王 迪，李 鈞，侯兵喬，?？〔?，汲晨鋒, 2*

中藥多糖對腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)作用研究進(jìn)展

王 迪1，李 鈞1，侯兵喬1，牛俊博1，汲晨鋒1, 2*

1. 哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，藥物工程技術(shù)研究中心，黑龍江 哈爾濱 150076 2. 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 抗腫瘤天然藥物教育部工程研究中心，黑龍江 哈爾濱 150076

腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等環(huán)節(jié)起到至關(guān)重要的作用。中藥多糖抗腫瘤作用顯著，具有多角度、多機(jī)制協(xié)同作用的特點(diǎn)，可避免產(chǎn)生耐藥性，是具有極大研究價值和開發(fā)潛力的抗腫瘤天然藥物新領(lǐng)域。通過對TME中的免疫細(xì)胞（腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞、腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞、腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞）進(jìn)行綜述，系統(tǒng)地闡述了各免疫細(xì)胞的生物學(xué)特性及中藥多糖對其調(diào)控作用的研究進(jìn)展，為抗腫瘤中藥的研發(fā)提供參考。

腫瘤微環(huán)境；免疫細(xì)胞；中藥多糖；調(diào)節(jié)作用；抗腫瘤

腫瘤是一種基因突變導(dǎo)致的細(xì)胞不可逆的細(xì)胞無限增長的疾病，具有高發(fā)病率和高死亡率，且一直受到研究領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。手術(shù)和化療是腫瘤的主要治療方法，但易產(chǎn)生耐藥性且不良反應(yīng)較大[1]。在過去的幾十年里，研究者致力于開發(fā)和探索更有效的腫瘤治療方法，由于腫瘤的異質(zhì)性和復(fù)雜性，腫瘤治療的重點(diǎn)從單一靶點(diǎn)轉(zhuǎn)向多靶點(diǎn)[2]，其中腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）備受關(guān)注。TME是腫瘤的發(fā)生、生長及轉(zhuǎn)移與腫瘤細(xì)胞所處的內(nèi)外環(huán)境存在的密切關(guān)系，包括腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）等，在腫瘤惡性進(jìn)展、免疫逃逸和治療抵抗中發(fā)揮重要作用[3-4]。因此根據(jù)TME特點(diǎn)開發(fā)安全有效的免疫療法是目前抗腫瘤技術(shù)研究的重要方向，其中腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞在腫瘤免疫中起著關(guān)鍵作用。

中藥多糖來源廣泛，是具有多樣性結(jié)構(gòu)、生物活性、生物安全性和生物可降解性的生物大分子，以其多途徑、多靶點(diǎn)、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)用于腫瘤研究和臨床治療。越來越多的中藥多糖已被證實其對腫瘤免疫的調(diào)節(jié)作用，如海藻多糖[5]、靈芝多糖[6]、人參多糖[7]等。然而，中藥多糖對不同免疫細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用的影響及其機(jī)制是復(fù)雜多樣的。因此，本文對TME中免疫細(xì)胞各組分的功能及在TME中發(fā)揮的作用，以及中藥多糖對其調(diào)控作用進(jìn)行綜述，為多糖在抗腫瘤中藥的研發(fā)和臨床應(yīng)用中提供參考。

TME中的免疫細(xì)胞在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用，主要包括腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor- associated macrophages，TAMs）、樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）、髓源性抑制細(xì)胞（myeloid- derived suppressor cells，MDSCs）、腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）、腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（tumor-associated neutrophils，TANs）等。這些腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞受不同細(xì)胞因子或趨化因子調(diào)控，具有抗腫瘤或促腫瘤功能，一方面產(chǎn)生細(xì)胞毒性，降低免疫抑制能力，識別并殺傷腫瘤細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用；另一方面引發(fā)微環(huán)境炎癥、免疫耐受，促進(jìn)腫瘤血管生成等發(fā)揮促腫瘤作用。

圖1展示了TME中腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞及細(xì)胞間復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)，主要表現(xiàn)為TAMs能降解并重塑ECM，招募與激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg），促進(jìn)血管生成，同時促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長與侵襲。Treg抑制B細(xì)胞、阻斷自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）毒性作用，抑制T細(xì)胞增殖、活化及免疫功能，抑制DCs細(xì)胞成熟。MDSCs抑制DCs分化，阻斷NK細(xì)胞毒性及細(xì)胞因子釋放，誘導(dǎo)TAMs極化，招募并增殖Treg，抑制T細(xì)胞增殖與激活，促進(jìn)血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移。DCs可促進(jìn)Treg增殖，進(jìn)而促進(jìn)血管生成和腫瘤細(xì)胞存活。腫瘤細(xì)胞招募DCs、MDSCs及TAMs，通過分泌相關(guān)細(xì)胞因子實現(xiàn)DCs的重編程、MDSCs增殖及TAMs極化。該通訊網(wǎng)絡(luò)可提高并維持免疫抑制性微環(huán)境，促進(jìn)免疫逃逸，最終導(dǎo)致腫瘤惡性發(fā)展。

1 TAMs及中藥多糖的靶向調(diào)控作用

TAMs是腫瘤組織中浸潤的巨噬細(xì)胞，主要由被募集到TME中的單核細(xì)胞分化而來。TAMs受相關(guān)細(xì)胞因子調(diào)控，極化為不同表型，發(fā)揮不同功能[8-9]。

1.1 TAMs的生物學(xué)特性

TAMs具有可塑性和異質(zhì)性的特點(diǎn)，可根據(jù)其功能和細(xì)胞因子的種類分為M1和M2表型。M1型巨噬細(xì)胞是由輔助性T細(xì)胞1（T helper cell 1，Th1）分泌的細(xì)胞因子如γ-干擾素、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）和IL-2等刺激極化[10]，M1-TAMs與抗腫瘤活性相關(guān)，并通過Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）/核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路發(fā)揮促炎、抗病毒、抗菌、抗腫瘤等作用。M2型巨噬細(xì)胞是由Th2細(xì)胞分泌的IL-4、IL-13等刺激極化，M2-TAMs與促進(jìn)腫瘤活性相關(guān)[11]，參與機(jī)體穩(wěn)態(tài)過程，具有抗炎、組織重塑、血管生成及清除凋亡細(xì)胞和碎片等功能，促進(jìn)腫瘤發(fā)生和發(fā)展[8]。

圖1 腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞相互作用網(wǎng)絡(luò)

1.2 TAMs對腫瘤的雙重作用

M1-TAMs能夠識別并殺傷腫瘤細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用，主要具有2種不同機(jī)制：（1）直接介導(dǎo)殺傷腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。此作用過程涉及多種機(jī)制，相對緩慢。如通過巨噬細(xì)胞釋放的活性氧和一氧化氮等對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，并且分泌IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子進(jìn)一步激活巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬功能，形成促進(jìn)免疫和殺傷腫瘤的免疫循環(huán)[12-13]；（2）抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒性，此過程所需時間較短，需要抗腫瘤抗體參與，抗體的Fab段結(jié)合腫瘤細(xì)胞的抗原表位，F(xiàn)c段與殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）表面的Fc受體結(jié)合，介導(dǎo)殺傷細(xì)胞直接殺傷腫瘤細(xì)胞[12,14]。

M2-TAMs可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和血管生成。M2-TAMs可以表達(dá)多種細(xì)胞因子，如上皮生長因子（epithelial growth factor，EGF）、血小板源性生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）和上皮生長因子受體配體（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族等[15]，促進(jìn)腫瘤增殖。M2-TAMs通過過量分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）、絲氨酸蛋白酶、組織蛋白酶、趨化因子等破壞內(nèi)皮細(xì)胞的基質(zhì)膜，分解細(xì)胞外基質(zhì)的各種膠原蛋白等成分，從而幫助腫瘤細(xì)胞和腫瘤基質(zhì)細(xì)胞遷移[16-17]。M2-TAMs在TME中的缺氧缺血區(qū)域聚集，釋放促血管生成作用的相關(guān)因子，如堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，BFGF）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、IL-1、IL-8、TNF-α、MMP9、MMP2和一氧化氮，這些分子發(fā)揮協(xié)同作用促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、基質(zhì)重塑和血管生成[17-18]，此外M2-TAMs可直接接觸新血管及其周圍基質(zhì)，促進(jìn)腫瘤中新生血管的萌發(fā)、融合和組織重塑[19]（圖2）。

圖2 不同表型TAMs對腫瘤的調(diào)節(jié)作用

1.3 中藥多糖對TAMs的調(diào)節(jié)作用

靶向TAMs已成為一種潛在的腫瘤治療策略，如促進(jìn)TAMs衰竭、激活TAMs極化為M1型，抑制M2型極化，重新編程使其從M2型變?yōu)镸1型[20]。中藥多糖通過靶向調(diào)節(jié)TAMs可對腫瘤生長和轉(zhuǎn)移產(chǎn)生抑制作用。

Zhan等[21]發(fā)現(xiàn)從白及提取的白及多糖與MMPs具有高親和力，可以有效促進(jìn)S180荷瘤小鼠TAMs衰竭，增強(qiáng)免疫功能，并顯著抑制血管生成，從而抑制腫瘤的發(fā)展。劉春萍[22]發(fā)現(xiàn)從豬苓提取的豬苓多糖可顯著提高-丁基--(4-羥丁基)-亞硝胺[-butyl--(4-hydroxybutyl) nitrosamine，BBN]誘導(dǎo)的晚期膀胱癌模型大鼠的體質(zhì)量，通過分泌一氧化氮、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子使TAMs通過NF-κB信號通路發(fā)生極化，轉(zhuǎn)化為具有抗腫瘤作用的M1表型。Zong等[23]報道了粒毛盤菌屬多糖對S180荷瘤小鼠的腫瘤抑制率為66.31%，可將TAMs從促腫瘤M2表型轉(zhuǎn)化為抗腫瘤M1表型，促進(jìn)Th1極化和γ-干擾素分泌。王程成[24]發(fā)現(xiàn)從朝鮮淫羊藿中提取的淫羊藿多糖可有效阻止Lewis肺癌小鼠腫瘤機(jī)體免疫器官的萎縮和質(zhì)量下降，通過提高細(xì)胞因子IL-2、γ-干擾素水平，改變M1/M2巨噬細(xì)胞的值，破壞腫瘤生長微環(huán)境，發(fā)揮抗腫瘤作用。Li等[25]報道冬青根多糖可顯著抑制S180荷瘤小鼠的體質(zhì)量并延長小鼠生存期，增加IL-12分泌水平、降低IL-10分泌水平，降低腫瘤組織中MMP9、VEGF的濃度，抗腫瘤血管生成，進(jìn)一步通過NF-κB、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子1（signal transducer and activator of transcription1，STAT1）、STAT3信號通路促進(jìn)M2-TAMs向M1-TAMs轉(zhuǎn)化。Wang等[26]報道了從香菇中提取的香菇多糖可以增加Lewis肺癌小鼠中M1-TAMs，降低M2-TAMs，促進(jìn)IL-12和γ-干擾素表達(dá)增加，降低轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）在血清中的產(chǎn)生，改善TME中免疫抑制作用。錢晶晶等[27]發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可顯著抑制MC38結(jié)腸癌荷瘤小鼠的腫瘤細(xì)胞增殖，抑瘤率為44.3%，延長小鼠的生存時間，生命延長率為25%，通過促進(jìn)抗原分化簇86（cluster of differentiation 86，CD86）表達(dá)量升高，誘導(dǎo)TAMs向M1型極化，促進(jìn)活性氧分泌。中藥多糖對TME中TAMs的調(diào)節(jié)作用見表1。

表1 中藥多糖對TME中TAMs的調(diào)節(jié)作用

2 DCs及中藥多糖的靶向調(diào)控作用

DCs來源于多功能造血干細(xì)胞，在免疫網(wǎng)絡(luò)中擔(dān)當(dāng)機(jī)體免疫反應(yīng)的“哨兵”和“初始者”，是唯一能激活初始T細(xì)胞增殖的抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cell，APC）。

2.1 DCs的生物學(xué)特性

DCs根據(jù)不同的前體細(xì)胞、性質(zhì)與功能，分為淋巴系和髓系來源DCs。淋巴系DCs細(xì)胞與NK細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞源自前體淋巴干細(xì)胞；髓系DCs與粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞有相同的前體髓系干細(xì)胞。DCs根據(jù)發(fā)育階段分為未成熟的DCs（immature DCs，iDCs）和成熟的DCs（mature DCs，mDCs），DCs細(xì)胞的前體經(jīng)血液進(jìn)入外周組織分化成iDCs，iDCs呈非活化狀態(tài)，具有很強(qiáng)的抗原攝取能力，但激活T細(xì)胞免疫反應(yīng)能力弱。而mDCs的攝取和加工抗原能力減弱，抗原提呈作用增強(qiáng)，可刺激T淋巴細(xì)胞并激發(fā)免疫反應(yīng)。

研究發(fā)現(xiàn)DCs的來源并非是決定功能的唯一因素，內(nèi)環(huán)境中分泌相關(guān)細(xì)胞因子調(diào)節(jié)DCs也是影響其功能的潛在因素。淋巴系DCs細(xì)胞會激起Th2反應(yīng)（抗炎反應(yīng)），但在TNF-α、γ-干擾素、IL-1誘導(dǎo)條件下會激發(fā)Th1反應(yīng)（促炎反應(yīng)）；髓系DCs分泌的IL-12，經(jīng)γ-干擾素培養(yǎng)會激發(fā)Th1反應(yīng)，經(jīng)前列腺素Z培養(yǎng)激發(fā)Th2反應(yīng)。表明DCs在表型和功能上都呈現(xiàn)高度異質(zhì)性，這導(dǎo)致它在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)中具有雙重作用，既能啟動和調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答和獲得性免疫應(yīng)答，又能調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)，維持和誘導(dǎo)機(jī)體免疫耐受[28]。

2.2 DCs與TME的相互作用

DCs通過機(jī)體的先天性和獲得性免疫對腫瘤等異常細(xì)胞進(jìn)行清除。然而在TME中缺氧、細(xì)胞因子分泌、基質(zhì)成分變化、腫瘤血管生成等因素的條件下，影響DCs募集、分化、成熟、遷移等活動，進(jìn)而抑制DCs發(fā)揮抗原提呈的功能，導(dǎo)致機(jī)體對腫瘤抗原無應(yīng)答，造成免疫逃逸[29]。

在TME中，外周血管髓系來源的DCs前體細(xì)胞明顯低于正常水平，影響DCs細(xì)胞活化數(shù)量，并且TME中浸潤的DCs以未成熟型為主，免疫能力較弱；腫瘤來源的細(xì)胞因子和DCs趨化因子可招募iDC遷移至腫瘤組織中，隨后限制其成熟及功能；TME還可干擾DCs的前體細(xì)胞分化，腫瘤細(xì)胞分泌的IL-6通過和粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）產(chǎn)生相互作用，使單核細(xì)胞更趨向于分化成巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致DCs細(xì)胞數(shù)量減少，IL-6還能通過Janus激酶（Janus kinase，JAK）激活STAT3通路，從而抑制DCs的前體細(xì)胞分化為DCs，活化的STAT3可增強(qiáng)腫瘤的活性并抑制凋亡，從而進(jìn)一步促進(jìn)IL-6的分泌，形成循環(huán)回路；IL-10表達(dá)是DCs成熟的標(biāo)志，IL-10水平升高，DCs前體增加，同時IL-10激活STAT3信號通路，該通路可通過抑制IL-12、TNF-α分泌，阻斷T細(xì)胞活化信號，抑制mDCs激活T細(xì)胞發(fā)揮免疫作用；此外，TME對DCs免疫抑制作用還體現(xiàn)在誘導(dǎo)DCs凋亡，腫瘤細(xì)胞分泌IL-10、一氧化氮、神經(jīng)苷脂、透明質(zhì)酸、神經(jīng)酰胺等引起DCs凋亡，具體機(jī)制見圖3。

圖3 DCs與TME的相互作用

2.3 中藥多糖對DCs的調(diào)節(jié)作用

DCs在免疫應(yīng)答中占據(jù)重要的地位，TME中因mDCs分布不均、突起短小，導(dǎo)致DCs細(xì)胞功能發(fā)育嚴(yán)重缺陷，因此促進(jìn)DCs的成熟及增強(qiáng)抗原呈遞能力是多糖逆轉(zhuǎn)TME中DCs免疫抑制的一個重要機(jī)制。

李東東等[30]報道桑黃多糖體內(nèi)注射可有效抑制MCA-102肉瘤小鼠的腫瘤生長，誘導(dǎo)DCs的表型和功能，通過TLR4、TLR2促進(jìn)DCs成熟，增強(qiáng)DCs的抗腫瘤和自身免疫功能。王峻等[31]發(fā)現(xiàn)從香菇中提取的香菇多糖可通過提高γ-干擾素和IL-2分泌水平，促進(jìn)DCs的成熟，增強(qiáng)抗原提呈能力，與DCs瘤苗聯(lián)合使用后，66.7%的荷瘤小鼠黑色素瘤完全消退。Bamodu等[32]發(fā)現(xiàn)從黃芩中提取的黃芩多糖能顯著抑制非小細(xì)胞癌（non-small cell carcinoma，NSCLC）小鼠腫瘤生長，增加CD80+、CD103+、CD86+的細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)DCs細(xì)胞成熟，激活T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用。張書磊[33]發(fā)現(xiàn)從靈芝中提取的靈芝多糖可顯著抑制4T1乳腺癌小鼠腫瘤的大小，增加、、及γ-干擾素的mRNA表達(dá)，升高DCs表面抗原分子表達(dá)，促進(jìn)DCs成熟，激活T細(xì)胞免疫應(yīng)答，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。張宏方等[34]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用調(diào)衡方多糖可以協(xié)同DCs疫苗增強(qiáng)S180荷瘤小鼠的免疫功能，并抑制腫瘤生長、延長小鼠生存期。通過提高CD80、CD86表達(dá)，增加小鼠血清IL-12、TNF-α分泌，促進(jìn)DCs成熟，發(fā)揮腫瘤抑制作用。中藥多糖對TME中DCs細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用見表2。

表2 中藥多糖對TME中DCs的調(diào)節(jié)作用

3 MDSCs及中藥多糖的靶向調(diào)控作用

MDSCs來源于共同骨髓祖細(xì)胞（common myeloid pro-genitor，CMP）和未成熟髓細(xì)胞（immature myeloid cells，IMCs），為樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或粒細(xì)胞的前體，具有顯著抑制免疫應(yīng)答的能力[35]。

3.1 MDSCs的生物學(xué)特性

在正常組織中，造血干細(xì)胞分化為CMP，CMP分化為IMCs，IMCs進(jìn)一步分化為成熟的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞。正常組織內(nèi)的MDSCs數(shù)量較少，而當(dāng)機(jī)體發(fā)生腫瘤、炎癥、感染、創(chuàng)傷等病理情況時，IMCs的正常分化可被炎性因子或腫瘤來源的細(xì)胞因子阻滯，誘導(dǎo)其成為MDSCs并在外周血、骨髓或病變部位募集、擴(kuò)增、活化[36]。MDSCs有單核和多核，根據(jù)其來源分為粒細(xì)胞MDSCs（polymorphonuclear-MDSCs，PMN-MDSCs）和單核細(xì)胞MDSCs（monocytic-MDSCs，M-MDSCs）。不同來源MDSCs的功能特征不同，可通過不同途徑進(jìn)行積累、分化來發(fā)揮免疫抑制作用，其中PMN-MDSCs通過活性氧、精氨酸酶、前列腺素E2等表達(dá)介導(dǎo)免疫抑制；而M-MDSCs通過一氧化氮、IL-10、TGF-β等表達(dá)發(fā)揮免疫抑制。

3.2 MDSCs與TME的相互作用

MDSCs是TME中主要的“促瘤”細(xì)胞，可通過發(fā)揮免疫逃逸、促進(jìn)腫瘤血管生成、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移等促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。

腫瘤細(xì)胞分泌相關(guān)趨化因子，將MDSCs募集至靶器官，而MDSCs通過產(chǎn)生精氨酸酶、iNOS、TGF-β、IL-10、一氧化氮、活性氧等細(xì)胞因子抑制CD4+和CD8+T細(xì)胞增殖，并分泌IL-10和TGF-β促進(jìn)Treg的募集，降低先天性免疫應(yīng)答能力，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，最終促進(jìn)腫瘤發(fā)展[37]。Notch信號通路對MDSCs的調(diào)控在腫瘤免疫逃逸中起重要作用。研究表明在黑色素瘤中，抑制Notch1可減少M(fèi)DSCs和Treg的募集，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的募集[38]；MDSCs作為一種免疫抑制細(xì)胞，通過產(chǎn)生MMP9和VEGF促進(jìn)腫瘤血管的生成、成熟并減少壞死；腫瘤細(xì)胞的遷移能力依賴于上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial to mesenchymal transition，EMT），MDSC能夠分泌TGF-β、EGF等誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞EMT，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[39]，同時腫瘤血管的建立可以加強(qiáng)微環(huán)境內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)及氧氣的運(yùn)輸從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[40]。

3.3 中藥多糖對MDSCs的調(diào)節(jié)作用

研究顯示中藥多糖可有效抑制MDSCs的募集、增殖及活化，調(diào)節(jié)細(xì)胞數(shù)量及功能，從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答，降低MDSCs應(yīng)答的免疫抑制作用，為中藥調(diào)節(jié)TME中MDSCs提供科學(xué)依據(jù)[41]。

柴旺等[42]發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可抑制B16-F10黑色素瘤小鼠腫瘤的生長，其抑瘤率達(dá)到75.2%。同時通過抑制MDSCs產(chǎn)生，顯著抑制IL-10及VEGF表達(dá)，促進(jìn)γ-干擾素、TNF-α分泌并提高一氧化氮的生成，提高機(jī)體免疫功能，減緩腫瘤免疫逃逸現(xiàn)象，抑制腫瘤生長。Zhang等[43]發(fā)現(xiàn)蘆筍多糖可顯著降低MC38結(jié)腸癌小鼠MDSCs細(xì)胞增殖，抑制B淋巴細(xì)胞瘤2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）的表達(dá)，增強(qiáng)Bcl-2相關(guān)X蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9的表達(dá)，通過TLR4相關(guān)信號通路誘導(dǎo)結(jié)腸癌小鼠模型脾臟中MDSCs的凋亡。馮子芳等[44]發(fā)現(xiàn)白術(shù)中提取的白術(shù)多糖對CT26結(jié)腸癌荷瘤小鼠腫瘤生長具有抑制作用，且抑瘤率呈現(xiàn)劑量相關(guān)性，通過增加血清TNF-α、IL-2水平，提高外周血CD4+/CD8+的值，降低MDSCs細(xì)胞增殖水平，增強(qiáng)小鼠的免疫功能。Wang等[45]報道靈芝多糖可顯著降低Lewis肺癌小鼠的腫瘤組織的質(zhì)量和體積，下調(diào)增殖細(xì)胞核抗原標(biāo)記物，并且增加CD4+/CD8+T細(xì)胞的值，促進(jìn)γ-干擾素、IL-12分泌，誘導(dǎo)MDSCs分化并抑制其增殖，顯著抑制腫瘤生長。江洪等[46]報道從竹蓀提取的多糖可抑制Lewis肺癌小鼠體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的生長，減小腫瘤體積，延長小鼠生存時間。通過上調(diào)基因、下調(diào)基因，促進(jìn)MDSCs發(fā)生凋亡并顯著下調(diào)MDSCs比例，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。張孝欽等[47]報道從人參中提取的人參多糖可通過下調(diào)精氨酸酶、TGF-β、IL-10、VEGF，上調(diào)γ-干擾素、TNF-α水平，減少M(fèi)DSCs、Treg細(xì)胞數(shù)量，發(fā)揮抗腫瘤作用，同時減輕NSCLC患者不良反應(yīng)。崔偉等[48]發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可減少宮頸癌患者免疫細(xì)胞MDSCs的數(shù)量，降低骨髓抑制并減輕患者不良反應(yīng)。中藥多糖對TME中MDSCs的調(diào)節(jié)作用見表3。

表3 中藥多糖對TME中MDSCs的調(diào)節(jié)作用

4 TILs及中藥多糖的靶向調(diào)控作用

TILs指從腫瘤組織中分離出的浸潤淋巴細(xì)胞，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等，參與腫瘤免疫反應(yīng)和調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長過程[49]。

4.1 TILs的生物學(xué)特性

TILs是腫瘤中以T細(xì)胞為主的一類異質(zhì)性淋巴細(xì)胞群體，T細(xì)胞又包括Th細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxic T cell，CTL）和Treg細(xì)胞[50]。Th細(xì)胞表面表達(dá)CD4，被稱為CD4+T細(xì)胞，該類型T細(xì)胞又根據(jù)其分泌的細(xì)胞因子不同分為Th1、Th2、Th17等細(xì)胞；CTL細(xì)胞表面表達(dá)CD8，被稱為CD8+T細(xì)胞；Treg細(xì)胞表面表達(dá)叉頭翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子3（forkhead box protein P3，F(xiàn)OXP3），被稱為FOXP3+T細(xì)胞[51]。CD8+T細(xì)胞可通過識別主要組織相容性復(fù)合體-Ⅰ（major histocompatibility complex-I，MHC-Ⅰ）類分子的特異性抗原產(chǎn)生細(xì)胞毒作用；通過分泌穿孔素、顆粒酶、γ-干擾素、TNF-α等直接裂解病原體；CD4+T細(xì)胞主要是通過識別MHC-II類分子的特異性抗原來增強(qiáng)細(xì)胞及體液免疫[52]；Treg可通過下調(diào)IL-2和分泌TGF-β等抑制APC，進(jìn)而抑制T細(xì)胞活化。

4.2 TILs對腫瘤的雙重作用

TILs在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中是一把雙刃劍，既有抗腫瘤作用又有促進(jìn)腫瘤作用。不同表型的T淋巴細(xì)胞及相關(guān)的分泌因子參與對腫瘤細(xì)胞的調(diào)控作用，其中CD8+CTL細(xì)胞、CD4+Th1細(xì)胞等可發(fā)揮抗腫瘤的免疫應(yīng)答，抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展；FOXP3+Treg細(xì)胞、CD4+Th2細(xì)胞可發(fā)揮免疫抑制的作用，促進(jìn)腫瘤的生長。而TME中的Treg是一種有效的免疫抑制細(xì)胞，被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫監(jiān)視的“罪魁禍?zhǔn)住盵53]，同時TME中Treg的免疫抑制作用還可能會對CTL的抗腫瘤作用產(chǎn)生影響[54]。CTL對腫瘤細(xì)胞具有極大的細(xì)胞毒性作用，通過裂解或誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡實現(xiàn)細(xì)胞免疫。然而，隨著CTL浸潤到腫瘤組織中，會因增殖抑制甚至凋亡而衰竭[55]。Th1可通過誘導(dǎo)γ-干擾素、TNF-α、IL-2等細(xì)胞因子分泌發(fā)揮抗腫瘤作用，而Th2可通過產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-13等細(xì)胞因子發(fā)揮免疫抑制作用，因此，Th1/Th2水平是維持正常免疫狀態(tài)的關(guān)鍵因素，Th1/Th2失衡常發(fā)生在腫瘤免疫相關(guān)疾病中[56]。Th17可通過產(chǎn)生γ-干擾素、IL-2等抗腫瘤細(xì)胞因子發(fā)揮抗腫瘤作用，同時還可招募免疫細(xì)胞至腫瘤細(xì)胞，被認(rèn)為是腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)[57]。

4.3 中藥多糖對TILs的調(diào)節(jié)作用

中藥多糖可通過促進(jìn)CD4+T淋巴細(xì)胞向Th1分化和減弱Th2反應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤作用，還可增加腫瘤組織中CD8+T淋巴細(xì)胞，消除Treg的免疫抑制作用。

Li等[58]通過將從靈芝中提取的多糖ip于肝癌小鼠，發(fā)現(xiàn)肝癌小鼠的腫瘤體積和質(zhì)量均減小，通過增加IL-2的分泌消除Treg對效應(yīng)T細(xì)胞（effector T cell，Teff）增殖的抑制作用，導(dǎo)致Teff/Treg增加，同時抑制Notch1和FOXP3+表達(dá)。Shu等[59]報道從丹參中提取的丹參多糖可以降低H22肝癌荷瘤小鼠的腫瘤質(zhì)量，激發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)和CD4+T細(xì)胞的抗凋亡途徑，促進(jìn)抗凋亡基因的磷酸化，提高NK和CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，發(fā)揮抗腫瘤作用。王敏等[60]發(fā)現(xiàn)人參多糖注射液可有效緩解NSCLC患者的疾病控制率、客觀緩解率，降低血清腫瘤標(biāo)志物，可通過促進(jìn)γ-干擾素、IL-2分泌，降低IL-4、IL-5分泌，調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫平衡，改善NSCLC患者生存質(zhì)量。Wang等[61]報道從香菇中提取的香菇多糖經(jīng)肌肉注射可以增強(qiáng)NSCLC患者CTL細(xì)胞增殖、抑制Treg細(xì)胞增殖，降低CD4+CD25+Treg比例，恢復(fù)TME中Th1/Th2平衡，降低免疫抑制作用，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。Yoshino等[62]發(fā)現(xiàn)經(jīng)香菇多糖治療后，消化系統(tǒng)腫瘤患者的CD4+γ-干擾素+T細(xì)胞百分比顯著增加，而CD4+IL-4+T細(xì)胞和CD4+IL-6+T細(xì)胞百分比顯著降低，Th1/Th2平衡得到改善。張景欣等[63]發(fā)現(xiàn)香菇多糖注射液可提高消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者（肝癌、結(jié)腸癌、膽囊癌、膽管癌、胰腺癌）的免疫力，顯著上調(diào)CD4+/CD8+T細(xì)胞表達(dá)水平，促進(jìn)TNF-α生成，降低VEGF的表達(dá)而發(fā)揮抗腫瘤作用。中藥多糖對TME中TILs的調(diào)節(jié)作用見表4。

表4 中藥多糖對TME中TILs的調(diào)節(jié)作用

5 TANs及中藥多糖的靶向調(diào)控作用

正常的中性粒細(xì)胞來源于血液中的白細(xì)胞，具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，其特征是具有誘導(dǎo)吞噬作用、釋放裂解酶和產(chǎn)生活性氧的能力[64-65]。浸潤到腫瘤部位的中性粒細(xì)胞即TANs，其在TME中壽命短卻發(fā)揮關(guān)鍵作用，可參與腫瘤血管的生成、腫瘤的增殖、浸潤、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程[66]。

5.1 TANs的生物學(xué)特性

TANs通過細(xì)胞因子和趨化因子參與TME的調(diào)節(jié)。趨化因子具有誘導(dǎo)細(xì)胞定向趨化的能力，是促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素之一[67]。CXC趨化因子吸引中性粒細(xì)胞，其中結(jié)合CXC趨化因子受體1（CXC chemokine receptor 1，CXCR1）、CXCR2的趨化因子介導(dǎo)中性粒細(xì)胞向腫瘤局部微環(huán)境遷移，在微環(huán)境中極化為不同的腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞[68]。

在β-干擾素、IL-1β、IL-8等作用下，中性粒細(xì)胞可極化為抗腫瘤“N1”表型。N1-TANs具有壽命短、成熟表型、高細(xì)胞毒性、高免疫活性、促進(jìn)CD8+T細(xì)胞活化等特征；而在TGF-β、IL-8、IL-6、IL-17等作用下，中性粒細(xì)胞極化促腫瘤“N2”表型[69]。N2-TANs具有壽命長、不成熟表型、低細(xì)胞毒性、促進(jìn)腫瘤生長、浸潤、轉(zhuǎn)移、血管新生、抑制免疫等特征。

5.2 TANs對腫瘤的雙重作用

中性粒細(xì)胞通過分泌趨化因子招募腫瘤細(xì)胞，并促進(jìn)其向遠(yuǎn)處遷移，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。此外，TANs能夠極化為抗腫瘤的“N1”表型或促腫瘤的“N2”表型，主要與β-干擾素和TGF-β有關(guān)[70]。研究表明，β-干擾素可誘導(dǎo)TANs極化為N1表型，介導(dǎo)中性粒細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)，同時促進(jìn)N2型凋亡基因的表達(dá)[71]。TGF-β信號傳導(dǎo)可影響TANs表型，腫瘤內(nèi)的TGF-β誘導(dǎo)TANs向N2表型的極化促進(jìn)腫瘤進(jìn)展；而抑制TGF-β信號傳導(dǎo)，則誘導(dǎo)TANs極化為N1表型。

N1-TANs可以通過分泌TNF-α、細(xì)胞間黏附分子（intercellular cell adhesion molecule，ICAM）、升高活性氧表達(dá)水平，降低精氨酸酶表達(dá)等，產(chǎn)生較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，增強(qiáng)吞噬作用、表達(dá)高水平的炎癥趨化因子、降低免疫抑制能力，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[69,72]。N2-TANs可以通過細(xì)胞因子和趨化因子對腫瘤產(chǎn)生免疫抑制作用、促進(jìn)血管生成及腫瘤細(xì)胞生長與轉(zhuǎn)移。N2-TANs分泌精氨酸酶、MMP9、VEGF、TGF-β等刺激腫瘤細(xì)胞的增殖；中性粒細(xì)胞分泌的多種趨化因子單核細(xì)胞趨化蛋白2（monocyte chemoattractant protein2，CCL2）、CCL5、CXC趨化因子配體8（CXC motif chemokine ligand 8，CXCL8）、CXCL2、CXCL4、CXCL8和CXCL16與CXCR結(jié)合促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移[68,73]。此外，N2-TANs對T細(xì)胞具有抑制作用，對腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出較差的細(xì)胞毒性[74]。不同表型的TANs細(xì)胞對腫瘤的調(diào)節(jié)作用見圖4。

5.3 中藥多糖對TANs的調(diào)節(jié)作用

中藥多糖可通過靶向TANs，阻斷中性粒細(xì)胞向腫瘤遷移、清除中性粒細(xì)胞、抑制N2-TANs、調(diào)節(jié)TANs表型平衡等，抑制腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移，發(fā)揮抗腫瘤作用。

圖4 不同表型TAN對腫瘤的調(diào)節(jié)作用

劉婷婷[75]研究發(fā)現(xiàn)草本多糖合劑（酵母胞壁多糖＋魚腥草水提液）可以改善1,2-二甲基肼（1,2- dimethylhydrazine，DMH）/葡聚糖硫酸鈉（dextran sulfate sodium，DSS）誘導(dǎo)的結(jié)腸癌小鼠體質(zhì)量，降低結(jié)腸癌的發(fā)生率，改善結(jié)腸縮短及損傷情況；通過減少中性粒細(xì)胞浸潤，抑制促腫瘤相關(guān)蛋白精氨酸酶1、CXCL2、MMP9、iNOS的表達(dá)，從而抑制小鼠結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展。Xu等[76]從香菇中提取的香菇多糖可顯著抑制EO771乳腺癌小鼠、LAP0297肺癌小鼠腫瘤的生長，通過促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的增殖與活化，誘導(dǎo)TAN極化為N1表型。Kalafati等[77]通過ip β-葡聚糖可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞表現(xiàn)為抗腫瘤N1表型，將β-葡聚糖誘導(dǎo)的小鼠中性粒細(xì)胞移植到B16-F10黑色素瘤細(xì)胞小鼠和Lewis肺癌小鼠體內(nèi)，可以以活性氧依賴性的方式抑制荷瘤小鼠腫瘤的生長。Huang等[78]和Tsao等[79]發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可以改善腫瘤患者的生存質(zhì)量和生存時間，下調(diào)IL-1β、IL-6、IL-12、IL-17、單核細(xì)胞趨化蛋白1、VEGF、TGF-β1、γ-干擾素等細(xì)胞因子水平，并且與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療可以調(diào)節(jié)肺癌晚期患者的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率，發(fā)揮抗腫瘤作用。中藥多糖對TME中TANs的作用見表5。

表5 中藥多糖對TME中TANs的作用

6 結(jié)語與展望

近年來，免疫治療已成為腫瘤治療中最有前景的領(lǐng)域，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞生物學(xué)功能已被證明是發(fā)揮抗腫瘤作用的有力武器，并在臨床上得到越來越多的應(yīng)用。中藥多糖作為來源廣泛的天然活性大分子，可以通過抑制腫瘤生長、增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)能力、抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移、抑制TME形成和發(fā)展等方式達(dá)到抗腫瘤效果，與傳統(tǒng)的手術(shù)及放化療手段相比，中藥多糖展現(xiàn)出多通路、多靶點(diǎn)的作用優(yōu)勢和特點(diǎn)，同時能夠提高腫瘤細(xì)胞對放化療的敏感性，減輕不良反應(yīng)，降低腫瘤耐藥性和復(fù)發(fā)的風(fēng)險，在腫瘤治療中發(fā)揮積極作用[80]。本文總結(jié)了TME中腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的功能和作用，及中藥多糖干預(yù)這些細(xì)胞組分的作用機(jī)制，為中藥多糖抗腫瘤藥物的未來研究提供參考。但目前中藥多糖干預(yù)TME中的TAMs、DCs、MDSCs、TILs及TANs的作用機(jī)制仍不明確，系統(tǒng)深入性的基礎(chǔ)研究工作還存在不足，導(dǎo)致臨床應(yīng)用上存在一定的局限性。

本文結(jié)合該領(lǐng)域目前的研究現(xiàn)狀，對以下5個主要方面進(jìn)行了歸納和展望：（1）目前中藥多糖調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫的研究報道大多集中在對TME中單一免疫細(xì)胞的數(shù)量、表型、活性、信號通路的影響方面，卻忽略了“微環(huán)境”概念中多種細(xì)胞相互作用而協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤的重要特點(diǎn)。多糖結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性、多樣性使其具有多途徑、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)，對于腫瘤這種系統(tǒng)性疾病的預(yù)防和治療，尤其對于免疫系統(tǒng)中免疫細(xì)胞的整體調(diào)節(jié)作用尤為重要，因此開展從微觀到宏觀、從單一細(xì)胞到細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的研究工作是突破目前研究瓶頸的方向之一。（2）多糖作為生物活性大分子，需要與免疫細(xì)胞細(xì)胞膜上的模式識別受體結(jié)合，從而啟動免疫調(diào)節(jié)與細(xì)胞免疫應(yīng)答。而不同的免疫細(xì)胞具有不同的受體，不同來源的多糖可以與不同的受體結(jié)合，關(guān)于免疫細(xì)胞表面哪種受體參與多糖的識別和結(jié)合，及誘發(fā)的細(xì)胞級聯(lián)反應(yīng)一直是研究的熱點(diǎn)，但目前研究還多集中于多糖作用后信號分子的改變，關(guān)于多糖受體種類和功能的進(jìn)一步研究可做為揭示中藥多糖特異性靶向免疫細(xì)胞調(diào)控TME作用機(jī)制的另一個研究方向。（3）腸道菌群與腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有相關(guān)性，腸道菌群能夠調(diào)節(jié)TME，影響腫瘤的發(fā)展。腸道的特征菌群與宿主TME中免疫細(xì)胞的功能有顯著的相關(guān)性，多糖可作為益生元促進(jìn)腸道中有益菌增殖、抑制致病菌的生長，維持腸道微生物菌多樣性，促進(jìn)腸道微生態(tài)平衡，從而調(diào)節(jié)TME發(fā)揮抗腫瘤作用，因此以“中藥多糖-腸道菌群-TME-免疫細(xì)胞”為研究體系可較好地開拓中藥多糖抗腫瘤機(jī)制的研究。（4）多糖的生物活性與其初級和高級結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，然而其構(gòu)效關(guān)系的研究仍是目前該領(lǐng)域研究的缺陷，因此進(jìn)一步突破多糖制備和表征關(guān)鍵技術(shù)壁壘對于中藥多糖的創(chuàng)新改造和抗腫瘤精準(zhǔn)用藥具有重要意義。（5）此外還可著力于不同類型腫瘤的微環(huán)境中參與介導(dǎo)中藥多糖免疫治療作用的途徑、中藥多糖與化療或免疫治療藥物的聯(lián)合應(yīng)用、中藥多糖作為遞藥載體以及腫瘤靶向配體構(gòu)建納米遞藥系統(tǒng)調(diào)控TME等研究方向。

綜上所述，加快開展并明確中藥多糖調(diào)控TME的作用機(jī)制是亟待解決的一個關(guān)鍵問題，可為中藥多糖在腫瘤治療中的臨床應(yīng)用提供更全面的理論依據(jù)，具有重要的學(xué)術(shù)價值和實際意義。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on regulation of traditional Chinese medicine polysaccharides on immune cells in tumor microenvironment

WANG Di1, LI Jun1, HOU Bing-qiao1, NIU Jun-bo1, JI Chen-feng1, 2

1. Engineering Research Center for Medicine, College of Pharmacy, Harbin University of Commerce, Harbin 150076, China 2. Engineering Research Center of Natural Anticancer Drugs, Ministry of Education, Harbin University of Commerce, Harbin 150076, China

Tumor microenvironment (TME) plays an important role in the occurrence, development and metastasis of tumors. Traditional Chinese medicine (TCM) polysaccharide has obvious anti-tumor effect with multi-angle and multi-mechanism synergy, and can avoid drug resistance, which is a new field of antitumor drugs with great research value and development potential. This paper reviewed the immune cells in TME (tumor-associated macrophages, dendritic cells, myeloid-derived suppressor cells, tumor infiltrating lymphocytes, tumor-associated neutrophils), the biological properties of each immune cell and the research progress of the regulatory effects of TCM polysaccharides on them were systematically described to provide reference for the research and development of antitumor TCM.

tumor microenvironment; immune cell; traditional Chinese medicine polysaccharides; regulating effect; antitumor

R285

A

0253 - 2670(2023)13 - 4346 - 13

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.13.028

2023-01-08

黑龍江省重點(diǎn)研發(fā)計劃指導(dǎo)類項目（GZ20210088）；黑龍江省中醫(yī)藥管理局科技計劃項目（ZHY2020-175）；哈爾濱商業(yè)大學(xué)產(chǎn)業(yè)化項目（22CZ13）

王 迪，碩士研究生，研究方向為中藥多糖的化學(xué)和藥理。E-mail: 2973113151@qq.com

通信作者：汲晨鋒，研究員，從事中藥多糖的化學(xué)和藥理研究。E-mail: smilejcf001@sina.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]