趙培新，方 舒，劉永國

（新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830001）

急性冠脈綜合征是主要由冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊破裂、繼發(fā)血栓形成、堵塞冠狀動(dòng)脈血管而引起的急性心肌缺血，是冠狀動(dòng)脈疾病患者死亡的主要原因，近年來的發(fā)病率呈上升趨勢［1］。WANG 等［2］研究發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征患者1，3，5 年內(nèi)的死亡率分別為15%，25%，40%，嚴(yán)重影響患者的生命安全和生活質(zhì)量。抗血小板治療為急性冠脈綜合征常用治療方案，其中替格瑞洛屬二磷酸腺苷（ADP）受體P2Y12受體拮抗劑，具有較強(qiáng)的可逆性，激活過程可不經(jīng)過代謝反應(yīng)，可強(qiáng)效且快速地抑制ADP 介導(dǎo)的血小板活化和聚集現(xiàn)象［3］。臨床研究表明，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）在急性冠脈綜合征中占主導(dǎo)地位，LDL-C ＜5.5 mg/L時(shí)可明顯降低患者發(fā)病率和死亡率［4］。但替格瑞洛調(diào)脂效果并不顯著，且部分患者對(duì)藥物耐受力較弱，早期強(qiáng)化調(diào)脂的治療需求并未得到滿足。依洛尤單抗屬新一代調(diào)脂藥物前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑，可有效降低臨床心血管事件的發(fā)生率，可有效彌補(bǔ)替格瑞洛單獨(dú)治療效果不佳的缺陷，但目前尚不清楚其可行性、安全性及降低LDL - C 的有效性［5］。為此，本研究中探討了依洛尤單抗聯(lián)合替格瑞洛治療急性冠脈綜合征的臨床療效與安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《急性冠脈綜合征基礎(chǔ)與臨床》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；存在胸痛癥狀反復(fù)發(fā)作，且每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間超過30 min；冠狀動(dòng)脈造影顯示至少有1 處血管狹窄超過50%；年齡≥18 歲。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)為KY20190528127），患者及家屬均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重心、肝、腎等器質(zhì)性功能不全或病變；對(duì)本研究中所用藥物過敏；合并感染性疾病、惡性腫瘤、凝血功能障礙；精神障礙，無法配合研究；妊娠期或哺乳期。

病例選擇與分組：選取我院2019 年6 月至2021 年6 月收治的急性冠脈綜合征患者120 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各60例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=60）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=60）

1.2 方法

兩組患者入院后均按指南推薦使用阿司匹林、他汀類、硝酸酯、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻斷劑等藥物治療，密切觀察心電圖、血壓等。進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影前，兩組患者均予替格瑞洛片（山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213073，規(guī)格為每片90 mg），維持劑量為90 mg/ d，每天給藥2 次。觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用依洛尤單抗注射液（Amgen Manufacturing.Limited ＜AML ＞，國藥準(zhǔn)字S20180021，規(guī)格為每支1 mL∶140 mg ＜預(yù)充式自動(dòng)注射筆＞），每2周皮下注射140 mg，必要時(shí)可進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)治療。兩組患者均治療12周，連續(xù)隨訪3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

心功能指標(biāo)：均于治療前后采用FCP - 7101 型心電圖機(jī)（北京福田電子醫(yī)療儀器有限公司，注冊證編號(hào)為京械注準(zhǔn)20172210321）進(jìn)行超聲心電圖檢查，記錄左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESd）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）。

血清炎性因子：抽取患者治療前后晨起空腹靜脈血各5 mL，離心（離心半徑為8 cm，轉(zhuǎn)速為3 500 r/min），置-80 ℃環(huán)境下凍存，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）試劑盒（美國R&D 免疫試劑公司）測定NOD 樣受體蛋白3（NLRP3）、白細(xì)胞介素1β（IL - 1β）、白細(xì)胞介素18（IL-18）水平，嚴(yán)格按說明書操作。

血脂指標(biāo)：取上述血清標(biāo)本，采用Beckman Synchron LX20型全自動(dòng)生化儀（美國貝克曼庫爾特有限公司），采用ELISA 法測定LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）的水平。

療效判定［7］：心絞痛癥狀有效緩解，心電圖檢查示ST 段缺血程度大致恢復(fù)正常，為顯效；心絞痛癥狀改善，心電圖檢查示ST 段回落大于1 mm，為有效；心絞痛癥狀未緩解甚至加重，心電圖檢查結(jié)果無改善，為無效?？傆行?顯效+有效。

安全性：記錄兩組患者治療期間不良事件發(fā)生情況，包括急性心肌梗死、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、靶病變血運(yùn)重建、其他血運(yùn)重建、計(jì)劃的分階段手術(shù)、腦血管事件、復(fù)發(fā)并住院治療等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采取Bartlett 方差齊性檢驗(yàn)與Kolmogorov -Smirnov 正態(tài)性檢驗(yàn)，以X±s表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2 兩組患者血脂水平比較（±s，mmol/L，n=60）Tab.2 Comparison of blood lipid levels between the two groups（±s，mmol/L，n=60）

表2 兩組患者血脂水平比較（±s，mmol/L，n=60）Tab.2 Comparison of blood lipid levels between the two groups（±s，mmol/L，n=60）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表5和表6同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05（for Tab.2 and Tab.5 - 6）.

組別對(duì)照組觀察組t值P值LDL-C治療前3.74±1.14 3.66±1.12 0.388 0.699治療后1.98±0.65*1.23±0.52*6.979 0.000 HDL-C治療前1.42±0.67 1.36±0.69 0.483 0.630治療后1.59±0.51*1.82±0.62*2.219 0.028 TC治療前5.71±1.72 5.56±1.69 0.482 0.631治療后4.13±1.36*3.02±1.17*4.723 0.000 TG治療前3.11±1.26 2.98±1.01 0.624 0.534治療后2.65±1.09*2.02±0.63*3.876 0.000

表3 兩組患者不良事件發(fā)生情況比較［例（%），n=60］Tab.3 Comparison of the incidence of adverse events between the two groups［case（%），n=60］

表4 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=60］Tab.4 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=60］

表5 兩組患者心功能指標(biāo)比較（±s，n=60）Tab.5 Comparison of cardiac function indexes between the two group（±s，n=60）

表5 兩組患者心功能指標(biāo)比較（±s，n=60）Tab.5 Comparison of cardiac function indexes between the two group（±s，n=60）

組別對(duì)照組觀察組t值P值LVEF（%）治療前33.25±4.12 34.01±4.09 1.014 0.313治療后46.38±5.23*55.87±6.22*9.046 0.000 LVESd（mm）治療前30.56±4.11 31.27±4.23 0.932 0.353治療后33.69±5.28*39.16±6.02*5.291 0.000 LVEDd（mm）治療前37.45±3.96 36.97±3.85 0.673 0.502治療后44.52±5.33*49.05±5.69*4.501 0.000

表6 兩組患者血清炎性因子水平比較（±s，n=60）Tab.6 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups（±s，n=60）

表6 兩組患者血清炎性因子水平比較（±s，n=60）Tab.6 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups（±s，n=60）

組別對(duì)照組觀察組t值P值NLRP3（μg/L）治療前144.17±20.56 141.56±21.03 0.687 0.493治療后100.88±12.36*66.56±10.23*16.569 0.000 IL-1β（μg/L）治療前4.97±1.02 4.85±1.05 0.635 0.527治療后3.11±0.65*2.24±0.32*9.302 0.000 IL-18（mg/L）治療前130.25±12.58 131.64±11.96 0.620 0.536治療后88.65±10.88*65.23±7.41*13.781 0.000

3 討論

急性冠脈綜合征具有高發(fā)病率、高死亡率等特點(diǎn)，發(fā)病機(jī)制主要為粥樣硬化斑塊破裂，大量血小板聚集于破損的斑塊表面，產(chǎn)生大量纖維蛋白，激活凝血系統(tǒng)，進(jìn)而形成血栓，完全或不完全堵塞冠狀動(dòng)脈，可能造成心肌缺血性損傷［8］。目前，多采用經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI）治療，療效顯著，但患者在恢復(fù)過程中仍有較高死亡風(fēng)險(xiǎn)，這可能與動(dòng)脈斑塊機(jī)制和病情進(jìn)展等因素持續(xù)性影響有關(guān)［9-10］，故預(yù)防心血管不良事件的發(fā)生十分重要。替格瑞洛可明顯提升患者機(jī)體對(duì)血小板凝集的抑制作用，延緩出血進(jìn)展，但血小板抑制作用個(gè)體化差異較大，且其對(duì)血脂控制效果欠佳。

依洛尤單抗主要通過與低密度脂蛋白受體（LDL-R）競爭PCSK9，增加LDL-R的濃度，進(jìn)而提升LDL-C的降解速率，以降低TC。研究顯示，依洛尤單抗注射液可使高膽固醇血癥、心血管疾病患者的LDL-C 水平分別降低約60%，59%，使發(fā)展為心肌梗死、心血管死亡等不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)降低20%［11-13］。依洛尤單抗半衰期較長，生物利用率較高，不僅可調(diào)節(jié)血脂，還可在心血管事件中發(fā)揮良好的治療作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組的臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，且兩組患者的安全性指標(biāo)比較無顯著差異，提示依洛尤單抗聯(lián)合替格瑞洛治療急性冠脈綜合征臨床療效佳，且安全性良好。

心肌缺血損傷可誘發(fā)心肌舒縮功能障礙，急性冠脈綜合征患者多伴有心功能不全，缺血引起的血流灌注減少和心率異常等會(huì)直接促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大和非心肌梗死心肌的間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致心室舒張、收縮末徑增大，最終引起心房重構(gòu)。LVEDd，LVESd，LVEF可直接反映患者的心功能［14-15］。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的LVEF，LVESd，LVEDd 均顯著升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組，提示依洛尤單抗聯(lián)合替格瑞洛可改善急性冠脈綜合征患者的心功能，這是由于治療急性冠脈綜合征不僅需要控制血脂水平，還需要增加心肌供血，改善心臟泵血功能，替格瑞洛具有抑制血小板聚集、擴(kuò)張血管、增加心肌血流量等作用，在此基礎(chǔ)上聯(lián)用依洛尤單抗可明顯改善心功能。

炎性因子在急性冠脈綜合征疾病進(jìn)展及預(yù)后中發(fā)揮重要作用，冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂可伴有血清炎性因子升高。NLRP3是一種細(xì)胞內(nèi)蛋白復(fù)合體，由NLRP3、凋亡相關(guān)微粒蛋白和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶前體組成，可被微生物或內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)等激活［16］。激活的NLRP3 可剪切IL-1β 和IL-18 前體，使前體進(jìn)展為成熟體，釋放在細(xì)胞外引發(fā)機(jī)體炎性反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)炎性疾病發(fā)生與發(fā)展。冠狀動(dòng)脈硬化早期，NLRP3 即可激發(fā)機(jī)體炎性反應(yīng)，并分泌高度致炎作用的細(xì)胞因子，形成循環(huán)作用［17］。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的NLRP3，IL - 1β，IL - 18 水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，提示依洛尤單抗聯(lián)合替格瑞洛可減輕急性冠脈綜合征患者的炎性反應(yīng)，這是由于依洛尤單抗在調(diào)節(jié)血脂水平的同時(shí)，可有效減輕炎性反應(yīng)，PCSK9 抑制劑通過調(diào)節(jié)免疫抑制炎性反應(yīng)，有效阻止動(dòng)脈硬化，有利于改善預(yù)后。

脂代謝紊亂是造成急性冠脈綜合征的重要因素之一，脂質(zhì)代謝失調(diào)可引起炎性反應(yīng)及免疫反應(yīng)，造成動(dòng)脈粥樣硬化［18］。LDL-C 與LDL-R 形成的復(fù)合物主要被肝細(xì)胞攝取并轉(zhuǎn)移到溶酶體，后被溶酶體酸性環(huán)境影響，該復(fù)合物構(gòu)象發(fā)生改變，增加了PCKS9 及其與LDL-R 的親和性，使復(fù)合物不能再解離而直接發(fā)生降解，導(dǎo)致LDL-R不可循環(huán)利用，使受體密度下調(diào)，LDL-C濃度不斷增加。依洛尤單抗屬單克隆抗體類PCSK9 抑制劑，可有效中和血清PCSK9，使LDL-R 密度上調(diào)，從而降低LDL-C水平［19］。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的LDL-C，TC，TG水平均顯著降低，HDL-C水平均顯著升高，且觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示依洛尤單抗聯(lián)合替格瑞洛可調(diào)節(jié)急性冠脈綜合征患者的血脂水平。

綜上所述，依洛尤單抗聯(lián)合替格瑞洛治療急性冠脈綜合征的臨床療效良好，可改善患者的心功能，減輕炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)血脂，且安全性良好。但對(duì)于遠(yuǎn)期調(diào)脂療效的穩(wěn)定性、持續(xù)性及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估尚需更大樣本量及更長隨訪時(shí)間去驗(yàn)證。