［摘要］目的使用Hoffman法和Bhattacharya法建立長春地區(qū)≥60歲老年人群的微量元素參考區(qū)間。方法選取2020年7月～2020年12月吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院體檢中心≥60歲的健康體檢者2304例，其中男1078例，女1226例，以5歲為1個(gè)年齡組分成60～64歲（1025例）、65～69歲（701例）、70～74歲（296例）、75～79歲（175例）、≥80歲（107例）五組。采用HarrisandBoyd′s檢驗(yàn)法、單因素方差分析等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析不同性別、不同年齡組間差異，分別采用Hoffman法和Bhattacharya法建立參考區(qū)間。結(jié)果①男性和女性組間的血清鈣、鎂、鋅差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＜Z*），男性和女性的血清銅和血清鐵差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＞Z*）。LMS圖顯示血清鈣水平在80歲后呈上升趨勢；血清鎂水平呈下降趨勢；血清鋅在70～80歲之間下降，隨后上升；男性血清鐵隨年齡增長明顯下降，女性血清鐵水平隨年齡增長輕微增高；血清銅水平總體呈上升趨勢。②使用Hoffman法和Bhattacharya法建立的參考區(qū)間均通過驗(yàn)證。Hoffman法得到的參考區(qū)間為：血清鈣2.11～2.43mmol/L（≥60歲）；血清鎂0.80～1.08mmol/L（≥60歲）；血清鋅8.82～16.36μmol/L、8.16～15.82μmol/L（60～74歲、≥75歲）；男性血清鐵11.54～30.78μmol/L（60～79歲）、7.94～28.12μmol/L（≥80歲）；女性血清鐵10.71～26.33μmol/L（≥60歲）；男性血清銅11.89～19.38μmol/L（≥60歲）；女性血清銅13.38～21.84μmol/L（≥60歲）。Bhattacharya法得到的參考區(qū)間為：血清鈣2.14～2.46mmol/L（≥60歲）；血清鎂0.84～1.10mmol/L（≥60歲）；血清鋅8.86～17.05μmol/L、8.15～16.44μmol/L（60～74歲、≥75歲）；男性血清鐵12.67～32.95μmol/L、7.62～30.42μmol/L（60～79歲、≥80歲）；女性血清鐵10.92～28.17μmol/L（≥60歲）；男性血清銅12.06～20.10μmol/L（≥60歲）；女性血清銅13.43～23.42μmol/L（≥60歲）。結(jié)論基于LIS中數(shù)據(jù)使用Hoffman法和Bhattacharya法建立適用于老年人群的微量元素參考區(qū)間，可為后續(xù)研究提供方法學(xué)參考。長春地區(qū)血清鐵、血清鋅和血清銅顯示出了性別年齡特異性，有望為老年人群的疾病預(yù)防提供潛在應(yīng)用價(jià)值。

［關(guān)鍵詞］微量元素；參考區(qū)間；Hoffman法；Bhattacharya法；LIS數(shù)據(jù)庫

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2023.04.006

EstablishmentofTraceElementsReferenceIntervalsforElderlyinChangchunbyHoffmanandBhattacharyaMethodBasedonLISDatabase

ChaiJiatong，SunZeyu，XuJiancheng**

DepartmentofLaboratoryMedicine，TheFirstHospitalofJilinUniversity，Changchun130021

**Correspondingauthor：XuJiancheng，email：xjc@jlu.edu.cn

［Abstract］ObjectiveThisstudyaimedtodeterminereferenceintervals（RIs）fortraceelementsintheelderlypopulation（≥60yearsold）residinginChangchuncity，utilizingboththeHoffmanandBhattacharyamethods.MethodsThesamplepopulationconsistedof2304participants（1078malesand1226females）selectedfromthephysicalexaminationcenterbetweenJuly2020andDecember2020.Participantswerestratifiedintofivegroupsbasedonfive-yearageintervals：60-64yearsold（1，025cases），65-69yearsold（701cases），70-74yearsold（296cases），75-79yearsold（175cases），and80yearsoldandabove（107cases）.Statisticalanalyses，includingHarrisandBoyd'stestandone-wayANOVA，wereemployedtoassessgroupdifferences.RIswereestablishedusingboththeHoffmanandBhattacharyamethods.ResultsTherewasnostatisticallysignificantdifferenceinserumcalcium（Ca），magnesium（Mg），andzinc（Zn）levelsbetweenmalesandfemales（Zlt;Z*），however，asignificantdifferencewasobservedinserumcopper（Cu）andiron（Fe）levels（Zgt;Z*）.AnalysisusingtheLMSchartrevealedanupwardtrendinserumCalevelsamongindividualsaged80yearsandabove，whileserumMglevelsexhibitedadecreasingtrend.SerumZnlevelsdecreasedbetweentheagesof70and80，followedbyanincreasingtrendinthegroupaged80yearsandabove.Inmales，serumFelevelssignificantlydecreasedwithage，whilefemalesshowedaslightincrease.SerumCulevelsexhibitedanupwardtrendacrossallfiveagegroups.TheestablishedRIsusingboththeHoffmanandBhattacharyamethodswerevalidated.TheRIsobtainedusingtheHoffmanmethodwereasfollows：forindividualsaged60yearsandabove，theRIforserumCalevelswas2.11-2.43mmol/L，andforserumMglevels，itwas0.80-1.08mmol/L.TheRIforserumZnlevelsvariedbetween8.82-16.36μmol/Lforthoseaged60-74yearsand8.16-15.82μmol/Lforindividualsaged75yearsandabove.Inmales，theRIforserumFelevelsrangedfrom11.54-30.78μmol/Lforthoseaged60-79yearsand7.94-28.12μmol/Lforthoseaged80yearsandabove.Infemalesaged60yearsandabove，theRIforserumFelevelswas10.71-26.33μmol/L.TheRIforserumCulevelsinmalesandfemalesaged60yearsandabovewas11.89-19.38μmol/Land13.38-21.84μmol/L，respectively.TheRIsobtainedusingtheBhattacharyamethodweresimilar：forindividualsaged60yearsandabove，theRIforserumCalevelswas2.14-2.46mmol/L，andforserumMglevels，itwas0.84-1.10mmol/L.TheRIforserumZnlevelsvariedbetween8.86-17.05μmol/Lforthoseaged60-74yearsand8.15-16.44μmol/Lforindividualsaged75yearsandabove.Inmales，theRIforserumFelevelsrangedfrom12.67-32.95μmol/Lforthoseaged60-79yearsand7.62-30.42μmol/Lforthoseaged80yearsandabove.Infemalesaged60yearsandabove，theRIforserumFelevelswas10.92-28.17μmol/L.TheRIforserumCulevelsinmalesandfemalesaged60yearsandabovewas12.06-20.10μmol/Land13.43-23.42μmol/L，respectively.ConclusionRIsfortraceelementsspecificallytailoredtotheelderlypopulationweresuccessfullyestablishedusingtheHoffmanmethodandBhattacharyamethods，utilizingdataobtainedfromtheLaboratoryInformationSystem（LIS）.TheseRIsholdsignificantmethodologicalimportanceforfutureinvestigationsinthisfield.Notably，genderandage-specificRIswereidentifiedforserumiron（Fe），zinc（Zn），andcopper（Cu）levelsintheelderlyresidinginChangchun.Thesefindingspossesspromisingimplicationsintermsofpotentialpreventivestrategiesforaddressingage-relatedhealthconcernsamongtheelderlypopulation.

［Keywords］Traceelement；Referenceintervals；Hoffmanmethod；Bhattacharyamethod；LISdata

微量元素作為生物大分子的組成成分或輔助成分，對維持機(jī)體正常生命活動有重要意義。研究證實(shí)，微量元素與老年人心腦血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病、癌癥密切相關(guān)［1-2］。因此對微量元素水平的評估有利于了解機(jī)體營養(yǎng)狀況以及輔助臨床疾病的診斷。參考區(qū)間是臨床實(shí)驗(yàn)室中輔助診斷疾病的重要指標(biāo)，正確且合適的參考區(qū)間對于輔助診斷疾病至關(guān)重要。中國老齡化問題日益加重，且老年人與青年人生理情況存在較大差異，因此建立適合老年人的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)參考區(qū)間迫在眉睫。目前，已知微量元素水平受飲食、環(huán)境等因素影響，而青年人和老年人的飲食習(xí)慣存在差異。此外，微量元素被證明與性別和年齡密切相關(guān)［3］。而目前對于老年人群微量元素水平的性別和年齡差異研究甚少，也尚未對老年人群建立統(tǒng)一的微量元素參考區(qū)間，這不利于老年人群疾病的特異性診斷。建立參考區(qū)間的方法分為直接法和間接法。直接法操作復(fù)雜且耗時(shí)，尤其是在特殊人群中，收集足夠的樣本量成為新難題。間接法利用實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)，聯(lián)合多種統(tǒng)計(jì)方法計(jì)算參考區(qū)間，具有簡便易行的優(yōu)點(diǎn)。間接法建立參考區(qū)間的計(jì)算方法種類繁多，本研究擬采用Hoffman和Bhattacharya兩種間接法建立年齡和性別特異性的微量元素參考區(qū)間，為老年人群提供適合的參考區(qū)間，同時(shí)兩種統(tǒng)計(jì)方法的比較應(yīng)用可為后續(xù)研究提供方法學(xué)參考依據(jù)。

1對象與方法

1.1研究對象

選取長春地區(qū)2020年7月～2020年12月吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院體檢中心健康體檢人群的微量元素?cái)?shù)據(jù)用于數(shù)據(jù)分析和建立參考區(qū)間。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①剔除溶血標(biāo)本、性別和年齡信息不全、外國人的個(gè)體數(shù)據(jù)；②生化檢查（肝功、腎功、血脂、血常規(guī)、血糖等）異常的個(gè)體數(shù)據(jù)；③同一患者的多次測量值（取第1次檢測值）。經(jīng)杜奇法剔除后，2304份數(shù)據(jù)納入研究，男1078例，女1226例，以5歲為1個(gè)年齡組分成60～64歲（1025例）、65～69歲（701例）、70～74歲（296例）、75～79歲（175例）、≥80歲（107例）五組。

1.2方法

1.2.1儀器與試劑7600-210全自動生化分析儀（日立公司）。血清鈣試劑（北京雷根生物技術(shù)有限公司），血清鎂、血清鐵試劑（日本和光公司），血清鋅、血清銅試劑（北京利德曼公司），質(zhì)控品（美國伯樂公司）。

1.2.2標(biāo)本采集與檢測方法空腹8h后于早晨采集肘前靜脈血2mL。剔除溶血、脂血、黃疸等不合格標(biāo)本，送至檢驗(yàn)科，2h內(nèi)以3500r/min離心10min（離心半徑20cm）并檢測。使用日立7600-210全自動生化分析儀檢測，血清鈣、鐵、鎂、鋅、銅檢測分別使用鄰甲酚酞絡(luò)合銅比色法、紅菲繞啉直接法、二甲苯胺藍(lán)I法、3'-磷酸腺苷-5'-磷酰硫酸顯色劑法、銅測定試劑盒顯色劑法。

1.2.3質(zhì)量控制7600-210全自動生化分析儀每年由廠家校準(zhǔn)1次，并進(jìn)行精密度、分析測量范圍、臨床可報(bào)告范圍、攜帶污染等檢測系統(tǒng)性能驗(yàn)證，均符合實(shí)驗(yàn)室ISO15189質(zhì)量體系要求。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.3.1數(shù)據(jù)正態(tài)性檢驗(yàn)和離群值剔除使用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。采用偏度-峰度法對數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，偏度和峰度的絕對值均小于樣本標(biāo)準(zhǔn)差（s）的1.96倍為符合正態(tài)分布［4］。采用杜奇法對離群值進(jìn)行剔除［5］。

1.3.2數(shù)據(jù)分析和處理采用最大似然估計(jì)法計(jì)算BOX-COX轉(zhuǎn)換的冪（λ）、中位數(shù)（μ）及變異系數(shù)（σ），通過公式計(jì)算百分位數(shù)，通過偏度系數(shù)-中位數(shù)-變異系（Coefficientofskewnessmediancoefficientofvariation，LMS）法調(diào)節(jié)有效自由度，建立和擬合光滑的連續(xù)百分位數(shù)曲線，評估生化指標(biāo)隨年齡增長的變化趨勢［6］。采用單因素方差分析判斷多組間年齡差異，此部分采用SPSS22.0和LMSchartmakerLight2.54軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用HarrisandBoyd′s（Z檢驗(yàn)）檢驗(yàn)法判斷各元素性別差異，公式如下：

1.3.3參考區(qū)間的建立采用Hoffman方法和Bhattacharya方法建立參考區(qū)間。通過繪制Hoffman理論分位值曲線和Bhattacharya頻數(shù)自然對數(shù)分布圖，識別線性范圍，計(jì)算參考區(qū)間上限和下限，并通過Graphpadprism8.0作圖［7-8］。

1.3.4參考區(qū)間的驗(yàn)證和比較按照美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute，CLSI）推薦的C28-A3指南，針對所建立參考區(qū)間的年齡和性別分區(qū)，另取2021年1～5月的20例健康體檢者作為參考個(gè)體，將檢測值分別與本研究參考區(qū)間比較。若落在參考區(qū)間外的參考個(gè)體不超過總驗(yàn)證人數(shù)的10%，則證明該參考區(qū)間適用于本地區(qū)人群；若第1次驗(yàn)證未通過，則另取20例參考個(gè)體進(jìn)行第2次驗(yàn)證，如結(jié)果符合上述驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)，該參考區(qū)間仍被視為通過驗(yàn)證［9］。驗(yàn)證結(jié)果用驗(yàn)證通過率表示，驗(yàn)證通過率=（檢測值在參考區(qū)間范圍內(nèi)的個(gè)體數(shù)/20）×100%。如果兩種方法建立的參考區(qū)間上限或下限的差異超過被比較一方的10%，則認(rèn)為差異顯著［10］。

2結(jié)果

2.1性別、年齡差異分析

男性血清鈣、血清鎂和血清銅水平略低于女性，女性血清鐵和血清鋅水平低于男性，男性和女性組間的血清鈣、鎂、鋅Z值均小于Z*值（ZCa=4.70，ZMg=3.53，ZZn=2.29，Z*=9.30），提示性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。男性和女性的血清銅和血清鐵Z值大于Z*值（ZFe=13.31，ZCu=18.66，Z*=9.30），提示性別差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

LMS圖顯示血清鈣水平在80歲后呈上升趨勢，見圖1A，血清鎂水平呈下降趨勢，見圖1B；血清鋅在70～80歲之間下降，隨后上升，見圖1C；男性血清鐵隨年齡增長明顯下降，見圖1D，女性血清鐵水平隨年齡增長輕微增高，見圖1E；血清銅水平總體呈上升趨勢，見圖1F、圖1G。

2.2微量元素參考區(qū)間

2.2.1微量元素參考區(qū)間分組血清鈣、血清鎂在不同年齡和不同性別間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。血清鋅在不同性別間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但不同年齡段間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中60～74歲患者血清鋅水平高于75～79歲患者（P＜0.05）。血清鐵和血清銅在各年齡段均有性別差異（P＜0.05），各年齡段的男性血清鐵均高于女性（P＜0.05），各年齡段的女性血清銅均高于男性（P＜0.05）；年齡60～79歲男性血清鐵高于年齡≥80歲的男性（P＜0.05）。故血清鈣和血清鎂無性別、年齡區(qū)間段差異；血清鋅參考區(qū)間分為兩段：60～74歲和≥75歲；血清鐵參考區(qū)間分段為：男性分為兩段，60～79歲和≥80歲；女性≥60歲；血清銅男性和女性參考區(qū)間分段均為≥60歲。各年齡段不同性別間微量元素的均值見表1。

2.2.2參考區(qū)間的建立和驗(yàn)證Hoffman方法和Bhattacharya方法對各微量元素性別和年齡分組建立參考區(qū)間，見圖2、圖3。Bhattacharya方法計(jì)算的參考區(qū)間的上下限略大于Hoffman方法的計(jì)算結(jié)果，但總差異不超過10%。兩種方法建立的參考區(qū)間均通過驗(yàn)證，其中Bhattacharya方法計(jì)算出的參考區(qū)間驗(yàn)證通過率更高，見表2。

3討論

微量元素作為維持人體代謝活動和生物化學(xué)反應(yīng)的必需物質(zhì)，與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)，其水平受年齡和性別等因素影響［11］。微量元素的攝入平衡與維持人體正常的生理功能密切相關(guān)。足量鈣元素對降低老年人骨質(zhì)疏松、骨折風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要；低鎂血癥與血脂異常、炎癥負(fù)荷和氧化應(yīng)激增加有關(guān)，并被證實(shí)與糖尿病及動脈粥樣硬化等疾病密切相關(guān)［12］。此外，血清鐵在紅細(xì)胞生成、氧化代謝和細(xì)胞免疫反應(yīng)過程中具有重要作用。國外研究顯示，鐵穩(wěn)態(tài)破壞導(dǎo)致的缺鐵或鐵負(fù)荷過重嚴(yán)重危害人體健康，而這種現(xiàn)象在老年人群中尤為顯著［3］。血清銅和血清鋅在氧化/抗氧化機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其水平失衡將導(dǎo)致機(jī)體組織易發(fā)生氧化損傷，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病和糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生［13］。由此可見，準(zhǔn)確評估老年人微量元素水平有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)機(jī)體異常代謝狀態(tài)、監(jiān)測和預(yù)防疾病發(fā)生，而這離不開可靠的老年人微量元素參考區(qū)間。

近年來，多項(xiàng)針對毛發(fā)、全血、血漿、血清的微量元素研究在多地展開［14］。本研究選取血清標(biāo)本，原因在于其基質(zhì)相對簡單、前處理操作容易、能夠較好地避免金屬元素污染的風(fēng)險(xiǎn)，且重復(fù)性好、檢測速度快、成本低［15］。

目前中國的WS/T404.6-2015行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)只對血清鈣、血清鎂和血清鐵建立了參考區(qū)間，尚缺乏血清鋅和血清銅的統(tǒng)一參考區(qū)間，且國內(nèi)外對老年人微量元素參考區(qū)間的研究甚少，也很少對參考區(qū)間進(jìn)行年齡和性別分區(qū)［16］。本研究中血清鈣和血清鎂均未顯示出性別和年齡差異。男性血清鐵水平高于女性，且隨年齡增長而下降，結(jié)果與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及北歐、瑞典等國家研究結(jié)果一致［17-18］。但男性和女性血清鐵水平均低于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，說明老年人中存在缺鐵現(xiàn)象，且行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的入組人群年齡范圍不同于本研究，這也是產(chǎn)生差異的原因之一，同時(shí)這也提示為老年人單獨(dú)建立參考區(qū)間的重要性。而女性絕經(jīng)后由于體內(nèi)激素水平變化，血清鐵水平呈現(xiàn)隨年齡先增后降的趨勢，這種變化趨勢同樣存在于大腦皮層中［19］。女性血清銅水平顯著高于男性，與本國研究結(jié)果一致［20］。血清銅主要與抗氧化防御系統(tǒng)能力相關(guān)，女性血清中高水平的銅元素可能意味著更強(qiáng)的抗氧化能力。本研究中血清鋅水平隨年齡增長呈下降趨勢且無性別差異，與國內(nèi)研究結(jié)果一致［20］。但與伊朗，瑞典等國家研究結(jié)果有差異［21-22］。此外，瑞典、伊朗研究中血清鋅、血清鐵和血清銅水平均高于本研究結(jié)果，且參考區(qū)間寬度略寬。此種差異可能是由于種族和飲食習(xí)慣不同引起。

間接法建立參考區(qū)間多選用非參數(shù)方法計(jì)算參考區(qū)間上限和下限，而隨著統(tǒng)計(jì)學(xué)與醫(yī)學(xué)聯(lián)合的發(fā)展，Hoffman法和Bhattacharya法作為不斷更新的建立參考區(qū)間方法開始嶄露頭角［23］。間接法建立參考區(qū)間的一個(gè)客觀局限性始終是無法完全確定健康人群，而Hoffman法和Bhattacharya法可直接利用圖形線性范圍（線性范圍內(nèi)的數(shù)值被認(rèn)為是正常數(shù)值）進(jìn)行分析，從而得到對應(yīng)參考區(qū)間，簡便易行。本研究對兩種方法的結(jié)果進(jìn)行比較以驗(yàn)證其可行性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Bhattacharya法計(jì)算的參考區(qū)間上限和下限均高于Hoffman法，但差異不超過10%。根據(jù)CLSI指南，兩種方法均通過驗(yàn)證，其中Bhattacharya法驗(yàn)證通過率更高。兩種方法的比較結(jié)果為后續(xù)的參考區(qū)間研究提供了方法學(xué)依據(jù)。但針對不同地區(qū)人群，兩種方法的適用性和準(zhǔn)確性還有待進(jìn)一步確認(rèn)。

此外本研究還具有一定的局限性，如利用本實(shí)驗(yàn)室檢測標(biāo)本的設(shè)備和方法所得出的結(jié)論是否適用于其他實(shí)驗(yàn)室還需進(jìn)一步驗(yàn)證，受試者入組時(shí)間跨度范圍小等。

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（2022-08-31收稿）