邵琪 王紫娟 陳思羽 邢成芬

摘要 因致病菌耐藥性導(dǎo)致的感染性死亡已嚴(yán)重危及世界公共衛(wèi)生，迫切需要克服致病菌產(chǎn)生耐藥性的抗菌材料。共軛聚合物（CPs）是由許多發(fā)光單元通過(guò)共價(jià)鍵組成的大分子化合物，優(yōu)異的光學(xué)特性使其在光動(dòng)力抗菌化學(xué)療法（PACT）和光熱療法（PTT）方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。共軛聚合物材料，如水溶性共軛聚合物（WSCPs）、納米顆粒（CPNs）及其他復(fù)合材料，具有體積小、生物相容性好等優(yōu)勢(shì)，在抗菌方面表現(xiàn)出顯著應(yīng)用價(jià)值。因此，本文總結(jié)了近年來(lái)CPs及其衍生材料基于光療在對(duì)抗細(xì)菌耐藥性方面的研究。同時(shí)討論了CPs材料的現(xiàn)狀、面臨的挑戰(zhàn)并對(duì)未來(lái)克服細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的策略進(jìn)行展望。

關(guān) 鍵 詞 致病菌；耐藥性；共軛聚合物；光動(dòng)力抗菌化學(xué)療法；光熱療法

中圖分類號(hào) R37? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A

文章編號(hào)：1007-2373（2023）03-0001-16

DOI：10.14081/j.cnki.hgdxb.2023.03.001

Recent progress of conjugated polymers in antibacterial applications

SHAO Qi1， WANG Zijuan2， CHEN Siyu1， XING Chengfen1，3

（1. School of Science， Hebei University of Technology， Tianjin 300401， China; 2. School of Materials Science and Engineering， Hebei University of Technology， Tianjin 300401， China; 3. School of Health Sciences and Biomedical Engineering， Hebei University of Technology， Tianjin 300401， China）

Abstract Infectious death due to drug resistance of pathogenic bacteria has endangered the world's public health. Therefore， there is an urgent need for antimicrobial materials to overcome the development of drug resistance by pathogenic bacteria. Conjugated polymers （CPs） are large molecular compounds composed of many light-emitting units via covalent bonds. Their excellent optical properties give them significant advantages in both photodynamic antibacterial chemotherapy （PACT） and photothermal therapy （PTT）. Conjugated polymer materials， such as water-soluble conjugated polymers （WSCPs）， conjugated polymer nanoparticles （CPNs） and other composites， have the advantages of small size and good biocompatibility， showing significant application value in antibacterial applications. Therefore， this paper has summarized recent studies on the role of CPs and its derived materials in combating bacterial resistance based on phototherapy. The present status and challenges of CPs materials have been discussed， and strategies to overcome bacterial resistance in the future are prospected.

Key words pathogenic bacteria; drug resistance; conjugated polymers; photodynamic antibacterial chemotherapy; photothermal therapy

0 引言

致病性細(xì)菌感染及其相應(yīng)的細(xì)菌耐藥問(wèn)題在世界范圍內(nèi)不斷增加，對(duì)人類身心健康危害嚴(yán)重，是當(dāng)前亟待解決的公共衛(wèi)生難題[1]?？股刈鳛樽钪苯佑行У目咕幬铮瑤椭祟悢[脫了一部分致病菌感染帶來(lái)的危害，促進(jìn)了醫(yī)學(xué)事業(yè)的發(fā)展[2]。但隨著人們對(duì)抗生素的開發(fā)和改造，細(xì)菌逐漸對(duì)抗生素產(chǎn)生了耐藥性[3]。細(xì)菌基因組的不斷進(jìn)化是其與抗生素斗爭(zhēng)過(guò)程中產(chǎn)生耐藥性的重要原因之一[4]。敏感細(xì)菌可以通過(guò)生物循環(huán)和水平轉(zhuǎn)移捕獲大量耐藥基因；細(xì)菌的抗生素靶向基因的多樣性可通過(guò)次級(jí)突變被“凍結(jié)”，抵消耐藥性突變給細(xì)菌帶來(lái)的不適影響[5]；因內(nèi)在機(jī)制發(fā)生變化，如加速抗生素外排或上調(diào)抗生素失活酶的表達(dá)等，導(dǎo)致對(duì)抗生素敏感性的菌株獲得耐藥性[6]。除了藥物外排泵、滲透屏障、失活酶和靶標(biāo)修飾機(jī)制等細(xì)菌內(nèi)在機(jī)制的改變，生物膜的形成進(jìn)一步增加了細(xì)菌對(duì)抗生素的耐受性[7]。生物膜是細(xì)菌細(xì)胞聚集并分泌多糖、蛋白質(zhì)和細(xì)胞外DNA等胞外基質(zhì)（EPS）黏附聚合而成的細(xì)菌群體，作為抵御宿主免疫系統(tǒng)的庇護(hù)所，可阻礙抗菌劑的擴(kuò)散和滲透[8]。生物膜的形成可分為5個(gè)階段：首先，細(xì)菌細(xì)胞附著到載體表面；接著細(xì)菌細(xì)胞聚集和產(chǎn)生的胞外聚合物粘附；進(jìn)一步形成微菌落；然后細(xì)菌重塑和成熟使得微菌落發(fā)展成為巨大的菌落；最后，生物膜成熟發(fā)生擴(kuò)散，細(xì)菌恢復(fù)浮游的生活方式，從而形成分布面積更大的生物膜[9]。生物膜包裹的細(xì)菌細(xì)胞可以進(jìn)行耐藥基因的水平轉(zhuǎn)移傳播，加劇了細(xì)菌的耐藥性[10]。同時(shí)，生物膜內(nèi)細(xì)菌處于生長(zhǎng)緩慢和饑餓狀態(tài)，對(duì)生物殺菌劑的敏感性降低[11]。盡管細(xì)胞外聚合物基質(zhì)中存在滿足細(xì)菌代謝交換的水通道，但多數(shù)抗菌素仍難以通過(guò)這類限制大小的通道，因此難以實(shí)現(xiàn)穿過(guò)胞外聚合物進(jìn)而吸附到胞外聚合物基質(zhì)或細(xì)菌表面發(fā)揮作用[12]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，生物膜細(xì)菌的最低抑菌濃度和最低殺菌濃度值約為相應(yīng)浮游細(xì)菌的10～1 000倍[13]。生物膜的存在不僅增加了細(xì)菌感染的治療難度，也增加了細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的可能[14]。因此，細(xì)菌耐藥性是當(dāng)前抗菌治療的難點(diǎn)所在。

面對(duì)治療細(xì)菌耐藥的困境，研究人員試圖提出多種解決方案，如抗菌肽、群體感應(yīng)抑制劑和其他抗菌材料[15]。抗菌肽通過(guò)多種途徑與細(xì)菌細(xì)胞膜進(jìn)行相互作用，如破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成或干擾細(xì)菌細(xì)胞的分裂，最終導(dǎo)致與膜相關(guān)的生理活動(dòng)紊亂，進(jìn)而引起細(xì)菌死亡，實(shí)現(xiàn)殺菌的目的[16]。然而臨床研究表明，細(xì)菌不斷進(jìn)化，被動(dòng)或誘導(dǎo)產(chǎn)生對(duì)抗菌肽的固有抗性[17]。細(xì)菌表面的脂質(zhì)A與抗菌肽同樣呈正電性，減弱兩者間相互作用，導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。群體感應(yīng)抑制劑在抑制生物膜的形成方面效果顯著，但其往往需要較高濃度，在實(shí)際應(yīng)用受限較大[18]。此外，目前的抗菌材料還有以銅、鋅、銀等為基礎(chǔ)的無(wú)機(jī)抗菌劑和有機(jī)抗菌劑（乙酰苯胺、咪唑、噻唑等）等[19]。這些策略都有抗菌藥物應(yīng)用的潛力，但也有各自的缺點(diǎn)，如制備復(fù)雜、實(shí)施成本高、治療過(guò)程時(shí)空可控性差以及未知的健康風(fēng)險(xiǎn)。耐藥性迅速增長(zhǎng)的問(wèn)題仍然存在，而且沒(méi)有得到解決。因此，開發(fā)具有抗菌效果顯著、不易引起細(xì)菌耐藥性的新材料仍然至關(guān)重要。

近年來(lái)，光學(xué)技術(shù)廣泛應(yīng)用以及新型光敏材料快速發(fā)展，光療因其無(wú)創(chuàng)、高時(shí)空分辨率等優(yōu)點(diǎn)，已成為最有前途的抗菌治療策略之一[20-21]。共軛聚合物（CPs）作為具有良好的光學(xué)特性的光療材料被廣泛開發(fā)應(yīng)用[22]。CPs是一類由π-電子離域的共軛骨架結(jié)構(gòu)和側(cè)鏈兩部分組成的聚合物材料，具有量子產(chǎn)率高、側(cè)鏈修飾容易、光穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)[23]。與小分子光療劑相比，CPs具有多個(gè)光吸收單元，因此具有更強(qiáng)的光吸收能力和信號(hào)放大效應(yīng)[24]。CPs主鏈和側(cè)鏈易于進(jìn)行結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和表面修飾，可以實(shí)現(xiàn)CPs的功能可調(diào)控性[25-27]。根據(jù)主側(cè)鏈功能修飾的不同，CPs可以實(shí)現(xiàn)對(duì)近紅外（NIR）光和紫外-可見光（UV-Vis）等的響應(yīng)。在光激發(fā)下，CPs可實(shí)現(xiàn)熒光成像，也可通過(guò)產(chǎn)生活性氧（ROS）或熱量殺傷致病菌。因此，CPs獨(dú)特的光學(xué)性能和良好的生物相容性，使其在致病菌的識(shí)別、成像以及殺傷領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用[28]。

部分呈正電荷的CPs能夠與致病菌進(jìn)行作用，特別在側(cè)鏈修飾選擇性基團(tuán)時(shí)，能對(duì)各種致病菌進(jìn)行選擇性鑒定和成像[29-30]。CPs具有暗毒性與光毒性，末端帶有季銨鹽基團(tuán)的CPs沒(méi)有光激發(fā)也具有殺傷細(xì)菌的能力[31]。CPs的光毒性主要利用對(duì)外部光反應(yīng)激發(fā)的光動(dòng)力抗菌化學(xué)療法（PACT）和光熱抗菌療法（PTT）來(lái)實(shí)現(xiàn)[32-33]。CPs在特定波長(zhǎng)的光激發(fā)下，可使周圍的氧敏化，產(chǎn)生活性氧。ROS能夠通過(guò)氧化損傷破壞鄰近的生物分子，從而殺死細(xì)菌，即為PACT[34]。PTT是通過(guò)CPs在光照射下將光高效率地轉(zhuǎn)化為熱使得局部溫度升高以達(dá)到殺菌效果的治療策略[35]。相較于抗生素治療，PACT和PTT的治療作用具有顯著優(yōu)勢(shì)。首先，CPs只有經(jīng)光源輻照，才表現(xiàn)出抗菌能力，即PACT和PTT是受光照觸發(fā)的，這有利于實(shí)現(xiàn)可控殺菌[36]。其次，CPs對(duì)不同致病菌的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)具有很強(qiáng)的破壞作用，可達(dá)到廣譜殺菌的效果[37]。此外，CPs的PACT和PTT對(duì)細(xì)菌的損傷是非侵入性的，很難引起細(xì)菌的抗菌素耐藥性[38]。因此，基于CPs的光療應(yīng)用廣泛，如齲齒治療、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起的燒傷傷口感染治療、糖尿病足感染治療以及鈦植入物表面生物膜感染的清除等[39-41]。本文介紹了CPs對(duì)致病菌的殺傷機(jī)制與研究進(jìn)展，并對(duì)基于CPs的抗菌策略的未來(lái)發(fā)展進(jìn)行展望。

1 基于CPs的材料

1.1 WSCPs

CPs在水中的溶解度極大程度地影響了其在生物應(yīng)用中的發(fā)展空間，因此，設(shè)計(jì)開發(fā)水溶性共軛聚合物（WSCPs）可豐富CPs的實(shí)際用途。功能各異的WSCPs取決于其主鏈設(shè)計(jì)與合成和側(cè)鏈的修飾[42]。WSCPs的主鏈結(jié)構(gòu)決定了其主要光學(xué)特性，包括吸收和發(fā)射光譜、光捕獲能力、量子產(chǎn)率等[43]。圖1展示了WSCPs的不同主鏈，可分為聚噻吩（PT）、聚吡咯（PPy）、聚對(duì)苯撐（PPP）、聚乙炔（PA）、聚對(duì)苯撐乙烯（PPV）等[44]。WSCPs主要通過(guò)Heck[45]、Suzuki[46]、Sonogashira[47]等鈀催化的偶聯(lián)聚合、Wessling反應(yīng)[48]、拓?fù)渚酆戏磻?yīng)[49]和FeCl3氧化聚合反應(yīng)[50]進(jìn)行合成。此外，WSCPs的側(cè)鏈可以根據(jù)需求不同進(jìn)行選擇性修飾，從而實(shí)現(xiàn)功能的水溶性修飾[25]。帶電荷的側(cè)鏈如陽(yáng)離子季銨鹽、陰離子羧基、磺酸基和磷酸基等，使WSCPs有足夠的能力溶解在水溶液中，以便與生物大分子、微生物或細(xì)胞進(jìn)一步相互作用[31]。

1.2 CPNs

CPNs是共軛聚合物納米粒子，通過(guò)聚（乙烯醇）（PVA）、聚（乙二醇）（PEG）和聚乙烯亞胺（PEI）等對(duì)CPs進(jìn)一步修飾，增加豐富的親水基團(tuán)（即羥基和氨基），以納米粒子的形式分散在水溶液中，提高CPs在生物體系中的溶解度或分散性，并抑制其潛在毒性[51-53]。如圖2所示，CPNs的制備方法主要有3種，即自組裝法、納米沉淀法以及微乳液法[54-55]。

自組裝法利用CPs的親疏水性和表面電荷實(shí)現(xiàn)自組裝，通過(guò)簡(jiǎn)單的攪拌即可得到CPNs[56]。其中一種是利用CPs本身的兩親性（主鏈骨架的疏水性和側(cè)鏈的親水性修飾）在水中自發(fā)地組裝成具有一定形貌尺寸的納米顆粒；另外一種是將帶相反電荷的WSCPs分散在水溶液中，攪拌狀態(tài)下靜電相互作用自組裝成水溶液分散的CPNs。納米沉淀法相比于自組裝法，更易于獲得尺寸均一、單分散的納米顆粒。將CPs與兩親性材料溶解在與水不互溶的有機(jī)試劑中，在超聲或機(jī)械攪拌力下注入大體積的水，由于兩親性材料在水溶液中呈現(xiàn)為親水端向外、疏水端向內(nèi)的球體，將溶于有機(jī)試劑的CPs包裹在內(nèi)部，得到澄清的分散溶液，最終除掉有機(jī)試劑即可獲得均一穩(wěn)定分散的CPNs[54]。該方法可通過(guò)調(diào)整共軛聚合物的起始濃度來(lái)改變CPNs的顆粒直徑[57]。微乳液法主要是將疏水性CPs溶解在與水不互溶的有機(jī)試劑中，在水溶液中加入表面活性劑，CPs超聲后將所得有機(jī)溶液加入到水溶液中，最終得到?jīng)]有有機(jī)溶劑的均勻穩(wěn)定的納米顆粒分散溶液。該法與納米沉淀法的不同之處在于有機(jī)溶劑是否與水混溶及是否需要附加表面活性劑[58]。

CPNs結(jié)合了CPs和納米粒子的特性，具有優(yōu)異的光穩(wěn)定性和光敏性、高亮度、低細(xì)胞毒性、良好的生物相容性、表面改性靈活等突出特性[29]。通過(guò)物理方法制備的CPNs由于顯著的光學(xué)特性和其他獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)發(fā)展成為一類有前景的生物醫(yī)學(xué)納米材料[59]。

1.3 CPs復(fù)合材料

由CPs整合其他多種材料組成的復(fù)合材料在一定程度上分別擁有有機(jī)材料和無(wú)機(jī)材料的雙重優(yōu)勢(shì)[60]。雖然CPs具有良好的生物相容性，便于光療和化學(xué)改性修飾，但其光轉(zhuǎn)換效率低于部分無(wú)機(jī)材料。無(wú)機(jī)納米材料具有良好的物理強(qiáng)度和光電性能，但生物相容性較差、不易降解。由CPs和水凝膠組成的復(fù)合材料是優(yōu)良的抗菌材料[61]。Zhao等[62]構(gòu)建了一種用碳納米管-Fe3O4改性的聚（N-異丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）的納米雜化材料，其在NIR光照下實(shí)現(xiàn)了對(duì)細(xì)菌的多功能光熱殺傷。Sung等[63]設(shè)計(jì)了一種殼聚糖（CS）衍生物的自摻雜聚苯胺側(cè)鏈水凝膠，可響應(yīng)pH的變化，在酸性膿腫中形成膠體凝膠。這種混合水凝膠可以在NIR照射下將光轉(zhuǎn)化為熱，殺死細(xì)菌，使受感染的傷口愈合。

2 CPs的抗菌機(jī)理

CPs作為用于治療細(xì)菌感染，抑制細(xì)菌耐藥性增強(qiáng)的抗生素替代藥物，主要通過(guò)PACT、PTT以及其本身的殺菌能力實(shí)現(xiàn)高效抗菌[64-65]。CPs的抗菌機(jī)制如圖3所示，在外部光源刺激下，CPs在基態(tài)（S0）下的分子通過(guò)電子躍遷到單重激發(fā)態(tài)（S1）[65]。隨后，分子通過(guò)內(nèi)轉(zhuǎn)換被置于激發(fā)態(tài)的最低振動(dòng)水平。由于S1不穩(wěn)定，CPs的電子通過(guò)光發(fā)射返回到基態(tài)，用于熒光成像和分子診斷[66]。當(dāng)處于S1狀態(tài)下的CPs分子通過(guò)進(jìn)一步振動(dòng)弛豫恢復(fù)到S0狀態(tài)時(shí)，這一過(guò)程中的能量以熱的形式傳遞到周圍環(huán)境，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞造成熱損傷和熱消融，破壞細(xì)菌膜通透性，使生物膜固有的生物活性基質(zhì)（如核酸和蛋白質(zhì)）失活，即CPs通過(guò)PTT實(shí)現(xiàn)抗菌效果的作用機(jī)制[67-68]。此外，分子從單重態(tài)系間竄越變成壽命更長(zhǎng)的三重激發(fā)態(tài)（T1），可以通過(guò)光子發(fā)射返回S0，用于磷光成像。T1通過(guò)兩條途徑實(shí)現(xiàn)CPs的PACT作用[69-70]。在I型途徑中，CPs可以直接與細(xì)胞膜或分子等底物反應(yīng)，并轉(zhuǎn)移質(zhì)子或電子，分別形成自由基陰離子或自由基陽(yáng)離子，如羥基自由基（·OH）、過(guò)氧化氫（H2O2）、超氧陰離子（·O2）等，這些自由基可以進(jìn)一步與氧反應(yīng)產(chǎn)生ROS。在Ⅱ型途徑中，能量直接轉(zhuǎn)移到基態(tài)氧（3O2）中，形成單線態(tài)氧（1O2）[71]。1O2是PACT中一種主要的抗菌成分，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)微生物的氧化損傷，包括脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸等生物大分子的氧化[72]。另外，ROS可以與氨基酸發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)功能蛋白的合成中斷，殺死微生物[68]?；钚匝蹩梢酝ㄟ^(guò)破壞共價(jià)鍵進(jìn)而參與有機(jī)化合物的降解過(guò)程，包括EPS組分的降解[73-74]。此外，CPs除了PTT和PACT外，修飾有側(cè)鏈的陽(yáng)離子CPs表現(xiàn)出具有暗毒性[75]。例如，側(cè)鏈修飾季銨鹽的WSCPs，隨著季銨鹽基團(tuán)（QA）數(shù)量的增加，暗毒性增強(qiáng)。季銨鹽基團(tuán)在細(xì)胞膜表面與細(xì)胞膜發(fā)生靜電作用，沿細(xì)胞壁和質(zhì)膜擴(kuò)散。在膜結(jié)構(gòu)紊亂的情況下，CPs和QA可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)底物釋放，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[31]。因此，CPs的抑菌活性可能來(lái)自于光毒性和暗毒性的協(xié)同作用。

3 CPs的抗菌研究

3.1 基于CPs暗毒性的抗菌研究

一部分具有抗菌作用的聚合物與一些陽(yáng)離子基團(tuán)（QA、咪唑基團(tuán)等）結(jié)合，可以有效地吸附在帶負(fù)電荷的致病菌上并插入其細(xì)胞膜，使致病菌內(nèi)部的物質(zhì)由于膜通透性的變化而流出，造成不可逆的損傷，最終殺死致病菌[23]。Zehra等[76]報(bào)道了一種側(cè)鏈中含有陽(yáng)離子咪唑基團(tuán)的共軛聚合物（PFBT-MI）（圖4a）），具有分子內(nèi)聚集誘導(dǎo)的熒光共振能量轉(zhuǎn)移（FRET），可用于致病菌的成像和殺傷。PFBT-MI側(cè)鏈上修飾的陽(yáng)離子咪唑基團(tuán)，不僅增加了聚合物的水溶性，還有助于通過(guò)靜電相互作用與帶負(fù)電荷的細(xì)菌膜相互作用，并提高熒光強(qiáng)度，便于成像觀察。通過(guò)FESEM圖像（圖4b））觀察到細(xì)胞膜損傷，表明其抗菌作用導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞膜解體，細(xì)胞內(nèi)成分滲漏，最終殺滅細(xì)菌。Wang等[77]合成了一種具有類似主鏈的聚合物，構(gòu)建了多功能陽(yáng)離子熒光納米顆粒，在不需要光和化學(xué)能的情況下，通過(guò)物理破壞細(xì)菌膜，可以快速、高效地殺死細(xì)菌。將陽(yáng)離子表面活性劑十六烷基三甲基溴化銨（CTAB）包裹共軛聚合物PPVBT形成帶正電荷的殼層，共組裝球形共軛聚合物納米顆粒CA-CPNs（圖4c））。CTAB可以增加納米材料的親水性，并提供正電荷。超過(guò)91%的大腸桿菌與0.80 mg·mL-1 CA-CPNs孵育30 min被殺死，而1.0 mg·mL-1 CA-CPNs殺死了超過(guò)96%的金黃色葡萄球菌，表明CA-CPNs可以在低濃度下有效地殺死細(xì)菌，圖4d）中SEM圖像也說(shuō)明了CA-CPNs對(duì)細(xì)菌的殺傷作用。CA-CPNs克服了大多數(shù)CPs和CPNs在黑暗中抗菌活性較低的缺點(diǎn)。因此，CPs不需要光照作用，通過(guò)側(cè)鏈修飾后自身具有的暗毒性在抗菌過(guò)程中表現(xiàn)出應(yīng)用價(jià)值。

3.2 基于PTT的CPs抗菌研究

具有良好光熱升溫能力的CPs，如聚苯胺（PANI）、聚戊二炔（PDA）、聚（3，4-乙基二氧噻吩）（PEDOT）和聚吡咯，在殺菌方面應(yīng)用廣泛[78]?；贑Ps的PTT效果，Zhou等[79]建立了由PDA封裝的Fe3O4和PES（熱休克蛋白70（HSP70）的抑制劑）可回收納米粒子（圖5a））。在NIR激光照射數(shù)分鐘后，PDA產(chǎn)生熱量促進(jìn)PDA和PES之間的π-π和氫鍵相互作用，釋放的PES抑制HSP70，降低細(xì)菌對(duì)熱的敏感性并進(jìn)行光熱殺菌。利用Fe3O4的磁性，可實(shí)現(xiàn)重復(fù)使用或回收。為共軛聚合物納米粒子進(jìn)行具有選擇性作用分子的修飾，可以進(jìn)一步優(yōu)化CPs的PTT作用。Hu等[80]利用巰基聚（乙二醇）（mPEG-SH）和萬(wàn)古霉素（Van）分子修飾聚戊二炔納米顆粒（PDA-PEG-Van），用以在溫和的溫度下實(shí)現(xiàn)對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的有效消除（圖5b））。Van作為一種抗菌藥物對(duì)MRSA具有一定的破壞作用，同時(shí)，Van與MRSA細(xì)胞壁之間的多價(jià)氫鍵相互作用，可以特異性靶向殺滅MRSA，而對(duì)正常的哺乳動(dòng)物細(xì)胞沒(méi)有影響。聚（乙二醇）作為納米顆粒的外殼賦予納米顆粒良好的長(zhǎng)期循環(huán)穩(wěn)定性。在NIR的照射下，感染區(qū)域溫度可達(dá)44 ℃，而周圍的健康組織保持37 ℃。因此，PDA-PEG-Van納米顆粒具有多重功能，可作為熱源迅速定位目標(biāo)并進(jìn)入MRSA的感染表面殺死大量細(xì)菌?；赑DA良好的光熱性能，Zhao等[81]進(jìn)一步將其引入到NIR響應(yīng)的水凝膠的開發(fā)中。PDA氧化后可與低溫凝膠聚合物CS的氨基或自身發(fā)生反應(yīng)，然后通過(guò)PDA和共價(jià)鍵的物理組裝構(gòu)建敷料網(wǎng)絡(luò)（圖5c））。制備成功的CS/PDA低溫凝膠在NIR光照射下具有良好的抗菌性能，可導(dǎo)致酶的變性和細(xì)胞膜上的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的破壞。在僅1 min的NIR照射下，金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的細(xì)菌殺滅率大大提高，最高分別可達(dá)89.2%和87.0%。通過(guò)進(jìn)一步延長(zhǎng)照射時(shí)間至10 min，大腸桿菌和金黃色葡萄球菌均被完全殺死（圖5d）、e））。此外，這種具有光熱殺菌能力的冷凝膠還具有體積膨脹比可調(diào)、吸血膨脹快、機(jī)械強(qiáng)度可調(diào)等特點(diǎn)，在止血和創(chuàng)面愈合方面應(yīng)用價(jià)值極高。

Guo等[82]以親水性聚（2-羥乙基甲基丙烯酸酯-co-N，N-二甲基丙烯酰胺），P（HEMA-co-DMA）作為聚合物模板，在Fe3+存在下原位生成PPy，進(jìn)一步與萬(wàn)古霉素共軛油酸（Van-OA）自組裝，得到光熱性Van-OA@PPy（圖6a））。Van-OA@PPy具有對(duì)MRSA的特異性選擇，在808 nm激光照射下進(jìn)行光熱治療。此外，該納米顆粒具有較高的穩(wěn)定性和良好的生物相容性，Van-OA@PPy中殘留的Fe3+和PPy部分分別賦予納米顆粒具有磁共振（Mr）成像和光聲（PA）成像能力，有望進(jìn)一步推動(dòng)在生物醫(yī)學(xué)中精確診斷及消除MRSA感染的應(yīng)用。Ren等[83]利用薄硅殼包覆PPy構(gòu)建納米顆粒（PPy/SiO2），并將PPy/SiO2與戊二醛（GTA）結(jié)合?？梢耘c細(xì)菌中的蛋白質(zhì)交聯(lián)，PPy/SiO2-GTA復(fù)合材料在近紅外光照射下捕獲細(xì)菌并實(shí)現(xiàn)光熱殺傷作用（圖6b））。Chang等[84]利用PANI的光熱轉(zhuǎn)換能力和乙二醇?xì)ぞ厶牵℅CS）的表面電荷轉(zhuǎn)移，設(shè)計(jì)和制備了光熱抗菌納米粒子（圖6c））。在NIR的激發(fā)下，pH響應(yīng)型納米粒子的溫度升高到52.2 ℃，通過(guò)表面電荷轉(zhuǎn)換呈正電，與細(xì)菌表面的負(fù)電環(huán)境精確結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了精確而有效的殺菌作用。綜上，利用CPs的高光熱轉(zhuǎn)換效率設(shè)計(jì)CPs基納米材料在PTT抗菌方面效果良好，具有廣闊的應(yīng)用空間。

3.3 基于PACT的CPs抗菌研究

除利用CPs的光熱效應(yīng)實(shí)現(xiàn)殺菌以外，基于CPs通過(guò)光敏化產(chǎn)生活性氧類物質(zhì)實(shí)現(xiàn)PACT也可用于克服細(xì)菌耐藥性的加重，并且在對(duì)抗細(xì)菌感染以及更為頑固的生物膜感染方面同樣效果顯著。Wang等[85]首次開發(fā)了一種基于共軛聚合物PPV的超分子光動(dòng)力抗菌體系，通過(guò)季銨（QA）基團(tuán)與葫蘆[7]脲（CB[7]）之間的組裝拆卸過(guò)程來(lái)調(diào)節(jié)抗菌活性（圖7a））。具有QA側(cè)鏈的共軛聚合物具有穿透細(xì)菌細(xì)胞壁的能力，并表現(xiàn)出抗菌特性，通過(guò)QA側(cè)鏈進(jìn)入細(xì)菌表面結(jié)構(gòu)，可有效抑制其生長(zhǎng)，抑菌率可達(dá)到70%。通過(guò)添加可封裝QA側(cè)鏈形成親水外表面和疏水腔的CB[7]，PPV的滲透能力和抑菌活性明顯減弱，PPV/CB[7]復(fù)合物對(duì)細(xì)菌的抑制效率降低到30%。當(dāng)引入AD與CB[7]結(jié)合形成更穩(wěn)定的CB[7]/AD復(fù)合物時(shí)，QA側(cè)鏈會(huì)被釋放，同時(shí)PPV的抑菌能力得到恢復(fù)。該策略在必要時(shí)打開或關(guān)閉抗菌效應(yīng)，可有效避免細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。在PACT的實(shí)際應(yīng)用中，較高的ROS產(chǎn)生效率有助于提高抗菌效果。Bazan等[86]設(shè)計(jì)并合成了一種膜插入共軛寡電解質(zhì)PTTP。他們?cè)诠曹椏蚣苤幸肓烁浑娮雍腿彪娮拥膩喕鶃?lái)調(diào)整帶隙（圖7b））。PTTP在507 nm處有最大吸收，在725 nm處有最大發(fā)射。PTTP還能有效地在原位生成單線態(tài)氧，且對(duì)生成單線態(tài)氧的敏化效率高達(dá)20%。將適當(dāng)分子長(zhǎng)度的PTTP插入細(xì)胞膜，并原位停留使細(xì)菌容易破裂。PTTP得益于其快速的膜插入和ROS致敏能力，在低光劑量（0.6 J/cm2）下對(duì)革蘭氏陰性菌大腸桿菌具有較強(qiáng)的抗菌能力。Li和Wang的團(tuán)隊(duì)[87]在PACT的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了共軛聚合物與銅綠假單胞菌之間的“糖橋”，以實(shí)現(xiàn)對(duì)銅綠假單胞菌的選擇性殺滅。如圖7c）所示，制備了表面含有苯硼酸（PBA）和QA雙官能團(tuán)的CPNs，它們可以與乳糖處理后的銅綠假單胞菌相互作用。乳糖的果糖部分可以通過(guò)CH?π相互作用與CPNs表面的PBA基團(tuán)結(jié)合，乳糖的半乳糖部分可以通過(guò)特異性識(shí)別與銅綠假單胞菌表面的LecA（一種半乳糖結(jié)合凝集素）結(jié)合。“糖橋”可以增加CPNs與富含LecA的細(xì)菌的選擇性結(jié)合，并實(shí)現(xiàn)CPNs的熒光成分在細(xì)菌表面的可控積累（圖7d））。最終通過(guò)CPNs產(chǎn)生的大量1O2高效殺滅銅綠假單胞菌。Wang等[88]應(yīng)用FRET設(shè)計(jì)并構(gòu)建了基于共軛聚合物-量子點(diǎn)雜化材料的新型病原識(shí)別與殺滅平臺(tái)（圖7e））。雜化材料由水溶性陰離子CdSe/ZnS量子點(diǎn)（QDs）和陽(yáng)離子聚芴衍生物（PFP）通過(guò)靜電相互作用組成，從而實(shí)現(xiàn)PFP與QDs之間的有效FRET。PFP與量子點(diǎn)的絡(luò)合也將暗毒性降低到更理想的水平，因此有可能實(shí)現(xiàn)對(duì)致病菌的可控殺滅。殺菌利用了PFP/QDs的光毒性，特別是PFP成分，它使氧氣敏化，產(chǎn)生大量ROS，在輻照時(shí)殺死致病菌。而由于PFP與帶負(fù)電的致病菌的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，從PFP到QDs的FRET中斷。不同的病原體具有不同的表面結(jié)構(gòu)和負(fù)電荷量，導(dǎo)致不同的FRET情況，通過(guò)不同的熒光響應(yīng)信號(hào)實(shí)現(xiàn)了識(shí)別病原體。因此，該策略為基于FRET和光毒性的致病菌的鑒定、診斷和滅活提供了一個(gè)很有前景的平臺(tái)。綜上，對(duì)具有PACT效應(yīng)的CPs進(jìn)行選擇性分子或熒光分子的修飾，可以在抗菌同時(shí)實(shí)現(xiàn)更多的附加功能，開拓了克服細(xì)菌耐藥性的抗菌思路。

3.4 PTT/PACT協(xié)同的CPs抗菌研究

PTT和PACT作為非侵入性的抗菌策略，將兩者結(jié)合起來(lái)，構(gòu)建PTT和PACT協(xié)同的抗菌體系，具有強(qiáng)大的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。通過(guò)PTT與PACT的協(xié)同作用，可以降低PTT中引入的激光密度，避免對(duì)正常組織造成不必要的過(guò)熱損傷[89]。同時(shí)，通過(guò)熱誘導(dǎo)破壞細(xì)菌膜的通透性，PTT有助于加速光敏劑產(chǎn)生的ROS的細(xì)胞內(nèi)滲透，可以有效解決細(xì)菌耐藥性的問(wèn)題。細(xì)菌很難通過(guò)阻止或減少吸收、增加代謝和藥物排泄，像對(duì)抗生素那樣對(duì)PTT產(chǎn)生耐藥性[90]。此外，熱療可以通過(guò)使生物膜固有的生物活性基質(zhì)（如核酸和蛋白質(zhì)）失活來(lái)破壞生物膜的結(jié)構(gòu)，從而促進(jìn)ROS的滲透以殺死受保護(hù)的細(xì)菌[67]。Peng等[91]設(shè)計(jì)并合成了一種低帶隙綠色供體-受體-供體（D-A-D）共軛寡聚物（OF-Green-N）用于PTT與PACT協(xié)同殺菌。OF-Green-N主鏈由一個(gè)供體（兩個(gè)氟烯單元）和一個(gè)受體（一個(gè)缺電子段）組成，側(cè)鏈用三甲胺進(jìn)行修飾，可以提高其水溶性以及與細(xì)菌的相互作用（圖8a））。OF-Green-N在808 nm激光照射下具有良好的光熱性能，四氯乙烯（PCE）光敏性優(yōu)異，可敏化氧形成多種ROS。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明OF-Green-N與大腸桿菌孵育后的PTT和PACT聯(lián)合作用，表現(xiàn)出顯著的抑菌活性（圖8b）、c））。

此外，具有不同功能的CPs可以通過(guò)納米沉淀策略封裝到一種納米顆粒中，在生物應(yīng)用中各自發(fā)揮作用，可以獲得更好的效果。本課題組[92]開發(fā)了PIC/PMNT/CPNs-TAT復(fù)合水凝膠，將PACT與抗菌PTT結(jié)合，通過(guò)雙光源照射提高其抗菌能力（圖9a））。采用納米沉淀法制備了含光熱劑（PDPP）的CPNs-TAT，并對(duì)其表面進(jìn)行了修飾。然后與生物相容性PIC中的光敏劑（PMNT）混合形成PIC/PMNT/CPNs-TAT復(fù)合水凝膠。這種復(fù)合水凝膠可以在黑暗中通過(guò)靜電作用與細(xì)菌結(jié)合。當(dāng)系統(tǒng)在白光照射下，PMNT可感知周圍的氧氣產(chǎn)生ROS，實(shí)現(xiàn)PACT。在808 nm激光照射下，CPNs-TAT對(duì)相鄰的細(xì)菌具有光熱效應(yīng)。結(jié)合光熱和光動(dòng)力活性，復(fù)合水凝膠的協(xié)同殺菌效果可達(dá)99%以上。它具有優(yōu)異的抗菌效果和生物相容性水凝膠的優(yōu)點(diǎn)，有望成為一種新型創(chuàng)面敷料。同樣，Yuan的團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種雙模式CPNs（DMCPNs）來(lái)殺死氨芐西林耐藥的大腸桿菌（Ampr E.coli）（圖9b））[93]。采用2種共軛聚合物（PDPPTT和MEH-PPV）共沉淀制備成雙模式抗菌CPNs（DMCPNs），其NIR吸收強(qiáng)，光熱轉(zhuǎn)化和ROS生成能力優(yōu)越，9.6×10-4 μM濃度對(duì)耐氨芐青霉素大腸桿菌的抑制率可達(dá)93%。Ampr E.coli與DMCPNs培養(yǎng)后，通過(guò)SEM觀察到細(xì)菌表面有小孔和嚴(yán)重的凹陷，表明DMCPNs對(duì)細(xì)菌有顯著的破壞作用（圖9c））。此外，Liang等[94]通過(guò)自組裝的方法設(shè)計(jì)并制備了光熱共軛聚合物（DPPT-TT）和三苯胺衍生物（DPATP-CN）共摻雜納米粒子（DDNPs）（圖9d））。制備得到的DDNPs具有高效、穩(wěn)定的光熱特性和優(yōu)異的ROS產(chǎn)生能力。如圖9e）所示在NIR光和白光的聯(lián)合光照下，DDNPs可以有效殺死大腸桿菌E. coli和（革蘭氏陰性（G-））、金黃色葡萄球菌S. aureus（革蘭氏陽(yáng)性（G+））和白色念珠菌C. albicans（病原真菌），抑制率分別超過(guò)70%、90%和99%。不同濃度梯度的DDNPs對(duì)3種代表性病原體具有不同的抗菌效率，有望實(shí)現(xiàn)針對(duì)不同微生物選擇合適的殺菌策略。如上所述，對(duì)CPs進(jìn)行了修飾和功能化，或?qū)煞N功能各異的CPs封裝成納米顆粒，聯(lián)合PTT/PACT療法，實(shí)現(xiàn)雙重效果，為微生物感染（特別藥耐藥微生物）的治療提供了很有前途的方法。

4 CPs抑制和破壞細(xì)菌生物膜的研究

生物膜的形成是由細(xì)菌細(xì)胞聚集和胞外聚合物的產(chǎn)生致使細(xì)菌間產(chǎn)生粘附開始，進(jìn)而形成微菌落，至發(fā)展為成熟生物膜。胞外聚合物發(fā)揮膠水的功效將生物膜細(xì)菌粘在一起，保護(hù)它們免受宿主免疫系統(tǒng)和外界不利環(huán)境的攻擊。由于生物膜對(duì)細(xì)菌群體的外部屏障保護(hù)作用，使得CPs難以穿過(guò)胞外聚合物，導(dǎo)致生物膜感染成為目前臨床有待攻克的難關(guān)。因此，破壞生物膜的屏障，滲透進(jìn)入感染內(nèi)部，對(duì)于CPs消除生物膜至關(guān)重要[13]。由于帶負(fù)電荷的細(xì)菌細(xì)胞膜阻礙了中性或帶負(fù)電荷的CPNs的滲透，因此將CPNs表面引入正電荷可以很好地解決這一難題。Zhang等[95]研究了CPs對(duì)細(xì)菌生物膜內(nèi)細(xì)菌的抑制作用。在這項(xiàng)工作中，他們使用了帶正電荷的聚芴苯（PFP）（圖10a））。PFP通過(guò)靜電相互作用與金黃色葡萄球菌表面結(jié)合。隨著聚合物PFP在金黃色葡萄球菌表面逐漸富集，細(xì)菌之間的相互作用和信號(hào)傳遞被破壞，導(dǎo)致生物膜的形成減少。PFP還能使氧分子在光下敏感產(chǎn)生ROS，從而能夠在白光照射下滅活附近的細(xì)菌。當(dāng)生物膜形成時(shí)，PFP在表面的吸附可以通過(guò)生成ROS來(lái)促進(jìn)破壞成熟的生物膜結(jié)構(gòu)。PFP可以進(jìn)入生物膜，在25 min時(shí)基本實(shí)現(xiàn)破壞生物膜。因此，CPs在治療生物膜引起的相關(guān)傳染性疾病方面具有巨大潛力。此外，構(gòu)建具有pH響應(yīng)電荷反轉(zhuǎn)功能的CPNs在消除生物膜方面效果驚人，更是為克服細(xì)菌耐藥性提供了嶄新策略[96]。Shi等[97]研究報(bào)告稱，帶有聚乙二醇（PEG）外殼的膠束納米載體由于其生物隱形性，可完全穿透葡萄球菌生物膜（圖10b））。帶負(fù)電荷的膠束納米載體（MSPM），裝載作為光敏劑原卟啉IX（PpIX），由PEG和pH適應(yīng)性聚（β-氨基酯）（PAE）組成，能夠在血液中自由循環(huán)，而不與蛋白質(zhì)或細(xì)胞相互作用。一旦滲透到細(xì)菌生物膜中，對(duì)膠束造成更酸性的環(huán)境，MSPM就會(huì)暴露其外殼中的PAE，形成帶正電的膠束外表面，與帶負(fù)電的細(xì)菌細(xì)胞表面發(fā)生強(qiáng)烈的相互作用，從而選擇性地將自身對(duì)準(zhǔn)帶負(fù)電荷的細(xì)菌細(xì)胞表面。一旦靶向細(xì)菌細(xì)胞表面，外部光激活將在目標(biāo)病原體附近產(chǎn)生ROS。這些功能使MSPM能夠打破阻礙，將抗生素滲透到生物膜的生物膜屏障，并在其PpIX含量輕度激活時(shí)，殺死生物膜深處的耐多藥葡萄球菌。生物膜滲透實(shí)驗(yàn)表明MSPM處理30 min就能很好地穿透生物膜，達(dá)到清除感染的效果。另外，F(xiàn)eng等[98]將近紅外響應(yīng)共軛聚合物（簡(jiǎn)稱PTDBD）與水凝膠巧妙結(jié)合構(gòu)建了光熱治療生物膜感染并能實(shí)現(xiàn)原位可視化診斷的智能水凝膠（圖10c））。溴百里酚藍(lán)（BTB）、β-甘油磷酸鹽（β-GP）（使水凝膠熱敏感）和PTDBD通過(guò)自組裝摻雜到基于CS的水凝膠中，合成的BTB/PTDBD/CS水凝膠由于BTB對(duì)pH的敏感響應(yīng)，可原位檢測(cè)細(xì)菌生物膜的酸性微環(huán)境并實(shí)現(xiàn)可視顏色變化。水凝膠快速診斷后，NIR激光照射下PTDBD快速產(chǎn)生熱量，細(xì)菌膜破裂、蛋白質(zhì)和酶變性以及熱對(duì)DNA的損傷共同作用，可完全殺滅細(xì)菌及包埋在生物膜中的細(xì)菌。通過(guò)對(duì)生物膜進(jìn)行熒光染色，也驗(yàn)證這一結(jié)果（圖10d））。因此，CPs在生物膜的破壞方面具有強(qiáng)大的應(yīng)用價(jià)值及廣泛的研究空間。

5 結(jié)束語(yǔ)

CPs作為光響應(yīng)材料，具有捕光能力強(qiáng)、光穩(wěn)定性良好的特性，并且它的結(jié)構(gòu)可調(diào)與功能可控，在光動(dòng)力學(xué)和光熱性能方面表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)，是一種用于致病菌感染的候選材料。基于CPs展現(xiàn)出的優(yōu)異光學(xué)特性，可制備成水溶性側(cè)鏈修飾的WSCPs、脂質(zhì)體或其他兩親性材料等包裹而成的CPNs以及與其他材料共同組裝的復(fù)合材料，不僅保留其光療殺菌能力，并且增強(qiáng)了其生物相容性及生物安全性，在極大程度上提高了CPs的臨床應(yīng)用的可能性。此外，CPs的光響應(yīng)性使其在抗菌過(guò)程中具有時(shí)空可控性，在智能化治療應(yīng)用中意義重大。基于CPs材料的PTT、PACT以及其他多種功能協(xié)同的抗菌策略，對(duì)于細(xì)菌而言是非侵入性的傷害，克服了抗菌藥物應(yīng)用中產(chǎn)生細(xì)菌耐藥的問(wèn)題，抗菌效果顯著，可以極大程度上抑制或破壞生物膜。對(duì)于臨床應(yīng)用，CPs及其納米材料避免了無(wú)機(jī)納米材料治療過(guò)程中的體內(nèi)毒性，提高了體內(nèi)應(yīng)用的可行性和安全性。因此這種抗菌方法在殺滅致病菌以及更難實(shí)現(xiàn)的抑制和破壞生物膜方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，對(duì)于抑制細(xì)菌耐藥性的加重意義非凡。綜上，CPs是在當(dāng)前克服致致病菌耐藥性方面十分重要的抗菌材料。

CPs在抗菌方面取得了重要的研究進(jìn)展，但仍有一些未解決的問(wèn)題限制了CPs納米材料的臨床應(yīng)用。在我們看來(lái)，今后的研究中應(yīng)該充分關(guān)注以下問(wèn)題：用于微環(huán)境響應(yīng)和消除致病菌生物膜感染的CPs開發(fā)研究較少，現(xiàn)有的CPNs體內(nèi)特異性仍然很低。因此，設(shè)計(jì)新的CPs材料，在特異性響應(yīng)細(xì)菌感染部位具有很大的發(fā)展空間。為實(shí)現(xiàn)CPs材料對(duì)細(xì)菌的靶向，可以將具有靶向功能的生物分子引入到CPNs的設(shè)計(jì)中。我們嘗試將噬菌體治療與CPs結(jié)合，針對(duì)致病菌進(jìn)行多功能殺傷作用，以消除生物膜。此外，利用CPs及其復(fù)合材料打破免疫惰性來(lái)調(diào)節(jié)宿主的免疫過(guò)程在解決不同感染方面具有重要應(yīng)用前景。

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收稿日期：2023-01-03

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（22077025）；河北省自然科學(xué)基金（B2020202062）

第一作者：邵琪（1998—），女，碩士研究生。通信作者：邢成芬（1982—），女，教授，xingc@hebut.edu.cn。