［摘要］目的探討糞便miRNA-92a表達(dá)與糞便隱血試驗(yàn)串聯(lián)、并聯(lián)對結(jié)直腸癌的診斷價值。方法選取2020年1月～2022年12月郴州市第一人民醫(yī)院收治的100例結(jié)直腸癌患者為結(jié)直腸癌組和100例結(jié)直腸腺瘤患者為結(jié)直腸腺瘤組，另選取同期200例年齡、性別匹配的健康體檢者為對照組。比較各組糞便miRNA-92a和糞便隱血試驗(yàn)結(jié)果，采用logistic回歸分析結(jié)直腸癌發(fā)生的影響因素；分析miRNA-92a表達(dá)水平與結(jié)直腸癌發(fā)生的關(guān)系；比較結(jié)直腸癌組不同臨床病理特點(diǎn)患者的糞便miRNA-92a表達(dá)差異；采用Spearman分析糞便miRNA-92a表達(dá)與結(jié)直腸癌病情的相關(guān)性；采用ROC曲線分析糞便miRNA-92a、糞便隱血試驗(yàn)及其串聯(lián)、并聯(lián)診斷對結(jié)直腸癌的診斷價值。結(jié)果各組糞便miRNA-92a表達(dá)水平、糞便隱血陽性率比較，均為結(jié)直腸癌組＞結(jié)直腸腺瘤組＞對照組（P＜0.05）；結(jié)直腸腺瘤患者糞便miRNA-92a高表達(dá)發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險是低表達(dá)患者的3.547倍；進(jìn)展期腺瘤、多發(fā)息肉史、糞便miRNA-92a、糞便隱血試驗(yàn)陽性是結(jié)直腸癌發(fā)病的獨(dú)立危險因素（P＜0.05）；結(jié)直腸癌組中，不同腫瘤直徑、T分期、N分期、M分期、分化程度及是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者糞便miRNA-92a表達(dá)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；糞便miRNA-92a表達(dá)與腫瘤直徑、T分期、N分期、M分期、分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均呈正相關(guān)（P＜0.05）；糞便miRNA-92a、糞便隱血試驗(yàn)串聯(lián)、并聯(lián)試驗(yàn)診斷結(jié)直腸癌的曲線下面積分別為0.685、0.795；串聯(lián)試驗(yàn)靈敏度較低，特異度較高，并聯(lián)試驗(yàn)靈敏度較高，特異度較低。結(jié)論糞便miRNA-92a高表達(dá)可增加結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險，與糞便隱血試驗(yàn)串聯(lián)、并聯(lián)試驗(yàn)可分別提高臨床診斷的特異度、靈敏度。

［關(guān)鍵詞］糞便；miRNA-92a；結(jié)直腸癌；糞便隱血試驗(yàn)

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2023.05.016

the Application of Fecal MiRNA-92a Expression Combined with Fecal Occult blood Testin the Diagnosis of Colorectal Cancer

Huang Haifen，He An，Xu Xiaoda，Li Ren**

The First People's Hospital of Chenzhou，Chenzhou423000

**Corresponding author：Li Ren；email：1455698997@qq.com

［Abstract］ObjectiveTo explore the diagnostic value of fecal miRNA-92a expression combined with fecal occult blood test in series or parallel for colorectal cancer.Methods100 patients with colorectal cancer（colorectal cancer group） and 100 patients with colorectal adenoma（colorectal adenoma group） who were admitted to Chenzhou NO.1 People's Hospital from January 2020 to December 2022 were selected，and another 200 healthy physical examination participants matched for age and gender during the same period were selected as the control group.The fecal miRNA-92a and fecal occult blood test results were compared among groups，logistic regression analysis was used to examine the influencing factors for colorectal cancer occurrence，the relationship between miRNA-92a expression level and colorectal cancer occurrence was analyzed，differences in fecal miRNA-92a expression among patients with different clinical and pathological features in the colorectal cancer group were compared，the correlation between fecal miRNA-92a expression and colorectal cancer severity was analyzed using Spearman correlation analysis，and the diagnostic value of fecal miRNA-92a，fecal occult blood test， and their combination for colorectal cancer diagnosis was analyzed using ROC curve analysis.ResultsThe expression levels of fecal miRNA-92a and the positive rates of fecal occult blood test were compared among groups，the results showed that the colorectal cancer group＞colorectal adenoma group＞control group（Plt;0.05）.Patients with high expression of miRNA-92a in feces had a 3.547 times lower risk of developing colorectal cancer compared to those with low expression.Advanced adenoma，a history of multiple polyps，positive fecal miRNA-92a，and positive fecal occult blood test were independent risk factors for colorectal cancer（Plt;0.05）.In the colorectal cancer group，the expression of fecal miRNA-92a was compared among patients with different tumor diameters，T-stage，N-stage，M-stage，degree of differentiation，and whether they had lymph node metastasis，and the differences were statistically significant（Plt;0.05）.The expression of fecal miRNA-92a was positively correlated with tumor diameter，T-stage，N-stage，M-stage，degree of differentiation，and lymph node metastasis（Plt;0.05）.The area under the curve of fecal miRNA-92a，fecal occult blood test，and their combination for diagnosing colorectal cancer were 0.685，0.795，respectively;the combination test had high sensitivity but low specificity，while the serial test had low sensitivity but high specificity.ConclusionHigh expression of miRNA-92a in feces can increase the risk of developing colorectal cancer.Fecal miRNA-92a，fecal occult blood test in series or parallel can respectively improve the specificity and sensitivity of clinical diagnosis.

［Key words］Feces;MiRNA-92a;Colorectal cancer;Fecal occult blood test

目前對于結(jié)直腸癌的臨床篩查仍有不足之處，糞便隱血試驗(yàn)對于結(jié)直腸腺瘤等癌前病變的靈敏度較低，腸鏡存在高花費(fèi)、高侵入性的問題，且順應(yīng)性較低，不適用于大樣本量篩查［1-2］。不同于蛋白和mRNA，miRNA-92a作為miRNAs具有穩(wěn)定性高、降解速度慢等特點(diǎn)，作用于細(xì)胞信號與細(xì)胞周期調(diào)控中，臨床應(yīng)用中miRNA-92a可于血清、組織、機(jī)體排泄物中檢出［3-7］。本研究分析miRNA-92a與糞便隱血試驗(yàn)聯(lián)合診斷在結(jié)直腸癌早期篩查中的應(yīng)用價值。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2020年1月～2022年12月本院收治的100例結(jié)直腸癌患者（結(jié)直腸癌組）和100例結(jié)直腸腺瘤患者（結(jié)直腸腺瘤組），另選取同期200例年齡、性別匹配的健康體檢者為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①結(jié)直腸癌和結(jié)直腸腺瘤均經(jīng)結(jié)腸鏡及病理檢查結(jié)果證實(shí)；②未接受相關(guān)放化療或靶向治療；③無腸易激綜合征、炎癥性腸病等腸道慢性病史；④無自身免疫性疾病；⑤自愿簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在其他部位腫瘤；②免疫抑制劑、非甾體抗炎藥長期用藥史；③合并肛裂、月經(jīng)、痔等影響檢查結(jié)果的疾?。虎艽嬖谥匾K器病變；⑤蒙特利爾認(rèn)知評估異常。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。結(jié)直腸癌組進(jìn)展期腺瘤、多發(fā)息肉占比大于結(jié)直腸腺瘤組、對照組（P＜0.05），其他指標(biāo)三組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

1.2方法

1.2.1全身基礎(chǔ)檢查以病歷收集、調(diào)查問卷、跟蹤檢查等方式進(jìn)行資料收集，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、血壓、糖化血紅蛋白、血糖、血脂（甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇）、飲食習(xí)慣（吸煙史、飲酒史、紅肉攝入過量、新鮮葉菜攝入不足、燒烤腌制食物攝入過量、油脂攝入過量）、結(jié)直腸息肉史類型（進(jìn)展期腺瘤、低危息肉）、息肉數(shù)量（單發(fā)、多發(fā)）。

1.2.2糞便標(biāo)本采集研究對象自行采樣，采樣前由研究人員進(jìn)行糞便標(biāo)本采樣方法的培訓(xùn)，并于衛(wèi)生間放置宣傳冊指導(dǎo)，以減少人為因素對檢測結(jié)果的影響。取不少于1 g（蠶豆大?。┬迈r糞便，注意勿采樣血便、水便、黏液便。

1.2.3糞便miRNA-92a檢測新鮮糞便標(biāo)本采集30 min內(nèi)送檢，采用糞便RNA提取試劑盒（北京百奧萊博科技有限公司，貨號BTN101109），取≥1 g糞便標(biāo)本，根據(jù)試劑盒說明書步驟操作，從樣品中提取、純化RNA，置于-80 ℃凍存待檢；按照miRNA cDNA Synthesis試劑盒（上海澤葉生物科技有限公司，貨號CW2141S）操作指南進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄，反應(yīng)條件為37 ℃ 30 min，85 ℃ 5 s，4 ℃暫存；獲取逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，按照SYBR Premix EX TaqTMⅡ試劑盒（北京博奧派克生物科技有限公司，貨號TakaRa_DRR820A）操作指南，采用實(shí)時熒光定量PCR儀（美國ABI公司，型號7300型）測定miRNA-92a表達(dá)水平。

1.2.4糞便隱血試驗(yàn)采用糞便隱血膠體金檢測試紙法于樣本采集4 h內(nèi)檢測。將糞便標(biāo)本涂于載玻片，滴加3%過氧化氫溶液（2～3滴）、鄰-甲苯胺冰乙酸溶液（10 g/L），2 min內(nèi)觀察試紙十字區(qū)內(nèi)顯色情況，顯示藍(lán)綠色為陽性，無顏色為陰性。

1.2.5結(jié)腸鏡檢查、病理檢查結(jié)腸鏡檢查由消化內(nèi)科醫(yī)生完成，結(jié)腸鏡檢查前所有研究對象均須仔細(xì)閱讀并簽署結(jié)腸鏡檢查知情同意書，腸道清潔采用復(fù)方聚乙二醇電解質(zhì)散6袋溶于4 000 mL溫開水中于2 h 內(nèi)喝完，直至便液為無色清亮。病理診斷由病理科2名經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師完成，得出統(tǒng)一結(jié)論。

1.2.6聯(lián)合診斷的方法糞便miRNA-92a、糞便隱血試驗(yàn)串聯(lián)試驗(yàn)陽性判定標(biāo)準(zhǔn)為兩種試驗(yàn)均陽性判定為陽性，并聯(lián)試驗(yàn)陽性判定標(biāo)準(zhǔn)為兩種試驗(yàn)中任一陽性即為陽性。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS23.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)、單因素方差分析（兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)）；計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；多因素logistic回歸分析結(jié)直腸癌發(fā)生的影響因素；Spearman相關(guān)系數(shù)分析各變量的相關(guān)性；ROC曲線分析糞便miRNA-92a、糞便隱血試驗(yàn)串聯(lián)、并聯(lián)對結(jié)直腸癌患者的診斷價值；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1各組糞便miRNA-92a表達(dá)情況及糞便隱血試驗(yàn)結(jié)果

各組糞便miRNA-92a表達(dá)水平及糞便隱血陽性率比較，結(jié)直腸癌組＞結(jié)直腸腺瘤組＞對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.2miRNA-92a表達(dá)與結(jié)直腸癌發(fā)生的關(guān)系

以300例作為樣本，繪制ROC曲線分析糞便miRNA-92a表達(dá)對結(jié)直腸癌的診斷價值，獲取截斷值為0.78 fmol/μg總RNA，見圖1，以該截斷值為界，進(jìn)行危險度分析，結(jié)直腸腺瘤患者糞便miRNA-92a高表達(dá)發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險是低表達(dá)患者的3.547倍（P＜0.05），見表3。

2.3結(jié)直腸癌發(fā)病的影響因素分析

以結(jié)直腸息肉史類型（低危息肉=1，進(jìn)展期腺瘤=2）、息肉史數(shù)量（單發(fā)息肉史=1，多發(fā)息肉史=2）、糞便miRNA-92a表達(dá)（≤0.78 fmol/μg總RNA=1，＞0.78 fmol/μg總RNA=2）、糞便隱血試驗(yàn)（陰性=1，陽性=2）為自變量，以是否發(fā)生結(jié)直腸癌為因變量（否=0，是=1）進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示：進(jìn)展期腺瘤、多發(fā)息肉史、糞便miRNA-92a＞0.78 fmol/μg總RNA、糞便隱血試驗(yàn)陽性是結(jié)直腸癌發(fā)病的獨(dú)立危因素（P＜0.05），見表4。

2.4結(jié)直腸癌組臨床病理特點(diǎn)與糞便miRNA-92a表達(dá)

結(jié)直腸癌組不同腫瘤直徑、T分期、N分期、M分期、分化程度及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的糞便miRNA-92a表達(dá)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

2.5糞便miRNA-92a表達(dá)與結(jié)直腸癌病理特點(diǎn)的相關(guān)性

賦值方式：腫瘤直徑＜4 cm=1，≥4 cm=2；T分期T1～T2=1，T3～T4=2；N分期N0=1，N1～N2=2；M分期M0=1，M1=2；分化程度高、中分化=1，低分化=2；無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移=1，有=2。糞便miRNA-92a表達(dá)與結(jié)直腸癌腫瘤直徑、T分期、N分期、M分期、分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均呈正相關(guān)（P＜0.05），見表6。

2.6糞便miRNA-92a表達(dá)、糞便隱血試驗(yàn)單獨(dú)診斷結(jié)直腸癌及串聯(lián)、并聯(lián)聯(lián)合診斷的結(jié)果

以直腸癌患者和結(jié)直腸腺瘤患者作為樣本進(jìn)行分析，串聯(lián)、并聯(lián)試驗(yàn)診斷結(jié)直腸癌的AUC值及靈敏度最高，糞便miRNA-92a、糞便隱血試驗(yàn)串聯(lián)試驗(yàn)的靈敏度較低，見表7～8、圖2。

3討論

本研究顯示，結(jié)直腸癌組糞便miRNA-92a表達(dá)水平最高，結(jié)直腸腺瘤組次之。miRNA-92a不僅表達(dá)于結(jié)直腸病變組織細(xì)胞，結(jié)直腸黏膜細(xì)胞生理性脫落至腸腔，亦少量表達(dá)于正常黏膜表面細(xì)胞，故對照組糞便中也有少量miRNA-92a表達(dá)［8-9］。結(jié)直腸癌的發(fā)生演變過程較為復(fù)雜，主要為正常腸上皮發(fā)生病變，然后由非進(jìn)展期腺瘤持續(xù)演變?yōu)檫M(jìn)展期腺瘤、腺癌、癌轉(zhuǎn)移等一系列病理改變，伴隨結(jié)直腸癌缺失基因、DNA異常甲基化等大量癌基因、抑癌基因突變；相對于結(jié)直腸正常黏膜脫落的上皮細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞更具生存活性［10-12］。

經(jīng)logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，糞便miRNA-92a與結(jié)直腸癌發(fā)生有關(guān)。miRNA異位表達(dá)或突變已在多種腫瘤疾病中證實(shí)，miRNA-92a屬miRNA-17-92基因簇，定位于人體第13號及X染色體，在生物體發(fā)育過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用，是結(jié)直腸癌病情進(jìn)展的核心，發(fā)揮癌基因或腺瘤抑制基因功能［13-15］。冷曉旭等研究表明，糞便標(biāo)志物miRNA檢測對于癌前病變的檢出率較高，操作簡便、檢查費(fèi)用較低，但診斷靶向性存在不足［16］。以往有研究結(jié)直腸病變患者血清、癌組織中miRNA-92a表達(dá)情況。Zaki等研究表明，結(jié)直腸腺瘤患者血清miRNA-92a表達(dá)水平高于健康者［17］。張志勇等研究表明，中晚期結(jié)直腸癌組織中miRNA-92a表達(dá)明顯升高，并且與微血管密度形成、腫瘤惡化有關(guān)［18］。本研究糞便miRNA-92a表達(dá)與高齡結(jié)直腸癌腫瘤直徑、T分期、N分期、M分期、分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均存在正相關(guān)性，進(jìn)一步明確糞便miRNA-92a表達(dá)對結(jié)直腸癌診斷有明確意義。

研究表明miRNA參與結(jié)直腸癌干細(xì)胞相關(guān)信號通路，并能通過直腸癌腫瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化途徑調(diào)控結(jié)直腸癌腫瘤干細(xì)胞的作用機(jī)制［19-20］。通常在早期癌、癌前病變診斷中，癌組織細(xì)胞進(jìn)入機(jī)體血液循環(huán)較少，基于血液的檢測可能不易查出，而對于結(jié)直腸病變，黏膜表面細(xì)胞持續(xù)性脫落，糞便中富集腸道脫落上皮細(xì)胞，有利于病變檢出；且基于糞便的檢測可重復(fù)性較強(qiáng)，因此在早期篩查中十分重要［21-22］。糞便隱血試驗(yàn)是常用結(jié)直腸癌篩查方法，但其檢測的應(yīng)用價值有限，靈敏度較低，約50%，通常需間隔1周后再次檢測［23］。本研究中ROC曲線分析糞便miRNA-92a、糞便隱血試驗(yàn)串聯(lián)診斷結(jié)直腸癌的AUC值為0.685，特異度增高，更適用于較低風(fēng)險群體的大范圍篩查，如既往有結(jié)直腸息肉史的健康體檢者，簡便試驗(yàn)后若提示有患病可能，再進(jìn)一步檢測篩查。糞便miRNA-92a、糞便隱血試驗(yàn)并聯(lián)用于結(jié)直腸癌診斷的AUC值為0.795，靈敏度增高，但特異度降低，當(dāng)需要對結(jié)直腸癌高風(fēng)險者作出迅速診斷時，并聯(lián)試驗(yàn)可有效提高診斷靈敏度，減少漏診，避免延誤病情。

綜上所述，糞便miRNA-92a表達(dá)與結(jié)直腸癌患者病理特點(diǎn)有關(guān)，其高水平表達(dá)可增加結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險，與糞便隱血試驗(yàn)串聯(lián)、并聯(lián)試驗(yàn)可分別提高臨床診斷的特異度、靈敏度，對臨床針對性診斷具有指導(dǎo)意義。

參考文獻(xiàn)

［1］He X，Hang D，Wu K，et al.Long-term Risk of Colorectal Cancer After Removal of Conventional Adenomas and Serrated Polyps［J］.Gastroenterology，2020，158（4）：852-861.e4.

［2］Wielandt AM，Hurtado C，Moreno M，et al.Fecal occult blood test for colorectal cancer screening［J］.Rev Med Chil，2021，149（4）：580-590.

［3］Shi Y，Liu Z.Serum miR-92a-1 is a novel diagnostic biomarker for colorectal cancer［J］.J Cell Mol Med，2020，24（15）：8363-8367.

［4］Mao QQ，Chen JJ，Xu WJ，et al.miR-92a-3p promotes the proliferation and invasion of gastric cancer cells by targeting KLF2［J］.J Biol Regul Homeost Agents，2020，34（4）：1333-1341.

［5］魏前燈，鄭文波，孫凱.MiR-92a表達(dá)上調(diào)與結(jié)直腸癌臨床病理及預(yù)后的相關(guān)性分析［J］.轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志，2020，9（1）：8-11.

［6］Chen F，Dai X，Zhou CC，et al.Integrated analysis of the faecal metagenome and serum metabolome reveals the role of gut microbiome-associated metabolites in the detection of colorectal cancer and adenoma［J］.Gut，2022，71（7）：1315-1325.

［7］Cai GX，Cai MY，F(xiàn)eng ZQ，et al.A multilocus blood-based assay targeting circulating tumor dna methylation enables early detection and early relapse prediction of colorectal cancer［J］.Gastroenterology，2021，161（6）：2053-2056.e2.

［8］熊英，唐曉磊，朱芮.手足口病毒誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞差異表達(dá)miRNA的篩選及其在患兒糞便標(biāo)本中的診斷效能分析［J］.山東醫(yī)藥，2020，60（35）：1-5.

［9］de Miguel Pérez D，Rodriguez Martínez A，Ortigosa Palomo A，et al.Extracellular vesicle-miRNAs as liquid biopsy biomarkers for disease identification and prognosis in metastatic colorectal cancer patients［J］.Sci Rep，2020，10（1）：3974.

［10］李程，閆柯，霍斌亮，等.結(jié)直腸癌不同病理特征患者化療前后循環(huán)腫瘤DNA水平變化及預(yù)后預(yù)測的列線圖模型構(gòu)建［J］.疑難病雜志，2022，21（6）：566-570，581.

［11］Luo H，Zhao Q，Wei W，et al.Circulating tumor DNA methylation profiles enable early diagnosis，prognosis prediction，and screening for colorectal cancer［J］.Sci Transl Med，2020，12（524）：eaax7533.

［12］Wieszczy P，Kaminski MF，F(xiàn)ranczyk R，et al.Colorectal cancer incidence and mortality after removal of adenomas during screening colonoscopies［J］.Gastroenterology，2020，158（4）：875-883.e5.

［13］Yu L，Sui B，F(xiàn)an W，et al.Exosomes derived from osteogenic tumor activate osteoclast differentiation and concurrently inhibit osteogenesis by transferring COL1A1-targeting miRNA-92a-1-5p［J］.J Extracell Vesicles，2021，10（3）：e12056.

［14］胡學(xué)麗，范先成.乳腺癌組織miR-92a、KLF4 mRNA的表達(dá)及與臨床病理參數(shù)、預(yù)后的關(guān)系［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2022，32（6）：74-79.

［15］Liu PJ，Ye YX，Wang YX，et al.MiRNA-92a promotes cell proliferation and invasion through binding to KLF4 in glioma［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2019，23（15）：6612-6620.

［16］冷曉旭，房靜遠(yuǎn).糞便標(biāo)志物DNA和RNA篩查結(jié)直腸癌特性分析［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2020，100（42）：3373-3376.

［17］Zaki A，F(xiàn)awzy A，Akel SY，et al.Evaluation of microRNA 92a expression and its target protein bim in colorectal cancer［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2022，23（2）：723-730.

［18］張志勇，丁惠娟，王偉民.miR-92a表達(dá)與結(jié)直腸癌病理學(xué)特征及MVD形成的關(guān)系［J］.實(shí)用癌癥雜志，2020，35（3）：399-402.

［19］陳悅?cè)A.MiRNA在結(jié)直腸癌干細(xì)胞信號通路中的作用［J］.臨床與病理雜志，2021，41（6）：1388-1394.

［20］袁濤，文坤明.microRNAs在調(diào)控結(jié)直腸癌腫瘤干細(xì)胞相關(guān)信號通路中的作用機(jī)制［J］.天津醫(yī)藥，2020，48（11）：1115-1119.

［21］Kim M，Vogtmann E，Ahlquist DA，et al.Fecalmetabolomic signatures in colorectal adenoma patients are associated with gut microbiota and early events of colorectal cancer pathogenesis［J］.mBio，2020，11（1）：e03186-19.

［22］Lee MW，Pourmorady JS，Laine L.Use of fecal occult blood testing as a diagnostic tool for clinical indications：a systematic review and meta-analysis［J］.Am J Gastroenterol，2020，115（5）：662-670.

［23］Randel KR，Schult AL，Botteri E，et al.Colorectal cancer screening with repeated fecal immunochemical test versus sigmoidoscopy：baseline results from a randomized trial［J］.Gastroenterology，2021，160（4）：1085-1096.e5.

（2023-02-28收稿）