陳露露，汪敬業(yè)

1 病例介紹

患者男性，64歲，因“鼻塞、流涕、右側(cè)頭面部疼痛3天”于2019年7月31日就診入院，無發(fā)熱癥狀。血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)22.48×109/L，CRP水平23.73 mg/L。CT、MRI檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)上頜竇、蝶竇、篩竇炎癥（圖1A～C），鼻竇黏膜及病灶周邊不均勻強(qiáng)化，病灶內(nèi)少許強(qiáng)化（圖1D）。高血壓病史10年，無其他既往病史。住院期間陣發(fā)性劇烈頭痛，一般止痛藥無效，給予氟比洛芬酯靜脈鎮(zhèn)痛。因抗炎治療后頭痛持續(xù)不好轉(zhuǎn)，8月16日轉(zhuǎn)至神經(jīng)內(nèi)科。查體：向右側(cè)凝視時(shí)見水平眼震，右手指鼻欠穩(wěn)準(zhǔn)，Romberg征搖晃，余無明顯異常。腰椎穿刺腦脊液檢查壓力為145 mmH2O（1 mmH2O=0.0098 kPa），紅細(xì)胞計(jì)數(shù)200×106/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)423×106/L，單核細(xì)胞占比79.9%，蛋白1.44 g/L，余無明顯異常。墨汁染色、抗酸染色、革蘭染色均陰性，腦脊液宏基因檢測無特異性結(jié)果。8月17日頭顱MRI增強(qiáng)顯示蝶竇及篩竇異常強(qiáng)化，累及雙側(cè)海綿竇及鄰近腦膜（圖1E），右側(cè)小腦及橋小腦腳可見低信號（圖1F）。

圖1 鼻-腦型毛霉菌病患者早期頭顱CT及MRI表現(xiàn)

8月23日全麻下行鼻內(nèi)鏡手術(shù)及病理檢查，清除部分膿液及壞死組織后患者頭痛較術(shù)前減輕。術(shù)中見左側(cè)中鼻道內(nèi)有少許息肉樣新生物，蝶竇腔內(nèi)黏膜明顯水腫，伴有膿性分泌物及少許壞死組織，蝶竇骨質(zhì)部分破壞。病理報(bào)告：炎性息肉伴肉芽腫性炎，部分區(qū)域見壞死及出血，其間見少量退變的真菌，菌絲粗大、不分隔，可見鈍角或直角分支（圖2A），PAS染色（+）（圖2B），銀染（+）。根據(jù)病理結(jié)果患者確診為鼻-腦型毛霉菌病。

圖2 鼻內(nèi)鏡手術(shù)后病理染色顯示為毛霉菌感染

8月17日MRA增強(qiáng)顯示左側(cè)椎動(dòng)脈V4段多發(fā)輕度狹窄，椎基底動(dòng)脈匯合處重度狹窄，基底動(dòng)脈可疑輕微狹窄（圖3A）。之后患者出現(xiàn)言語不清、低熱、頭痛加重。8月29日椎基底動(dòng)脈狹窄程度加重且范圍更廣，左側(cè)椎動(dòng)脈V4段、基底動(dòng)脈多發(fā)重度狹窄（圖3B～C）。頭顱MRI平掃+增強(qiáng)顯示腦干、雙側(cè)橋小腦腳、左側(cè)小腦、右枕葉急性腦梗死（圖4A～C），右側(cè)小腦及橋小腦腳為亞急性期病灶（圖4D），鄰近腦膜明顯強(qiáng)化。

圖3 頭顱MRA顯示毛霉菌侵襲椎基底動(dòng)脈導(dǎo)致血管狹窄

圖4 頭顱MRI顯示毛霉菌侵襲椎基底動(dòng)脈致腦梗死反復(fù)加重

8月30日患者病情進(jìn)一步加重，出現(xiàn)言語不清，右側(cè)肌力為3～4級，予以兩性霉素B脂質(zhì)體、卡泊芬凈抗真菌，阿司匹林、氯吡格雷抗血小板治療。9月15日血鉀2.04 mmol/L，尿素氮13.36 mmol/L，肌酐115 μmol/L，估算腎小球?yàn)V過率61 mL·min-1·（1.73 m2）-1，補(bǔ)鉀治療難以糾正低鉀血癥。9月20日癥狀再次加重，右側(cè)肌力0～1級。10月3日（圖4E）及10月19日（圖4F）復(fù)查頭顱MRI示左側(cè)腦橋急性梗死且病灶擴(kuò)大。10月27日患者出現(xiàn)痰多、無法咳出的情況，無發(fā)熱癥狀，肺部CT未見異常。10月29日患者出現(xiàn)言語不能、吞咽困難、飲水嗆咳。11月1日之后癲癇反復(fù)發(fā)作。11月2日血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)14.6×109/L，中性粒細(xì)胞百分比90.01%，CRP水平＞200 mg/L；腎功能繼續(xù)惡化：尿素氮17.8 mmol/L，肌酐167.8 μmol/L，估算腎小球?yàn)V過率39 mL·min-1·（1.73 m2）-1。11月2日患者出現(xiàn)昏迷、高熱、血氧飽和度持續(xù)性下降，次日死亡。最后，患者診斷為鼻-腦型毛霉菌病、椎基底動(dòng)脈性腦梗死、繼發(fā)性癲癇、腎功能損害、低鉀血癥。

2 討論

真菌是條件致病菌，多數(shù)患者由吸入空氣中的真菌孢子而患病，因此感染部位以鼻-鼻竇（39%）和肺部（24%）最為多見[1-2]。除曲霉菌和念珠菌外，毛霉菌是第三位侵襲性真菌感染的病原體。毛霉菌病早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常難以及時(shí)診斷，但此病進(jìn)展迅速、死亡率高，96%的播散性疾病患者死亡[2-4]。

腦毛霉菌病大部分從鼻部侵襲而來，一旦毛霉菌在鼻腔定植，菌絲便可直接侵襲或通過血液向周圍組織蔓延。向上波及眼眶，引起急性失明、眼球突出及眶尖綜合征；向后進(jìn)展至海綿竇或顱內(nèi)，導(dǎo)致海綿竇血栓、腦膜炎、腦炎、局灶性腦功能損害、癲癇等[4-7]。文獻(xiàn)報(bào)道僅20%的鼻-腦型毛霉菌病患者有發(fā)熱，這有別于其他細(xì)菌性感染[6]。該患者早期無明顯發(fā)熱，住院3個(gè)月期間也無明顯發(fā)熱或偶爾低熱?；颊哳^痛劇烈且持續(xù)，常規(guī)止痛藥無效，劇烈頭痛考慮與真菌侵襲血管、神經(jīng)及腦膜等痛覺敏感組織有關(guān)。

毛霉菌病缺少特異性影像學(xué)表現(xiàn)，病變組織活檢行病理學(xué)檢查是其診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[4]。本病例T1WI可見高信號病灶，增強(qiáng)顯示鼻竇黏膜及病灶邊緣強(qiáng)化，病灶內(nèi)大部分不強(qiáng)化，符合毛霉菌病的影像學(xué)特點(diǎn)，最后活檢病理確診。

毛霉菌能夠利用彈性蛋白酶來削弱富含彈性蛋白的動(dòng)脈壁從而進(jìn)入血管，因此毛霉菌侵襲性更強(qiáng)，容易發(fā)生血源性播散。菌絲侵犯導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、血管壁破壞、血管炎等，繼發(fā)霉菌性動(dòng)脈瘤、血栓形成和血管阻塞[8]，腦動(dòng)脈侵犯引起腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦膿腫等[6]。侵襲性毛霉菌病累及腦血管文獻(xiàn)報(bào)道以頸內(nèi)動(dòng)脈最為多見，基底動(dòng)脈較少，腦血管受累患者死亡率接近100%[9-10]。該患者M(jìn)RI檢查顯示椎基底動(dòng)脈多發(fā)狹窄，隨著病程延長，血管狹窄程度加重且累及范圍更廣，反復(fù)發(fā)生后循環(huán)急性腦梗死，最終導(dǎo)致延髓麻痹和中樞性呼吸衰竭而死亡。

毛霉菌對許多抗真菌藥物有耐藥性，且鼻-腦型毛霉菌病病情進(jìn)展快，因此鼻-腦型毛霉菌病患者死亡率極高，早診斷、早治療顯得尤為重要，手術(shù)清除病變組織是首要的治療方法且清創(chuàng)應(yīng)廣泛、徹底[3,6,11]。本文報(bào)告此例少見的短時(shí)間內(nèi)侵襲顱內(nèi)及椎基底動(dòng)脈的致死性毛霉菌病病例，以期提高臨床醫(yī)師對鼻-腦型毛霉菌病的認(rèn)識。

點(diǎn)評專家：羅本燕 教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師

E-mail：luobenyan@zju.edu.cn

工作單位：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

主要研究方向：腦血管病、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)心理學(xué)方向

專家點(diǎn)評：

腦梗死病因復(fù)雜，20%以上的患者屬于不明原因型腦梗死。感染性疾病是腦梗死的少見病因，較為常見的病原體有結(jié)核桿菌、梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、細(xì)菌（感染性心內(nèi)膜炎）等。本文報(bào)道1例相當(dāng)罕見的真菌感染病例——毛霉菌性鼻竇炎侵襲基底動(dòng)脈致后循環(huán)反復(fù)腦梗死。毛霉菌有其特殊的血管損害機(jī)制，利用彈性蛋白酶削弱富含彈性蛋白的動(dòng)脈壁并進(jìn)入血管，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、血管壁破壞，繼發(fā)血栓形成和血管阻塞，從而導(dǎo)致腦梗死。腦血管受累患者死亡率接近100%，手術(shù)徹底、廣泛清除病變組織后予以有效的抗真菌治療是唯一可能的挽救辦法。病理學(xué)檢查是該病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，臨床上需盡早行病變組織活檢以明確診斷。該病例有助于提高臨床醫(yī)師對毛霉菌相關(guān)腦血管損害的認(rèn)識。