敖格日樂圖 肖志彬 曹林娟 賽罕其其格 張曉娟 耿甄彥 寶山

(1.內(nèi)蒙古自治區(qū)國際蒙醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010065;2 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110;3.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010173)

原發(fā)免疫性血小板減少癥(Immune thrombocytopenia, ITP)是兒童常見的出血性疾病[1-2],主要特點(diǎn)為暫時或延續(xù)性的血小板減少,出血的危險(xiǎn)程度與較低的血小板計(jì)數(shù)有關(guān)[3]。一般而言,ITP患兒應(yīng)限制玩耍和活動以降低出血風(fēng)險(xiǎn),這將嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量[4]。因此將血小板計(jì)數(shù)提高到安全水平并預(yù)防嚴(yán)重出血,是治療ITP的主要目的。目前西醫(yī)治療ITP的一線方案是糖皮質(zhì)激素[包括醋酸潑尼松片(Prednisone Acetate,PAT)等]和靜注人免疫球蛋白(Human Immunoglobulin,IVIG)。但因糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)較多[5-6]、IVIG價格昂貴,且二者的復(fù)發(fā)率較高[7-9],因此選擇西藥治療方案備受爭議[10]。蒙藥紅花止血八味治療ITP療效顯著,副作用較少[11-12],逐漸被大家關(guān)注與認(rèn)可[13-17],但未見蒙藥與西藥治療兒童ITP療效及經(jīng)濟(jì)性的比較。因此本研究采用回顧性分析方法,探討蒙藥紅花止血八味,西藥IVIG+PAT,蒙藥西藥聯(lián)合(紅花止血八味+IVIG+PAT)治療兒童ITP的療效和經(jīng)濟(jì)性,為患兒選擇安全、有效、經(jīng)濟(jì)的治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2012年5月—2020年12月在內(nèi)蒙古自治區(qū)國際蒙醫(yī)院及內(nèi)蒙古人民醫(yī)院門診、住院就醫(yī)且符合《中國兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診斷與治療改編指南》中ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒224例,根據(jù)用藥記錄將其分為蒙藥組(66例)、西藥組(81例)、蒙藥西藥聯(lián)合組(77例)。納入標(biāo)準(zhǔn):①血小板計(jì)數(shù)≤20×109·L-1。②年齡≤18歲。排除標(biāo)準(zhǔn):①繼發(fā)性血小板減少癥患兒。②合并其他基礎(chǔ)性疾病。③關(guān)鍵性信息記錄不完整者。

1.2 治療方案及資料收集 蒙藥組:口服紅花止血八味[內(nèi)蒙古國際蒙醫(yī)院-國家蒙藥制劑中心,批準(zhǔn)文號:呼衛(wèi)制(97)001-133號;規(guī)格:每袋3 g]進(jìn)行治療,每日3次,一次1.5 g,至少1個月;西藥組:口服PAT同時靜脈滴注IVIG(PAT:仙琚制藥,國藥準(zhǔn)字:H33021207;規(guī)格:5 mg×100片;IVIG:同路生物,國藥準(zhǔn)字:S19983038;規(guī)格:每瓶2.5 g)進(jìn)行治療,其中PAT:口服,1～2 mg·kg-1·d-1,7～14 d后酌情減量,總療程<6周,IVIG:靜脈滴注,1.0 g·kg-1·d-1×2 d,必要時可重復(fù);蒙藥西藥聯(lián)合組:既使用紅花止血八味又使用PAT和IVIG,紅花止血八味、PAT、IVIG用法用量同上,生產(chǎn)廠家同上。所有服用蒙藥的患者均對癥配伍其他蒙藥。收集3組患兒的臨床資料,如性別、民族、發(fā)病季節(jié)、年齡、外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞、初始血小板計(jì)數(shù)、有無病毒感染史等。

1.3 出血部位 統(tǒng)計(jì)ITP患兒的出血部位。

1.4 療效判定[18-19]①完全反應(yīng):治療后血小板計(jì)數(shù)(PLT)上升達(dá) ≥100 ×109·L-1,無出血癥狀。②反應(yīng):治療后PLT≥30～100×109·L-1同時至少比基礎(chǔ)值增加2倍,且無出血。③無效:治療后PLT<30 ×109·L-1或PLT增加不到基礎(chǔ)值的2倍或仍有出血。⑤復(fù)發(fā):治療有效后,PLT<30 ×109·L-1或者不到基礎(chǔ)值的2倍或者出現(xiàn)出血癥狀。在定義完全反應(yīng)或反應(yīng)時,需至少檢測2次PLT,其間隔不少于7 d。定義復(fù)發(fā)時至少檢測2次,其間隔不少于1 d。本組病例有效為上述標(biāo)準(zhǔn)中的“完全反應(yīng)+反應(yīng)”,無效為“無效+復(fù)發(fā)”。

1.5 不良反應(yīng) 對3組患兒用藥期間的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較,包括庫欣綜合征、胃腸道反應(yīng)、高血糖、高血壓、心悸、頭昏等。

1.6 成本的確定 本研究是回顧性研究,由于數(shù)據(jù)采集的局限性,僅計(jì)算直接成本。所有的成本數(shù)據(jù)均來自醫(yī)院電子病歷中患者實(shí)際發(fā)生的費(fèi)用。ITP患者的治療費(fèi)用,其中門診費(fèi)包括藥費(fèi)、化驗(yàn)費(fèi)、掛號費(fèi);住院費(fèi)包括床位費(fèi)、護(hù)理費(fèi)、治療費(fèi)、化驗(yàn)費(fèi)、檢查費(fèi)、藥費(fèi)等。依據(jù)內(nèi)蒙古自治區(qū)2020年集中招標(biāo)采購價格標(biāo)準(zhǔn), 靜注人免疫球蛋白零售價580元/瓶, 醋酸潑尼松片零售價3元/瓶;蒙藥紅花止血八味零售價4.34元/袋。其他費(fèi)用均按照內(nèi)蒙古自治區(qū)三級甲等醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)收費(fèi)。本研究已跨年,故對成本做貼現(xiàn)研究,貼現(xiàn)率為5%(中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)指南推薦)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用IBM SPSS Statistics 21軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析方法:對3組患兒的臨床效果進(jìn)行比較,若效果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,則采用最小成本分析法進(jìn)行評價,即成本最小的方案,最具經(jīng)濟(jì)性。選擇二元Logistic回歸和多元線性回歸模型對療效和成本進(jìn)行敏感度分析。對服從正態(tài)分布的計(jì)量資料,進(jìn)行方差分析,不服從正態(tài)分布的,進(jìn)行秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn),如分組變量無序,指標(biāo)變量有序則采用秩和檢驗(yàn);分組變量有序,采用秩和檢驗(yàn),指標(biāo)變量無序,采用2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患兒基線資料比較 3組患兒的基線資料比較,蒙藥組初始血小板計(jì)數(shù)高于西藥組和蒙藥西藥聯(lián)合組(P=0.007),其余指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 3組患兒的基線資料比較[M(P25,P75),n(×10-2)]Table 1 Comparison of baseline data among the three groups of children

2.2 3組患兒的出血部位比較 3組患兒單獨(dú)鼻出血的病例分別為12例、16例、14例,其余均為合并鼻出血病例。3組患兒的出血部位差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 3組患兒的出血部位比較[n(×10-2)]Table 2 Comparison of bleeding site among the three groups of children

2.3 3組患兒臨床效果比較 3組患兒臨床效果比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 3組患兒臨床效果比較Table 3 Comparison of Clinical effect among the three groups of children

2.4 3組患兒不良反應(yīng)比較 對3組患兒不良反應(yīng)進(jìn)行比較,結(jié)果顯示,西藥組引起庫欣綜合征4例,胃腸道不適6例,血糖升高4例,高血壓3例,心悸1例,不良反應(yīng)發(fā)生率22.22%。蒙藥西藥聯(lián)合組引起庫欣綜合征3例,胃腸道不適7例,血糖升高2例,高血壓2例,頭昏1例,不良反應(yīng)發(fā)生率19.48%。蒙藥組有輕度上腹痛3例,不良反應(yīng)發(fā)生率4.54%。3組發(fā)生不良反應(yīng)的患兒均經(jīng)對癥治療后緩解或自行緩解。蒙藥組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于蒙藥西藥聯(lián)合組與西藥組(2=9.436,P=0.009)。

2.5 3組方案治療成本的比較 采用最小成本效果法進(jìn)行評價,即成本最小,經(jīng)濟(jì)性最優(yōu)。將3組治療成本數(shù)據(jù)兩兩比較,蒙藥組治療ITP的成本低于西藥組和蒙藥西藥聯(lián)合組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),蒙藥西藥聯(lián)合組的治療成本顯著低于西藥組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.011)。說明蒙藥治療ITP最為經(jīng)濟(jì),蒙藥西藥聯(lián)合組次之。見表4。

表4 3組方案治療成本的比較Table 4 Comparison of costs among the three groups of children

2.6 敏感度分析

2.6.1 單因素敏感度分析 單因素敏感度分析是固定其他參數(shù)不變,只分析某個參數(shù)取值在上下限值內(nèi)變動時,對結(jié)果的影響。本研究通過將藥物成本下調(diào)15%進(jìn)行了敏感性分析。西藥組總成本(14405.86)依然大于蒙西藥組總成本(11288.01),大于蒙藥組總成本(1503.84),仍是蒙藥治療ITP最為經(jīng)濟(jì),蒙西藥聯(lián)合組次之。藥品成本降低15%對結(jié)果無顯著影響,說明分析結(jié)果比較穩(wěn)定。

2.6.2 多因素敏感性分析 采用二元Logistic回歸分析方法,將連續(xù)型、分類自變量納入?yún)f(xié)變量中,將分類自變量進(jìn)行亞變量設(shè)置,進(jìn)行二元Logistic回歸,結(jié)果顯示,組別對效果影響不顯著(P>0.05),與基礎(chǔ)分析一致(見表5)。總成本的多元線性回歸?？偝杀緮?shù)據(jù)為連續(xù)數(shù)值型,有9個自變量,因此采用多元線性回歸方法。結(jié)果表明,當(dāng)控制混雜變量時,組別對總成本有顯著影響,這與基礎(chǔ)分析的結(jié)果一致,見表6。

表5 3組患兒效果的Logistic回歸Table 5 Results of ordinal Logistic regression of effectiveness

表6 成本的多元線性回歸Table 6 Results of multiple linear regression of total cost

3 討論

內(nèi)蒙古自治區(qū)國際蒙醫(yī)醫(yī)院(前身為內(nèi)蒙古自治區(qū)中蒙醫(yī)院)蒙醫(yī)血液科使用蒙藥治療ITP已有五十余年的經(jīng)驗(yàn)。長期的臨床實(shí)踐和研究[20-21]表明服用紅花止血八味配合其它蒙藥的ITP患者可以增加血小板的數(shù)量,還可明顯改善出血癥狀。蒙醫(yī)認(rèn)為ITP患者由于三根失衡,導(dǎo)致血熱偏盛,傷及黑脈,脈竅出血。表現(xiàn)為皮下瘀點(diǎn)、瘀斑、鼻衄、牙齦出血、月經(jīng)量多等出血癥狀[22]。治療ITP的主要蒙藥紅花止血八味散[23]是由紅花、紫檀香、豌豆花、石斛、熊膽粉、土鱉子(炮制)、地錦草、朱砂八味藥材組成。該藥具有鎖脈口、清熱、涼血止血等功效。蒙醫(yī)通過整體觀,辨分型,早晚輔以益消化、消粘、平衡三根等藥物,在治療ITP疾病中取得良好療效。結(jié)合蒙西藥的治療療程將研究時限設(shè)定為1個月,研究結(jié)果顯示:3組臨床效果相當(dāng)。蒙西藥治療兒童ITP1個月以上的療效和經(jīng)濟(jì)性有待進(jìn)一步研究。

不良反應(yīng)的檢查治療成本,均以各種形式分配到藥費(fèi)、治療費(fèi)、護(hù)理費(fèi)、材料費(fèi)以及相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查費(fèi)中,不再單獨(dú)列項(xiàng)計(jì)算。因此由不良反應(yīng)產(chǎn)生費(fèi)用的變化,在此次研究中只能從整體的治療成本來體現(xiàn)。雖然蒙西藥聯(lián)合組治療方案中既使用PAT和IVIG,又使用了蒙藥紅花止血八味治療ITP,但通過醫(yī)院信息系統(tǒng)查詢患者的實(shí)際費(fèi)用,蒙西藥組的總成本低于西藥組成本。這是因?yàn)槊晌魉幗M相比西藥組在研究期限內(nèi)使用西藥PAT和IVIG等費(fèi)用及其它費(fèi)用(護(hù)理費(fèi)、治療費(fèi))減少所導(dǎo)致。

本研究通過將藥物成本降低15%,進(jìn)行了單因素敏感性分析。因本次研究未進(jìn)行隨機(jī)分組,會存在較多混雜因素對結(jié)果有干擾,而多元回歸[24]是控制混雜因素非常有效的方法。所以本文比較3組患兒的基礎(chǔ)數(shù)據(jù),敏感性分析采用二元Logistic回歸、多元線性回歸對可能的混雜因素進(jìn)行了控制。結(jié)果表明,組別對成本有顯著影響,對效果沒有顯著影響,這與基礎(chǔ)分析的結(jié)果一致。但初始血小板計(jì)數(shù)對總成本有顯著影響,有待進(jìn)一步探討。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果提示,蒙藥組治療兒童ITP最經(jīng)濟(jì),蒙藥西藥聯(lián)合組次之。但蒙藥起效相對較慢,適合經(jīng)濟(jì)困難及非危重癥急救患者。在臨床治療中,還應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際情況,選擇合理的治療方案。