高義玲,岳慧杰,齊謝敏,周?chē)?guó)華

0 引 言

注射用頭孢曲松鈉(商品名:羅氏芬,以下簡(jiǎn)稱(chēng)頭孢曲松)是第三代頭孢菌素類(lèi)抗菌藥,因抗菌譜廣,組織和體液穿透性好,半衰期長(zhǎng)(成人t1/2約8 h),療效穩(wěn)定,每日給藥1次即可維持體液中藥物濃度高于感染致病菌的MIC達(dá)24 h以上,被廣泛用于敏感菌所致的各部位感染。但隨著臨床應(yīng)用的不斷推廣,藥物應(yīng)用的安全性問(wèn)題也不斷呈現(xiàn)。自羅氏公司原研究頭孢曲松上市后兩年,Schaad等[1]首次報(bào)道頭孢曲松靜脈給藥引起可逆性膽囊結(jié)石;之后Cochat等[2]首次報(bào)道頭孢曲松引起相關(guān)腎結(jié)石;至2021年,陸續(xù)有多項(xiàng)前瞻性和回顧性的研究報(bào)道頭孢曲松應(yīng)用與相關(guān)膽道假性結(jié)石和腎結(jié)石的相關(guān)性[3-8]。期間為保證頭孢曲松的安全使用,2007年2月,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局SFDA)發(fā)布緊急通知,要求相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)修改頭孢曲松的說(shuō)明書(shū),增加警示:本品不能加入含鈣溶液使用,與含鈣產(chǎn)品合并用藥有可能導(dǎo)致致死性結(jié)局的不良事件[9]。2012年,叢小明等[10]研究發(fā)現(xiàn)頭孢曲松腎結(jié)石成分與頭孢曲松鈣的紅外圖譜完全一致,且頭孢曲松腎結(jié)石樣本中頭孢曲松和鈣離子摩爾比為1∶1。但在頭孢曲松臨床應(yīng)用中,有些并未與鈣制劑合用,也產(chǎn)生頭孢曲松引起膽囊結(jié)石和泌尿系結(jié)石的情況[11-14]。那么,頭孢曲松結(jié)石產(chǎn)生過(guò)程中,對(duì)體內(nèi)血清游離鈣是否會(huì)產(chǎn)生影響?本研究目的在于探索應(yīng)用頭孢曲松患者血漿頭孢曲松穩(wěn)態(tài)谷濃度與血清游離鈣濃度變化的相關(guān)性,并分析其敏感性和特異性,以指導(dǎo)臨床安全用藥。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象本研究為回顧性隊(duì)列研究,對(duì)象為2020年11月至2021年8月期間,因感染需應(yīng)用頭孢曲松(羅氏芬)的住院患者。共收集82例患者血漿樣本,排除肝腎功能異常,膽道系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)的結(jié)石,甲狀旁腺功能異常,高鈣血癥,低鈣血癥,最終研究納入75名參與者,其中男60例、女15例。本研究臨床生物樣本使用在東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京同仁醫(yī)院生物安全管理委員會(huì)批準(zhǔn)條件下進(jìn)行,倫理批件號(hào):TRLLKY2019008.1。

1.2研究方法以參與者入院時(shí)的常規(guī)檢查結(jié)果作為基線(xiàn),包括年齡、性別、肝功能(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素、腎功能(肌酐)、白蛋白、尿酸、鈣濃度等;留取患者第5次用藥前的血漿,-18 ℃保存,HPLC法檢測(cè)血漿頭孢曲松濃度。在本研究中,頭孢曲松穩(wěn)態(tài)谷濃度為暴露因素,血清鈣濃度變化為結(jié)局。根據(jù)頭孢曲松用藥前后血清鈣濃度的變化將病例分為降低組(n=57)和非降低組(n=18)。降低組共57例,男47例、女10例,年齡56.00(34.50,75.50)歲;非降低組共18例,男13例、女5例,年齡52.00(33.50,64.25)歲。以血清鈣濃度降低與否為因變量,以研究對(duì)象血漿頭孢曲松濃度、白蛋白、肌酐、初始血清鈣等因素為自變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1 組間一般資料比較兩組研究對(duì)象的性別、年齡、ALT、AST、總膽紅素、尿酸差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),降低組的頭孢曲松濃度102.99(85.64,160.20)μg/mL明顯大于非降低組46.69(35.46,56.35)μg/mL(P<0.01);且降低組的白蛋白、肌酐高于非降低組(P<0.05)。各組臨床資料見(jiàn)表1。

2.2Logistic回歸分析結(jié)果提示,以血清鈣濃度降低與否為因變量,校正研究對(duì)象血漿頭孢曲松濃度、白蛋白、肌酐、初始血清鈣等因素后,血漿頭孢曲松濃度可影響血清鈣的降低(P=0.034);且頭孢曲松濃度的水平每增加一個(gè)單位,血清鈣降低1.6%。見(jiàn)表2。

表 2 影響血清鈣變化的二元Logistic回歸分析結(jié)果Table 2 Results of binary Logistic regression analysis affecting the change of serum calcium

2.3頭孢曲松血漿濃度判斷血清鈣濃度變化的效能采用ROC曲線(xiàn)評(píng)估預(yù)測(cè)模型效果AUC為0.88(95%CI:0.75～1.00)。AUC值>0.75,說(shuō)明使用頭孢曲松濃度評(píng)估血清鈣降低模型效果很好,見(jiàn)圖1。頭孢曲松濃度判斷血清鈣降低的最佳截?cái)嘀禐?5.83 μg/mL ,靈敏度為100%,特異度為83.3%。

圖 1 Logistic 回歸模型的ROC曲線(xiàn)圖Figure 1 ROC curve of Logistic regression model

3 討 論

2007年7月,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局和羅氏公司共同發(fā)布信息,提醒醫(yī)療衛(wèi)生人員頭孢曲松與鈣、含鈣溶液或含鈣產(chǎn)品同時(shí)使用的潛在風(fēng)險(xiǎn)。Chutipongtanate等[15]在去離子水或人工尿中將治療性尿排泄水平的頭孢曲松與生理尿濃度的氯化鈣混合誘導(dǎo)結(jié)晶的體外研究中發(fā)現(xiàn),頭孢曲松與游離鈣離子呈劑量和時(shí)間依賴(lài)性結(jié)晶。Otunctemur等[16]進(jìn)行的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),試驗(yàn)組(頭孢曲松)治療前和治療后5 d,參與者24 h尿鈣/肌酐顯著增加;而對(duì)照組(氨芐西林)治療前和治療后5 d,參與者24 h尿鈣/肌酐沒(méi)有顯著增加,證明頭孢曲松有可能顯著增加尿鈣排泄,且尿鈣排泄增加可能與頭孢曲松相關(guān)的尿石癥或尿泥有關(guān)。那么在使用頭孢曲松過(guò)程中,尿鈣排泄增加時(shí),血清游離鈣會(huì)發(fā)生什么變化?本研究結(jié)果證實(shí)血漿頭孢曲松濃度與血清游離鈣濃度降低存在相關(guān)性。二元Logistic回歸分析結(jié)果表明,校正后的血漿頭孢曲松濃度仍然是血清游離鈣濃度降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過(guò)ROC曲線(xiàn)評(píng)估得出血漿頭孢曲松濃度為65.83 μg/mL為判定血清游離鈣濃度降低的最佳截?cái)嘀怠?/p>

頭孢曲松能夠?qū)⒛懠t素從血清白蛋白上置換下來(lái),進(jìn)而可能發(fā)展為膽紅素腦病,因此患有高膽紅素血癥的新生兒或可能發(fā)展為腦黃膽的新生兒和早產(chǎn)兒禁用頭孢曲松[17]。本研究中血清鈣降低組血漿頭孢曲松濃度高于非降低組(P<0.01),而血清鈣減低組總膽紅素基線(xiàn)于非降低組沒(méi)有明顯差別(P>0.05),但因研究中未收集應(yīng)用頭孢曲松后總膽紅素?cái)?shù)據(jù),因此尚無(wú)法明確血漿頭孢曲松濃度對(duì)血清膽紅素的影響。

本研究中血清鈣降低組白蛋白基線(xiàn)值高于非降低組,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)。 這與頭孢曲松體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特性相符,頭孢曲松能可逆性地與白蛋白結(jié)合,在血藥濃度低于100 μg/mL時(shí),血漿蛋白結(jié)合率為95%,結(jié)合具有飽和性,結(jié)合比例隨濃度升高而降低,血漿濃度為300 μg/mL時(shí)可達(dá)85%[18]。本研究中血清鈣降低組頭孢曲松血漿濃度為102.00(85.64,160.20)μg/mL>100 μg/mL,非降低組頭孢曲松血漿濃度為46.69(35.46,56.35)μg/mL<100 μg/mL,因此降低組的血漿蛋白結(jié)合率低于非減低組,使游離于血漿中的頭孢曲松升高,增加頭孢曲松與血清游離鈣結(jié)合的概率,從而降低血清鈣。

綜上所述,隨著頭孢曲松血漿濃度的升高,血清鈣濃度降低隨之增大,發(fā)生低鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)增大。以頭孢曲松血漿濃度等于65.83 μg/mL為截 斷值來(lái)評(píng)估血清鈣是否降低具有很好的靈敏度和特異度。因此,在應(yīng)用頭孢曲松抗感染過(guò)程中,可通過(guò)檢測(cè)患者頭孢曲松血漿水平來(lái)預(yù)測(cè)血清鈣濃度變化趨勢(shì),為低鈣血癥早期發(fā)現(xiàn)及早期預(yù)防提供了參考價(jià)值。