崔付超,左璐

河南省傳染病醫(yī)院,河南 鄭州 450052

膽汁淤積性肝病(cholestatic liver disease,CSLD)是由肝臟內外各種因素導致的肝臟損傷,臨床以膽汁合成、分泌、排泄、循環(huán)障礙為主要表現的肝臟病變,導致膽汁不能從膽管通過十二指腸進入血液,其最顯著的臨床表現為黃疸,早期無明顯癥狀,僅出現血清堿性磷酸酶(alikline phosphatase,ALP)、γ-谷氨酰轉肽酶表達水平升高,并伴有不同程度的乏力、皮膚瘙癢等癥狀,如不及時治療可進一步加重肝臟功能性損傷,甚至誘發(fā)肝功能衰竭[1-2]?，F代醫(yī)學對膽汁淤積肝病的發(fā)病機制尚未闡明,臨床治療主要以S-腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine,SAMe)、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)、免疫抑制劑等藥物為主[3-4],該類藥物對CSLD的近期療效明顯,但對遠期療效不佳[5-6]。

中醫(yī)學治療CSLD主要是依據其臨床發(fā)病特點及病機,辨證用藥,并將其歸屬于“黃疸”范疇,肝膽失調乃主要病機之所在,濕熱內蘊為病機之主線[7-8]。茵陳蒿湯為治療黃疸之經典方劑,結合患者臨床辨證特點,本研究采用茵陳蒿湯加減治療濕瘀互結型CSLD,以突出“治黃重用活血,血行則黃亦消”之意,現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年1月至2022年2月河南省傳染病醫(yī)院收治的80例濕瘀互結型膽汁淤積肝病患者為研究對象,按照隨機數字表法分為觀察組和對照組,每組40例。觀察組中,男31例,女9例;年齡(46.2±8.7)歲;病程(2.3±1.5)年;原發(fā)性膽汁性膽管炎18例,藥物性肝病10例,酒精性肝病12例。對照組中,男33例,女7例;年齡(47.2±7.3)歲;病程(2.5±1.6)年;原發(fā)性膽汁性膽管炎16例,藥物性肝病12例,酒精性肝病12例。兩組患者性別、年齡、病程、疾病分類等一般資料比較,差異無顯著性(P>0.05),數據基線一致,具有可比性。

1.2 診斷標準西醫(yī)符合《膽汁淤積性肝病管理指南(2021)》[9]膽汁淤積性肝病診斷標準:ALP>1.5×正常值上限,且谷氨酰轉移酶>3×正常值上限。中醫(yī)符合《中醫(yī)內科學》[10]中濕瘀互結證辨證標準,主癥:肋脅脹滿、乏力、脘腹痞滿;次癥:納差、口苦、尿黃,舌淡有瘀點,苔薄黃膩,脈弦或澀,具有兩項主癥或一項主癥或兩項次癥者,結合舌診、脈診即可判定。

1.3 病例納入標準(1)符合上述西醫(yī)診斷標準;(2)中醫(yī)辨證符合濕瘀互結型;(3)年齡18～70歲;(4)患者對本研究知情同意,并簽署同意書。

1.4 病例排除標準近3個月內接受過手術及靶向治療者;合并有嚴重急慢性肝炎、肝臟惡性腫瘤等肝膽疾病者;妊娠期及哺乳期婦女;合并其他疾病對該治療方案實施有沖突者;其他不適宜采用本治療方法者。

1.5 治療方法所有納入研究的患者停止服用有肝損傷類藥物,給予保肝治療,禁止服用對本治療藥物有干擾的其他藥物,對患者開展宣講教育,提醒患者規(guī)律生活飲食,保持心情舒暢,放松心態(tài),積極配合臨床治療[11-12]。

對照組給予熊去氧膽酸片(上海衡山藥業(yè)有限公司,批號:國藥準字H31021313),13 mg·kg-1·d-1,連續(xù)服用3個月。

觀察組在對照組治療的基礎上給予茵陳蒿湯加減,方藥組成:茵陳40 g,蒲公英30 g,赤芍40 g,當歸15 g,車前子15 g,大黃15 g,梔子12 g,黃芩 15 g,三棱12 g,莪術12 g,丹參9 g,炙甘草6 g。采用中藥免煎顆粒,一劑分早晚兩次服用,連續(xù)服用3 個月。

1.6 療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中臨床療效評定標準進行判定,主癥按照無、輕、中、重分別計0分、2分、4分、6分,次癥按照無、輕、中、重分別計0分、1分、2分、3分。顯效:肝功能恢復正常,臨床癥狀消失,中醫(yī)證候積分減少率>70%;有效:肝功能指標較治療前降低50%以上,中醫(yī)證候積分減少率為30%～<70%,臨床癥狀有所改善;無效:中醫(yī)證候積分、肝功能、臨床體征等均未改善,甚至有加重跡象。

有效率=(顯效+有效)/n×100%

1.7 觀察指標肝功能指標:兩組患者治療前后抽取清晨空腹靜脈血,采用全自動生化分析儀檢測谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、谷丙轉氨酶(alamine transaminase,ALT)、谷氨酰轉移酶(gamma-glutamyl transferase,GGT)、總膽紅素(total bilirubin,TBiL)水平。

采用放射免疫法檢測肝纖維化指標:透明質酸(hyaluronic acid,HA)、Ⅲ型前膠原(Procollagen-Ⅲ,PC-Ⅲ)、Ⅳ型膠原氨基端肽(Ⅳ collagen,Ⅳ-C)、層粘連蛋白(laminin,LN)。

采用多普勒彩超診斷儀對患者上腹部進行檢查,檢測肝門靜脈內徑、脾靜脈內徑、肝門靜脈平均血流速度、脾靜脈平均血流速度。

2 結果

2.1 兩組CSLD患者臨床療效比較具體結果見表1。

表1 兩組CSLD患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組CSLD患者治療前后肝功能指標比較具體結果見表2。

表2 兩組CSLD患者治療前后肝功能指標比較

2.3 兩組CSLD患者治療前后肝纖維化指標比較具體結果見表3。

表3 兩組CSLD患者治療前后肝纖維化指標比較

2.4 兩組CSLD患者治療前后門靜脈內徑、門靜脈流速、脾靜脈內徑、脾靜脈流速比較治療前,兩組患者門靜脈內徑、門靜脈流速、脾靜脈內徑、脾靜脈流速差異無顯著性(P>0.05)。治療后,兩組患者門靜脈內徑、脾靜脈內徑均明顯降低,門靜脈流速顯著升高,差異有顯著性(P<0.05);兩組脾靜脈流速有稍微升高,但差異無顯著性(P>0.05)。具體結果見表4。

表4 兩組CSLD患者治療前后門靜脈內徑、門靜脈流速、脾靜脈內徑、脾靜脈流速比較

3 討論

根據膽汁淤積性肝病的臨床表現,可將其歸屬于中醫(yī)學“黃疸”“瘀黃”等范疇,《金匱要略》有云:“黃家所得,從濕得之”“諸病黃家,但利其小便”,明確“黃疸”的治療要重視“清熱利濕、通利二便”的治則,其病機為濕熱阻滯氣機運行、中焦宣發(fā)肅降失司,致使水濕內停,肝膽疏泄失常,膽汁外溢[13]。黃疸早期發(fā)病多以濕熱內蘊、血分受阻為主要辨證特點,在此階段其治療原則應以祛濕活血為基準[14-15];隨著黃疸進展,則濕熱煎熬成痰,痰應氣機而動,疏泄失司,痰阻脈絡,則膽汁無法循經輸布,此時治療當以祛濕、活血、化痰為法;黃疸后期,則出現正氣不足之象,需在祛濕、活血、化痰基礎上佐以酸澀之品,以退黃疸。在黃疸發(fā)展過程中,病程時間較長、濕熱血瘀較明顯,臨床特征以“濕熱盛、血瘀重”為主,即“濕瘀互結”,因此,處方中重用茵陳以退黃、利濕,重用赤芍以清熱、涼血、活血,重用蒲公英以清熱、解毒,以解血液中膽酸鹽濃度升高,沉積于皮下組織導致的皮膚瘙癢[16-17]。

膽汁淤積性肝病是膽汁酸轉運穩(wěn)態(tài)被破壞導致的功能性障礙,膽汁酸在肝臟多種酶的催動下合成后存儲于膽囊中,伴隨進食過程,分泌進入腸道,在末端回腸通過被動擴散和主動轉運途徑被腸道黏膜重吸收并再次回到肝臟,該生理過程被稱為膽汁酸的“肝腸循環(huán)”,該階段涉及多種器官的協同進行,依賴于各器官功能、結構的完整性,也是維持膽汁酸代謝“動態(tài)平衡”的關鍵[18-19]。膽汁淤積性肝病的發(fā)病機制尚未完全明確,其發(fā)生、發(fā)展過程與膽汁酸代謝相關核受體的基因調控有關,致使膽汁酸轉運功能障礙、局部肝細胞損傷,并進一步導致膽汁流動障礙、菌群失調、機體免疫應答能力降低等一系列表現[20-22]。現代醫(yī)學對膽汁淤積性肝病的治療主要采用保護肝細胞,增強防御性轉運蛋白的表達和膽汁的轉運功能,加強膽汁酸代謝,調節(jié)腸道菌群等。其治療藥物主要以熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸、免疫抑制藥物、核蛋白調節(jié)相關靶向藥物、腸道益生菌等為主[23]。

研究顯示,茵陳蒿湯加減聯合熊去氧膽酸片治療濕瘀互結型膽汁淤積性肝病有較好的臨床效果,較單純采用西藥治療效果明顯,還能改善患者肝功能、肝纖維化等血清學指標,降低異常升高的肝臟代謝酶,該改善作用明顯優(yōu)于單純西藥治療。從超聲檢查情況來看,聯合治療方案改善功能相關參數結論與血清學檢查結果向一致。值得注意的是,對膽汁淤積性肝病的治療,目前尚無特效藥物,臨床上使用的一線藥物均有一定程度的不良反應,雖然中醫(yī)辨證論治的理念已取得較好的臨床效果,但其辨證有一定的主觀性,可能導致療效的客觀性降低,且缺乏藥物作用機制的研究,無法明確闡述藥物成分對膽汁淤積性肝病的細胞分子機理,在后期的研究中,應充分利用現代先進檢測技術和研究方法,深入開展作用機制類研究。

綜上所述,茵陳蒿湯加減聯合熊去氧膽酸片治療濕瘀互結型膽汁淤積性肝病能提高臨床療效,改善患者肝功能、肝纖維化等血清學、影像學指標,對延緩疾病發(fā)展,提高患者生存質量有積極意義,也充分體現了中醫(yī)藥治療此類疾病的優(yōu)勢,值得對該項目開展深入研究。