尹潤宇，楊東元，王世坤，李遠(yuǎn)棟

補(bǔ)腎活血類中成藥治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性網(wǎng)狀Meta分析

尹潤宇，楊東元，王世坤，李遠(yuǎn)棟*

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381

運(yùn)用網(wǎng)狀Meta分析系統(tǒng)評價(jià)補(bǔ)腎活血類中成藥治療膝骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）的有效性和安全性。運(yùn)用計(jì)算機(jī)檢索中、英文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、PubMed、Web of Science、Cochrane圖書館，搜索所有與補(bǔ)腎活血類中成藥治療KOA有關(guān)的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），時(shí)間限定為各庫建庫至2022年10月?；陬l率學(xué)派使用Stata13.0和Review Manager 5.4軟件進(jìn)行分析。最終納入37篇文獻(xiàn)，涉及13種干預(yù)措施和3955例患者。系統(tǒng)分析結(jié)果表明：①在降低視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）方面，最好的前3種治療方案為藤黃健骨類中成藥＋化學(xué)口服藥（oral medicine，OM）、抗骨增生類中成藥＋OM、仙靈骨葆膠囊＋OM；②在降低血清白介素-6方面，最好的前3種治療方案是金烏骨通膠囊＋OM、獨(dú)活寄生丸＋OM、抗骨增生類中成藥＋OM；③在降低血清腫瘤壞死因子-α方面，最好的前3種治療方案是抗骨增生類中成藥＋OM、藤黃健骨類中成藥＋OM、金烏骨通膠囊＋OM；④在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，安全性最高的前3種治療方案是抗骨增生類中成藥＋OM、獨(dú)活寄生丸、金烏骨通膠囊。在治療KOA有效性方面，補(bǔ)腎活血類中成藥聯(lián)合OM效果較好，在安全性方面，最安全的治療方案是抗骨增生類中成藥＋OM。受納入的各種中成藥研究質(zhì)量及數(shù)量的限制，所得結(jié)論仍待更高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

膝骨性關(guān)節(jié)炎；中成藥；補(bǔ)腎活血；網(wǎng)狀Meta分析；金烏骨通膠囊；仙靈骨葆膠囊；壯骨關(guān)節(jié)類中成藥；藤黃健骨類中成藥；獨(dú)活寄生丸；抗骨增生類中成藥

膝骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是骨科臨床常見疾病之一，是全世界致殘的主要原因之一[1]。KOA好發(fā)于中老年人群，隨著人口逐漸老齡化，其發(fā)病率也在逐年升高。美國健康協(xié)會研究表明，50歲以上的中老年人群中KOA患病率高居第2，60歲以上者約20%具有KOA的影像學(xué)表現(xiàn)，其中更是有高達(dá)40%～60%出現(xiàn)臨床癥狀[2]。該病的致殘率與治療費(fèi)用嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3]?！吨胁亟?jīng)》曰：“骨痹者，乃嗜欲不節(jié)，傷于腎……腎氣內(nèi)消……則精氣日衰……邪氣妄入”，認(rèn)為腎精虧虛是骨痹邪氣得以侵入的原因。邪氣侵犯經(jīng)脈、經(jīng)筋累及關(guān)節(jié)，筋骨失衡，最終筋骨同病。邪氣久痹經(jīng)絡(luò)，瘀血內(nèi)生，致使膝關(guān)節(jié)活動受限[4]。KOA病屬中醫(yī)“痹癥”“骨痹”等范疇，主要的臨床表現(xiàn)是膝關(guān)節(jié)疼痛、活動受限，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形[5]。

化學(xué)藥治療KOA主要使用非甾體類抗炎藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥、改善病情類藥物（如雙醋瑞因、氨基葡萄糖）等，但不良反應(yīng)較多，諸如消化道不適、心律失常和腎臟病變，甚至成癮性發(fā)生率較高[5]。因此，在中醫(yī)藥寶庫中挖掘療效顯著且安全的治療方法是必要的。

目前市場上已存在多種治療KOA的中成藥，雖有直接證據(jù)[6-7]證明某些補(bǔ)腎活血類中成藥治療KOA確有優(yōu)勢，但僅限于中成藥與化學(xué)藥或安慰劑的比較，各種補(bǔ)腎活血類中成藥之間的最佳用藥方案尚不能確定，且中成藥與化學(xué)藥或安慰劑相比其安全性存在爭議。本研究采用網(wǎng)狀Meta分析方法，通過探究臨床上治療KOA常用的補(bǔ)腎活血類中成藥單用或與化學(xué)口服藥聯(lián)合應(yīng)用的療效和安全性，以期為臨床治療KOA提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），語種限制為中文和英文。

1.1.2 研究對象 依據(jù)國內(nèi)權(quán)威組織制訂的膝骨性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為KOA的患者，年齡、種族、性別、病程不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組干預(yù)措施包括口服補(bǔ)腎活血類中成藥（明確具有補(bǔ)腎、活血功效）聯(lián)用（與對照組化學(xué)口服藥一致）或不聯(lián)用化學(xué)口服藥；對照組干預(yù)措施包括化學(xué)口服藥或口服另一種補(bǔ)腎活血類中成藥。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①疼痛視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）；②血清白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）；③血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）；④不良反應(yīng)事件發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表的研究；②數(shù)據(jù)資料不全或有錯誤；③未排除其他合并癥的研究；④未報(bào)道本研究中結(jié)局指標(biāo)的研究；⑤試驗(yàn)組和對照組治療時(shí)間不同。

1.3 檢索策略

通過中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、PubMed、Cochrane Library和Web of Science數(shù)據(jù)庫檢索臨床治療KOA的RCT。使用主題詞與自由詞結(jié)合檢索，檢索時(shí)間從建庫開始至2022年10月。中文檢索詞包括膝骨關(guān)節(jié)炎、膝骨關(guān)節(jié)病、膝退行性關(guān)節(jié)炎、膝退變性關(guān)節(jié)炎、膝退化性關(guān)節(jié)炎、補(bǔ)腎活血類中成藥及納入的補(bǔ)腎活血類中成藥的名稱。中文數(shù)據(jù)庫以CNKI為例，檢索式為SU＝（＇膝骨關(guān)節(jié)炎＇＋＇膝骨性關(guān)節(jié)炎＇＋＇膝骨關(guān)節(jié)?。Вネ诵行躁P(guān)節(jié)炎＇＋＇膝退變性關(guān)節(jié)炎＇＋＇膝退化性關(guān)節(jié)炎＇）AND（＇補(bǔ)腎活血類藥物＇＋＇補(bǔ)腎活血＇＋＇中成藥＇＋＇補(bǔ)腎活血類中成藥）AND（＇隨機(jī)＇＋＇隨機(jī)對照＇＋＇RCT＇），具體檢索過程：將知網(wǎng)檢索式輸入知網(wǎng)專業(yè)檢索得到609篇，對其中涉及到的具有補(bǔ)腎活血功效的中成藥逐一進(jìn)行檢索，總共得到1885篇。英文檢索詞包括knee osteoarthritides、knee osteoarthritis、osteoarthritis of knee、osteoarthritis of the knee、Bushen Huoxue、invigorate the circulation of blood、tonifying kidney及中成藥的英文名稱等。英文數(shù)據(jù)庫以PubMed為例，檢索策略：（“osteoarthritis，knee”[Mesh] OR“knee osteoarthritides”[Title/Abstract] OR“knee osteoarthritis”[Title/Abstract] OR“osteoarthritis of knee”[Title/Abstract] OR“osteoarthritis of the knee”[Title/Abstract]）AND（“Bushen Huoxue”[Title/ Abstract] OR“invigorate the circulation of blood”[Title/Abstract] OR“tonifying kidney”[Title/ Abstract]）AND（“randomized controlled trial”[Title/Abstract] OR“controlled clinical trial”[Title/ Abstract] OR“randomized”[Title/Abstract] OR“controlled”[Title/Abstract] OR“trial[Title/Abstract]”），具體檢索過程：按照PubMed檢索策略檢索得到3篇，再逐一輸入中文檢索得到的7種中成藥的英文名稱進(jìn)行檢索，PubMed中總共得到52篇。

1.4 質(zhì)量評價(jià)

由2名評價(jià)員對文獻(xiàn)質(zhì)量獨(dú)立進(jìn)行評價(jià)，采用Review Manager 5.4軟件對納入文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評價(jià)，完成以后交叉核對。風(fēng)險(xiǎn)偏倚包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、實(shí)施者與參與者雙盲、結(jié)局評估中的盲法、不全的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性發(fā)表偏倚、其他偏倚。

1.5 文獻(xiàn)篩選與資料提取

根據(jù)上述篩選標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者獨(dú)立篩選，核對過程中如有問題，參考第3位研究者的意見共同決定。檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndnoteX9軟件后進(jìn)行初篩查重，通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要刪除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最后仔細(xì)閱讀全文將符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)納入。將文獻(xiàn)作者名稱、各組病例數(shù)及納入病例平均年齡、性別、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)提取至Excel表備用。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用比值比（odds ratio，OR）作為二分類數(shù)據(jù)的效應(yīng)量，標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）作為連續(xù)性數(shù)據(jù)的效應(yīng)量，95%（credibility interval，CI）置信區(qū)間；＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。將數(shù)據(jù)輸入Review Manager 5.4進(jìn)行傳統(tǒng)Meta分析，根據(jù)森林圖中的檢驗(yàn)和2檢驗(yàn)評估研究間的異質(zhì)性。當(dāng)森林圖中2＜50%，表明各研究間異質(zhì)性小，可采用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)2≥50%，異質(zhì)性較大則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。異質(zhì)性較大需進(jìn)行敏感性分析和亞組分析，若仍不能降低研究間異質(zhì)性，僅對得到的結(jié)果進(jìn)行描述性分析。網(wǎng)狀Meta分析部分采用Stata13.0軟件network組命令包進(jìn)行，繪制各指標(biāo)證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖及倒三角圖，各指標(biāo)根據(jù)效應(yīng)概率排序得到曲線下面積（surface under cumulative ran-king，SUCRA），排序后繪制成圖。各指標(biāo)證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖中圓點(diǎn)大小代表參與該干預(yù)措施的病例數(shù)，線條的粗細(xì)代表納入研究數(shù)量的多少[8-9]。用百分比表示SUCRA大小，SUCRA越大說明干預(yù)措施越有效或不良反應(yīng)發(fā)生率越低[10-11]。證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖中出現(xiàn)閉合環(huán)時(shí)使用節(jié)點(diǎn)拆分法進(jìn)行不一致檢驗(yàn)。繪制“比較-校正”漏斗圖檢驗(yàn)小樣本效應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索得到3026篇文獻(xiàn)，經(jīng)過篩選后最終納入37篇[12-48]，其中2篇[40,42]為3臂試驗(yàn)，35篇為雙臂試驗(yàn)，篩選流程見圖1。涉及3955例符合KOA診斷的患者，其中試驗(yàn)組2043例，對照組1912例；涉及6種中成藥，包括金烏骨通膠囊、仙靈骨葆膠囊、壯骨關(guān)節(jié)類中成藥（壯骨關(guān)節(jié)膠囊、壯骨關(guān)節(jié)丸）、藤黃健骨類中成藥（藤黃健骨丸、藤黃健骨片、藤黃健骨膠囊）、獨(dú)活寄生丸、抗骨增生類中成藥（抗骨增生膠囊、抗骨增生片）；涉及11種口服化學(xué)藥（oral medicine，OM），包括塞來昔布、雙醋瑞因、雙氯芬酸鈉、鹽酸氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖、布洛芬、依托考昔、艾瑞昔布、鈣爾奇D1、美洛昔康、洛索洛芬鈉；涉及13種干預(yù)措施，包括OM單用、金烏骨通膠囊＋OM、金烏骨通膠囊單用、仙靈骨葆膠囊聯(lián)合＋OM、仙靈骨葆膠囊單用、壯骨關(guān)節(jié)類中成藥＋OM、壯骨關(guān)節(jié)類中成藥單用、藤黃健骨類中成藥＋OM、藤黃健骨類中成藥單用、獨(dú)活寄生丸＋OM、獨(dú)活寄生丸單用、抗骨增生類中成藥＋OM、抗骨增生類中成藥單用。納入研究的基本特征見表1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

納入研究均為中文文獻(xiàn)。關(guān)于隨機(jī)序列的產(chǎn)生，17項(xiàng)[12-13,16,18-21,23,26,30,33,34,38,40-41,46-47]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)[35]采用隨機(jī)數(shù)字信封法，1項(xiàng)[39]采用紅色球法進(jìn)行隨機(jī)分配，評為低風(fēng)險(xiǎn)；1項(xiàng)[22]根據(jù)患者自愿、1項(xiàng)[28]按照就診順序奇偶數(shù)進(jìn)行隨機(jī)分配，評為高風(fēng)險(xiǎn)；其余16項(xiàng)僅提到隨機(jī)。僅1項(xiàng)研究[44]提及雙盲，其余研究均未提及實(shí)施盲法。所有研究均未告知分配隱藏。所有研究均報(bào)道了本研究所涉及的結(jié)局指標(biāo)，其中1項(xiàng)研究[22]脫落率較高，評為高風(fēng)險(xiǎn)。所有研究均未提及其他偏倚。結(jié)果見圖2。

2.3 VAS評分

2.3.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 16項(xiàng)[15,18,20-25,28-29,31,33-34,39,43,47]研究報(bào)道了VAS評分，均為雙臂研究，涉及8種干預(yù)措施，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)總體以O(shè)M為中心形成互相比較，見圖3。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入研究基本特征

續(xù)表1

OM-化學(xué)口服藥 JWGT-金烏骨通膠囊 XLGB-仙靈骨葆膠囊 ZGGJ-壯骨關(guān)節(jié)類中成藥 THJG-藤黃健骨類中成藥 DHJS-獨(dú)活寄生丸 KGZS-抗骨增生類中成藥，下圖表同；1-VAS評分 2-血清IL-6水平 3-血清TNF-α水平 4-不良反應(yīng)發(fā)生率 NM-未提及

OM-oral medicine JWGT-Jinwu Gutong Capsule XLGB-Xianling Gubao Capsule ZGGJ-Zhuanggu Guanjie Chinese patent medicines THJG-Tenghuang Jiangu Chinese patent medicines DHJS-Duhuo Jisheng Pill KGZS-Kanggu Zengsheng Chinese patent medicines, same as below; 1-visual analogue scale 2-serum interleukin-6 level 3-serum tumor necrosis factor-α level 4-adverse reaction rate NM-not mentioned

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

圖3 VAS評分的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.3.2 傳統(tǒng)Meta分析 根據(jù)網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖可知，全部為中成藥、中成藥＋OM與OM之間的直接比較，傳統(tǒng)Meta分析共涉及5種中成藥，結(jié)果顯示所有研究間異質(zhì)性較高，通過實(shí)施亞組分析和敏感性分析，異質(zhì)性仍然較高，所以僅對結(jié)果進(jìn)行描述性分析。所有中成藥單用或聯(lián)合OM與OM相比，均可以降低VAS評分，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4。

2.3.3 網(wǎng)狀Meta分析 共形成36個相互比較，網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，降低VAS評分方面，仙靈骨葆膠囊＋OM [SMD＝?1.63, 95%CI (?2.68, ?0.58)] 效果優(yōu)于OM，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

圖4 VAS評分亞組分析森林圖

表2 VAS評分的網(wǎng)狀Meta分析

2.4 血清IL-6水平

2.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 10項(xiàng)[12,14,18-20,23,28,35,41,43]研究報(bào)道了血清IL-6水平，均為雙臂研究，涉及6種干預(yù)措施，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)以O(shè)M為中心形成相互比較，見圖5。

2.4.2 傳統(tǒng)Meta分析 傳統(tǒng)Meta分析共涉及5種中成藥，均為中成藥＋OM與OM之間的直接比較。結(jié)果顯示所有研究間異質(zhì)性較高，通過實(shí)施亞組分析和敏感性分析，異質(zhì)性仍然較高，所以僅對結(jié)果進(jìn)行描述性分析。與OM相比，所有中成藥聯(lián)合OM均可降低IL-6水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖6。

圖5 血清IL-6水平的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

圖6 血清IL-6水平亞組分析森林圖

2.4.3 網(wǎng)狀Meta分析 共形成21個相互比較。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，在降低IL-6水平方面，金烏骨通膠囊＋OM [SMD＝?2.20, 95%CI (?4.01, ?0.40)] 效果優(yōu)于OM，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

2.5 血清TNF-α水平

2.5.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 14項(xiàng)[12,14,16,18-21,23,28-29,35,39,44,46]研究報(bào)道了血清TNF-α水平，均為雙臂研究，涉及6種干預(yù)措施，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)總體以O(shè)M為中心形成相互比較，見圖7。

表3 血清IL-6水平的網(wǎng)狀Meta分析

圖7 血清TNF-α水平的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.5.2 傳統(tǒng)Meta分析 根據(jù)網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖可知，為中成藥、中成藥＋OM與OM之間的直接比較，傳統(tǒng)Meta分析共涉及4種中成藥。結(jié)果顯示所有研究間異質(zhì)性較高，通過實(shí)施亞組分析和敏感性分析，異質(zhì)性仍然較高，所以僅對結(jié)果做描述性分析。所有中成藥、中成藥＋OM與OM相比，均能降低血清TNF-α水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖8。

2.5.3 網(wǎng)狀Meta分析 共形成21個互相比較。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，在降低血清TNF-α水平方面，金烏骨通膠囊＋OM [SMD＝?1.06, 95%CI(?1.50, ?0.63)]、藤黃健骨類中成藥＋OM [SMD＝?2.55, 95%CI (?3.30,?1.80)]、仙靈骨葆膠囊＋OM [SMD＝?0.90, 95%CI (?1.30,?0.51)]、抗骨增生類中成藥＋OM [SMD＝?2.57, 95%CI (?3.72,?1.41)] 效果優(yōu)于OM，上述措施均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

圖8 血清TNF-α水平亞組分析森林圖

表4 血清TNF-α水平的網(wǎng)狀Meta分析

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率

2.6.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 30項(xiàng)[12-13,16-18,20-21,23-33,35-40,42-45,47-48]研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，有2篇[40,42]為3臂研究，其余為雙臂研究，包括13種干預(yù)措施，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)總體以O(shè)M為中心形成相互比較，出現(xiàn)2個閉合環(huán)，見圖9。

2.6.2 傳統(tǒng)Meta分析 根據(jù)網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖可知，大多數(shù)研究為中成藥、中成藥＋OM與OM之間的比較，少數(shù)研究為中成藥＋OM與中成藥之間的比較，存在中成藥與中成藥之間的比較。傳統(tǒng)Meta分析共涉及6種中成藥，各研究之間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，除仙靈骨葆膠囊＋OM與OM、藤黃健骨類中成藥＋OM與OM、藤黃健骨類中成藥與OM比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其余中成藥聯(lián)合OM或中成藥單用與OM相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖9 不良反應(yīng)發(fā)生率的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.6.3 網(wǎng)狀Meta分析 30項(xiàng)研究報(bào)道了結(jié)局指標(biāo)不良反應(yīng)發(fā)生率，包括13種干預(yù)措施，共形成91個相互比較。不一致性檢驗(yàn)及節(jié)點(diǎn)拆分法結(jié)果顯示一致性良好，研究間無異質(zhì)性出現(xiàn)（＞0.05）。網(wǎng)狀Meta分析顯示，在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表5。在納入的參考文獻(xiàn)中整體來看，大多數(shù)試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。

表5 不良反應(yīng)發(fā)生率的網(wǎng)狀Meta分析

JO-JWGT＋OM J-JWGT XO-XLGB＋OM X-XLGB ZO-ZGGJ＋OM Z-ZGGJ TO-THJG＋OM T-THJG DO-DHJS＋OM D-DHJS KO-KGZS＋OM K-KGZS

2.7 SUCRA值與排序結(jié)果

各結(jié)局指標(biāo)的SUCRA值與排序結(jié)果見表6，SUCRA值越大提示干預(yù)措施越有效或越安全。

2.8 發(fā)表偏倚

采用Stata13.0對各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行小樣本效應(yīng)的檢測，繪制“比較?校正”漏斗圖，見圖10。VAS評分和IL-6的漏斗圖對稱性較好，表明存在發(fā)表偏倚的可能性較小，TNF-α和不良反應(yīng)發(fā)生率的漏斗圖對稱性較差，表明可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

《素問·長刺節(jié)論》曰：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹?！倍嗅t(yī)又認(rèn)為“腎主骨”。KOA外由風(fēng)寒濕邪侵襲，內(nèi)由肝腎虧虛，筋脈失養(yǎng)所致，日久引起氣血痰瘀凝滯于膝骨關(guān)節(jié)處，發(fā)為“骨痹”[49]。有研究表明補(bǔ)腎活血類中藥能夠調(diào)控轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor，TGF-β）/骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）信號通路間接抑制軟骨細(xì)胞被破壞，影響TGF-β1、BMP-4和BMP-7的分泌，能夠保護(hù)受損的軟骨細(xì)胞，改善KOA癥狀[50]。與傳統(tǒng)的化學(xué)藥物比較，補(bǔ)腎活血類中藥可以抑制血清Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）/核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路活化，改善KOA患者的血液高凝狀態(tài)及異常炎癥免疫反應(yīng)，并且不良反應(yīng)較小[51]。過去的研究多為單種補(bǔ)腎活血類中成藥與傳統(tǒng)西醫(yī)化學(xué)藥物比較，為了給出各個藥物之間的相互對比結(jié)果，本研究采用網(wǎng)狀Meta分析比較不同的補(bǔ)腎活血類中成藥治療KOA的療效，給出療效最好和最安全的治療方案，為臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

表6 網(wǎng)狀Meta分析SUCRA值和排序

JO-JWGT＋OM J-JWGT XO-XLGB＋OM X-XLGB ZO-ZGGJ＋OM Z-ZGGJ TO-THJG＋OM T-THJG DO-DHJS＋OM D-DHJS KO-KGZS＋OM K-KGZS

圖10 各結(jié)局指標(biāo)的比較-校正漏斗圖

本研究評價(jià)了6種補(bǔ)腎活血類中成藥，經(jīng)過網(wǎng)狀Meta分析SUCRA排序后，不同結(jié)局指標(biāo)下，不同的藥物各有其優(yōu)勢，在降低VAS評分方面，藤黃健骨類中成藥＋OM可能是最優(yōu)方案；在降低血清IL-6水平方面金烏骨通膠囊＋OM可能是最優(yōu)方案；在降低血清TNF-α水平方面，抗骨增生類中成藥＋OM可能是最優(yōu)方案；在安全性方面，以抗骨增生類中成藥＋OM為首，納入的參考文獻(xiàn)中顯示大部分治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組，但本研究的倒三角圖結(jié)果顯示，補(bǔ)腎活血類中成藥單用或聯(lián)用OM的不良反應(yīng)發(fā)生率與單獨(dú)使用OM之間并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能是由于納入研究的療程時(shí)間參差不齊且中成藥劑型不統(tǒng)一導(dǎo)致的。

本研究的局限性：①納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量高低不齊，可能會影響結(jié)果的證據(jù)等級；所有研究僅19篇提及了隨機(jī)分配的方法，僅有1篇雖提及盲法，但未指出具體實(shí)施內(nèi)容，可能存在實(shí)施偏倚風(fēng)險(xiǎn)；②本研究未納入英文文獻(xiàn)，可能存在選擇性報(bào)告的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；③各個藥物的臨床試驗(yàn)中納入的病例數(shù)有一定差距，可能會造成結(jié)果具有不穩(wěn)定性。以上局限性可能是各研究間異質(zhì)性的來源。今后仍待更大樣本量、更高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)加以補(bǔ)充驗(yàn)證。

綜上所述，抗骨增生類中成藥＋OM改善KOA整體效果最好，可作為首選藥物。如患者以疼痛作為最突出的臨床表現(xiàn)時(shí)，可根據(jù)情況選擇金烏骨通膠囊，且應(yīng)與化學(xué)口服藥配合應(yīng)用。臨床上應(yīng)結(jié)合患者不同的疾病情況給出相應(yīng)的治療措施，概率排序結(jié)果僅供臨床醫(yī)生參考。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Effectiveness and safety of Chinese patent medicines for reinforcing kidney and activating blood circulation in treatment of knee osteoarthritis: A network Meta-analysis

YIN Run-yu, YANG Dong-yuan, WANG Shi-kun, LI Yuan-dong

National Clinical Research Center for Chinese Medicine Acupuncture and Moxibustion, First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300381, China

To systematically evaluate the efficacy and safety of different Chinese patent medicines for reinforcing kidney and activating blood circulation in the treatment of knee osteoarthritis (KOA) by network Meta-analysis.Chinese and English databases including CNKI, VIP, PubMed, Wanfang, Cochrane Library and Web of Science were searched by computer to gather randomized controlled trials (RCTs) on related Chinese patent medicines for reinforcing kidney and activating blood circulation in the treatment of KOA from their inception to October 2022. Based on frequentists, Stata13.0 software and Review Manager 5.4 were used for analysis.A total of 37 RCTs involving 13 interventions and 3955 patients eventually. The results of network Meta-analysis showed that: ①In terms of reducing visual analogue scale (VAS) score, the optimal first three therapeutic schedule were Tenghuang Jiangu Chinese patent medicines (藤黃健骨類中成藥)+ oral medicine (OM), Kanggu Zengsheng Chinese patent medicines (抗骨增生類中成藥) + OM, Xianling Gubao Capsule (仙靈骨葆膠囊) + OM; ②In terms of reducing serum interleukin-6, the optimal first three therapeutic schedule were Jinwu Gutong Capsule (金烏骨通膠囊) + OM, Duhuo Jisheng Pill (獨(dú)活寄生丸) + OM, Kanggu Zengsheng Chinese patent medicines＋OM; ③In terms of reducing serum tumor necrosis factor-α, the optimal first three therapeutic schedule were Kanggu Zengsheng Chinese patent medicines + OM, Tenghuang Jiangu Chinese patent medicines + OM, Jinwu Gutong Capsule + OM; ④In terms of adverse reaction incidence, Kanggu Zengsheng Chinese patent medicines + OM, Duhuo Jisheng Pill, Jinwu Gutong Capsule may be the safest top three therapeutic schedule.In the treatment of KOA, Chinese patent medicines for reinforcing kidney and activating blood circulation combined with OM has better effect. In terms of safety, Kanggu Zengsheng Chinese patent medicines + OM may be the safest treatment method. The conclusions of this study need to be further verified by higher quality studies due to the quality and quantity of the included studies.

knee osteoarthritis; Chinese patent medicine; reinforcing kidney and activating blood circulation; network Meta-analysis; Jinwu Gutong Capsule; Xianling Gubao Capsule; Zhuanggu Guanjie Chinese patent medicines; Tenghuang Jiangu Chinese patent medicines; Duhuo Jisheng Pill; Kanggu Zengsheng Chinese patent medicines

R285.64

A

0253 - 2670(2023)13 - 4266 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.13.019

2023-02-24

天津市中醫(yī)中西醫(yī)結(jié)合科研課題（2021105）

尹潤宇（1998—），在讀碩士研究生，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥防治脊柱關(guān)節(jié)疾病的臨床與基礎(chǔ)研究。E-mail: yry9517@163.com

通信作者：李遠(yuǎn)棟（1980—），男，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥防治脊柱關(guān)節(jié)疾病的臨床與基礎(chǔ)研究。E-mail: 33724755@qq.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]