[8]鄺浩斌 2021[9]張玲 2016[10]殷美靜 2020[11]郭凈 2018[12]林志浩 2022[13]Javaid 2018[14]Kempker 2015[15]Van 2020[16]Bastard 2014[17]Jeon 2011[18]Tobón 2020[19]Shin 2005[20]Pradipta 2019[21]Gadallah 2016[22]Wrohan 2022[23]Elmi 2015[24]Patel 2015[25]Zhang 2015[26]Ahmad 2015[27]Kang 2020[28]Kim 2007[29]Aibana 2017[30]Panford 2022[31]Tang 2013[32]Ma 2022[33]湖南省長沙市深圳市江蘇省徐州市、鎮(zhèn)江市、連云港市、南通市山西省太原市廣東省廣州市湖北省襄陽市陜西省西安市浙江省麗水市廣東省佛山市Peshawar,Pakistan Tbilisi,Georgia Ho Chi Minh City,Vietnam Armenia and Abkhazia Mokpo、Masan、Seoul，Korea Medellín,Colombia Tomsk,Russia Netherlands Egypt Vietnam Malaysia Vadodara,India Shang Hai,China Pakistan Busan,Korea Seoul,Korea Kyiv Oblast,Ukraine Ashanti,Ghana China Xi’an,China 39.23±12.33 31.41±9.08-40.00±10.00-41.24±12.68 51.94±6.82 53.41±16.94-30.37±14.09 37.90--1 2 44.0-43.0（29,55）267 130 421 3——--80 352 405 96 4 68 5 193 6 535 7--43.0（33,53）38.0（30,48）140 2 240 8 323 44.80±14.70 40.00--202 9 128——-32.3-37.0 43.0（32,55）40.4 244 103 228 612 10 11 12 105 34.83±12.19 47.40±10.40 31.50±14.70-37.90±16.00-43.69±14.86-38.00±14.90---142 13 14 15 16 17 18 19 20 160 181 45.0（31,58）-38.2 176 197 328---159 586 446 55555555566565555565555555566

2.3 Meta 分析結果

復治、并發(fā)癥、不良反應、性別與耐多藥肺結核的療效相關，各因素OR值及其95%CI分別為0.22（0.17～0.29）、0.38（0.32～0.46）、0.27（0.17～0.44）、0.43（0.33～0.56）。各研究因素的合并在使用固定效應模型與隨機效應模型后結果一致，無明顯差異。

2.3.1 復治對療效的影響 共納入6 篇文獻，異質性檢驗結果為低度異質性（I2=35%，χ2=7.70，P=0.17），OR（95%CI）=0.22（0.17～0.29），合并結果位于無效線左側，合并效應有統(tǒng)計學意義（Z=11.19，P＜0.01），表示初治組的治療有效率高于復治組。敏感性分析中，在將王丹吉等［7］的研究排除后，I2為0%，異質性明顯降低，該文獻納入人群的年齡范圍為18～65 歲，而其他文獻并未限制人群年齡范圍，說明這篇文獻的人群年齡范圍的選擇可能是異質性的來源。森林圖見圖2。

圖2 復治與耐多藥肺結核患者療效的Meta 分析Fig 2 Meta analysis of the efficacy of retreatment and multidrug-resistant pulmonary tuberculosis patients

2.3.2 并發(fā)癥對療效的影響 共納入10 篇文獻，異質性檢驗結果為低度異質性（I2=44%，χ2=15.97，P=0.07），OR（95%CI）=0.38（0.32～0.46），合并效應有統(tǒng)計學意義（Z=10.48，P＜0.01），表示無并發(fā)癥組的治療有效率高于并發(fā)癥組。敏感性分析中，在將Kim 等［29］的研究排除后，I2為23%，異質性明顯降低，該文獻人群來源為非HIV 感染患者，而其他文獻并未限制人群來源，此篇文獻說明這篇文獻的人群選擇可能是異質性的來源。森林圖見圖3。

圖3 并發(fā)癥與耐多藥肺結核患者療效的Meta 分析Fig 3 Meta analysis of complications and efficacy in multidrug-resistant pulmonary tuberculosis patients

2.3.3 不良反應對療效的影響 共納入6 篇文獻，異質性檢驗結果為中度異質性（I2=51%，χ2=10.27，P=0.07），OR（95%CI）=0.27（0.17～0.44），合并效應有統(tǒng)計學意義（Z=5.50，P＜0.01），表示無不良反應組的治療有效率高于不良反應組。與初治復治組相似，在敏感性分析中，在將王丹吉等［7］排除分析后，I2為6%，異質性明顯降低，異質性來源仍考慮為此篇文獻人群年齡范圍的選擇。森林圖見圖4。

圖4 不良反應與耐多藥肺結核患者療效的Meta 分析Fig 4 Meta analysis of adverse reactions and efficacy in multidrug-resistant pulmonary tuberculosis patients

2.3.4 性別對療效的影響 共納入5 篇文獻，異質性檢驗結果為低度異質性（I2=10%，χ2=4.43，P=0.35），OR（95%CI）=0.43（0.33～0.56），合并效應有統(tǒng)計學意義（Z=6.19，P＜0.01），表示女性組的治療有效率高于男性組。在敏感性分析中，調整納入分析文獻后異質性無明顯變化。森林圖見圖5。

圖5 性別與耐多藥肺結核患者療效的Meta 分析Fig 5 Meta analysis of gender and efficacy in multidrug-resistant pulmonary tuberculosis patients

2.3.5 XDR-TB 對療效的影響 共納入6 篇文獻，異質性檢驗結果為高度異質性（I2=84%，χ2=32.10，P＜0.01），OR（95%CI）=0.24（0.12～0.52），合并效應有統(tǒng)計學意義（Z=3.70，P＜0.01），在敏感性分析中，調整納入分析文獻及使用不同效應模型比對后，異質性無明顯變化，異質性過高該因素不適合做合并分析。森林圖見圖6。

圖6 廣泛耐藥與耐多藥肺結核患者療效的Meta 分析Fig 6 Meta analysis of extensively drug-resistant and efficacy in multidrug-resistant pulmonary tuberculosis patients

研究因素納入文獻治療有效治療無效效應模型異質性檢驗χ2 P I2 P復治169 101 177王丹吉 2017[7]林志浩 2022[13]Van 2020[16]Zhang 2015[26]Kang 2020[28]Panford 2022[31]Tang 2013[32]包昌琳 2018[5]呂德良 2017[6]Van 2020[16]Gadallah 2016[22]Wrohan 2022[23]Zhang 2015[26]Ahmad 2015[27]Kim 2007[29]Aibana 2017[30]Tang 2013[32]包昌琳 2018[5]王丹吉 2017[7]殷美靜 2020[11]郭凈 2018[12]Zhang 2015[26]Ahmad 2015[27]Jeon 2011[18]Pradipta 2019[21]Wrohan 2022[23]Panford 2022[31]Ma 2022[33]Javaid 2018[14]Jeon 2011[18]Wrohan 2022[23]Kang 2020[28]Kim 2007[29]Aibana 2017[30]Tang 2013[32]固定效應7.70 0.17 35%合并效應Z 11.19＜0.01 72 18 38 61 64 57 34 67 148 39 313并發(fā)癥27 41固定效應15.97 0.07 44%10.48＜0.01 18 102 19 24 8 12 43 11 15不良反應32隨機效應10.27 0.07 51%5.50＜0.01 27 18 3 8 9 99 17 28 27 12 25 65 65 71 42 34 15 21 12男性51 8 105固定效應4.43 0.35 10%6.19＜0.01 42 289 78 190 11 175 33 122 XDR-TB 6 20隨機效應32.10＜0.01 84%3.70＜0.01 3 24 70 55 43 22 23 19 2 22 29 147

2.3.6 發(fā)表偏倚 選用漏斗圖分析發(fā)表偏倚，考慮到可信度，僅對納入文獻數量至少為10 篇的研究因素進行分析。并發(fā)癥組的漏斗圖基本呈對稱分布，提示發(fā)表偏倚較小。漏斗圖見圖7。

圖7 并發(fā)癥與耐多藥肺結核患者療效的Meta 分析漏斗圖Fig 7 Meta analysis funnel plot of complications and efficacy in multidrug-resistant pulmonary tuberculosis patients

3 討論

受COVID-19 影響，2020 年及2021 年新診斷出結核病病例數明顯下降，雖然與2019 年相比2020年及2021 年接受治療的利福平耐藥和MDR-TB 患者數量下降［1］，結核耐藥形勢仍然嚴峻。研究結果顯示復治、不良反應、并發(fā)癥、男性是治療有效的危險因素，其中關聯(lián)性最強的是復治，OR（95%CI）=0.22（0.17～0.29）。

相比初治患者，復治患者在肺部空洞、病灶累及范圍及肺損毀等肺部表現(xiàn)中更為嚴重［34］，Javaid等［14］與Gadallah 等［22］報道肺部空洞與更廣的肺部病灶范圍是MDR-PTB 患者療效不佳的風險因素，這可能是復治患者療效較差的原因。男性患者常常對疾病情況不夠重視［35］，而女性患者有更好的治療依從性［36］。

MDR-PTB 治療方案復雜，不良反應多，如藥物性肝損害、胃腸道不適、神經毒性反應等，如處理不當容易造成治療中斷［37］，從而導致治療失敗。有并發(fā)癥如基礎肝病的患者，在抗結核治療中發(fā)生藥物性肝損害的風險遠高于無基礎肝病患者［38］，若藥物性肝損害較嚴重可能需要中斷治療［37］。

綜合Meta 分析結果，在臨床實踐中對于MDR-PTB 患者應做到在初治時應重視對患者的藥敏試驗結果，根據多次藥敏結果及時調整用藥，依此定制個體化治療方案，提高初治患者治療有效率，避免轉變?yōu)閺椭位颊撸辉谂R床工作中對于不良反應應該做到盡早發(fā)現(xiàn)，及時調整用藥方案；用藥過程中及時進行相關臟器的實驗室及影像學檢查，做出適當的對癥治療；針對不同性別的患者要做好健康宣教來提高患者的治療依從性，以提升對于MDR-PTB 患者的治療效果。

本文存在的不足之處與局限性：（1）影響耐多藥肺結核療效的因素中，年齡這一因素有多篇文獻涉及，得出的結論也各不相同，但因各研究年齡的分組方式不一致，所以在本次Meta 分析中未對年齡這一因素進行合并分析；（2）在探討并發(fā)癥對療效影響分析中，造成文獻之間存在異質性的主要來源是對并發(fā)癥的定義不一致，部分文獻定義為任意并發(fā)癥，另一部分文獻定義為某幾種特定的某種疾病，如糖尿病、HIV 感染等，可能會導致存在一定的異質性；（3）由于文獻數量的局限性，部分因素因文獻數量不足5 篇，并未進行合并分析，上述結論仍需要更多的高質量研究予以驗證。

作者貢獻度說明：

研究設計：羅且寧、歐陽范獻；研究實施：羅且寧、歐陽范獻、梁翠丹；資料收集：羅且寧、王巍潼、余黃；數據分析解釋：羅且寧、梁翠丹；文章撰寫：羅且寧；文章審閱及經費支持：歐陽范獻。

所有作者聲明不存在利益沖突關系。