吳丹 李平 鄢峰

體外診斷試劑（In vitro diagnostic reagent，IVD）是用于人體樣本體外檢測(cè)的試劑、試劑盒、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品等產(chǎn)品，除用于血源篩查或采用放射性標(biāo)記技術(shù)的IVD 按藥品管理，其他均按醫(yī)療器械管理［1］。IVD 臨床試驗(yàn)是在特定的臨床研究環(huán)境下對(duì)其臨床特性進(jìn)行的系統(tǒng)性研究，IVD 臨床試驗(yàn)結(jié)論為產(chǎn)品審評(píng)提供科學(xué)證據(jù)，臨床試驗(yàn)監(jiān)督檢查的重點(diǎn)是數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、有效性、真實(shí)性［2］。2016 年7 月 至2022 年10月，江西省藥監(jiān)局共啟動(dòng)七次IVD 臨床試驗(yàn)監(jiān)督檢查，涉及8 家IVD 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、30 個(gè)IVD臨床研究項(xiàng)目。本文從臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備、倫理審查、臨床試驗(yàn)實(shí)施三個(gè)方面對(duì)監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的典型問題進(jìn)行分析，探究問題產(chǎn)生的深層次原因，并提出改進(jìn)措施，以期為IVD 臨床試驗(yàn)規(guī)范化提供參考。

1 IVD 臨床試驗(yàn)監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)的問題

1.1 臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備階段的問題

在臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備階段，申辦者與研究者共同制定臨床研究方案。申辦者根據(jù)臨床研究方案建立標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（Standard Operation Procedure，SOP），對(duì)所有研究者開展培訓(xùn)。監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)申辦者在試驗(yàn)準(zhǔn)備階段的工作做得不夠細(xì)致。問題見表1。

表1 臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備階段的問題Table 1 Problems in the preparation phase of clinical trials

1.2 倫理審查階段的問題

使用剩余樣本進(jìn)行臨床研究通?？擅獬橥?。《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》［3］對(duì)免除簽署知情同意書的規(guī)定情形：一是項(xiàng)目研究所利用的人體材料或數(shù)據(jù)可以識(shí)別個(gè)人身份，目前已無法聯(lián)系受試者，且該項(xiàng)目不會(huì)暴露個(gè)人隱私和用于商業(yè)目的；二是捐獻(xiàn)者已經(jīng)簽署知情同意書，允許所有的醫(yī)學(xué)研究（包括臨床試驗(yàn)）利用其樣本和提供的信息。當(dāng)需采集受試者隱私資料時(shí)，應(yīng)制定知情同意書［4］。當(dāng)進(jìn)行前瞻性研究時(shí)，需要為試驗(yàn)?zāi)康闹匦率占茉囌邩颖竞筒杉矸菪畔?，?yīng)獲得受試者知情同意［5?6］。隨著《個(gè)人信息保護(hù)法》和新版《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》［2］的實(shí)施，豁免知情同意的審查更加嚴(yán)格。

在現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督檢查中，發(fā)現(xiàn)的倫理審查問題主要為：審查記錄的缺失、免知情同意不合規(guī)、受試者隱私信息泄露。見表2。

表2 倫理審查方面的問題Table 2 Problems regarding the ethical review

1.3 試驗(yàn)實(shí)施階段的問題

試驗(yàn)實(shí)施階段應(yīng)滿足法規(guī)要求。研究者應(yīng)對(duì)試驗(yàn)用樣本、試劑、儀器設(shè)備、人員進(jìn)行規(guī)范化管理，遵循方案，嚴(yán)格按SOP 操作，及時(shí)、準(zhǔn)確、真實(shí)地記錄臨床研究過程和數(shù)據(jù)。申辦者應(yīng)實(shí)施監(jiān)查并保留記錄。臨床機(jī)構(gòu)對(duì)項(xiàng)目實(shí)施進(jìn)行跟蹤和質(zhì)控。監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的問題見表3。

表3 臨床試驗(yàn)實(shí)施方面的問題Table 3 Problems regarding the implementation of the clinical trials

2 原因分析

2.1 臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備方面

申辦者的臨床質(zhì)量意識(shí)薄弱，質(zhì)量管理范圍沒有覆蓋臨床試驗(yàn)過程。對(duì)IVD 臨床試驗(yàn)的重視程度低，不熟悉現(xiàn)行的IVD 臨床試驗(yàn)法規(guī)要求及監(jiān)管動(dòng)態(tài)［7］。臨床試驗(yàn)研究的經(jīng)驗(yàn)和能力不足，選擇臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)資質(zhì)和條件的考核存在盲目性，在方案制定過程中與研究者缺乏有效溝通。

2.2 倫理審查方面

國內(nèi)IVD 臨床試驗(yàn)開始較晚，其倫理審查的質(zhì)量管理體系不健全，通常以發(fā)展較成熟的藥品臨床試驗(yàn)倫理審查辦法為參考標(biāo)準(zhǔn)。某些倫理審查委員經(jīng)驗(yàn)不足，甚至缺乏IVD 產(chǎn)品相關(guān)專業(yè)知識(shí)，從而弱化了倫理委員會(huì)的審查力度［8］。

2.3 試驗(yàn)實(shí)施方面

臨床機(jī)構(gòu)對(duì)IVD 臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理不夠重視，多數(shù)IVD 臨床試驗(yàn)的管理人員非專職，部分機(jī)構(gòu)沒有建立IVD 臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理制度。申辦者對(duì)其主體責(zé)任認(rèn)識(shí)不到位，認(rèn)為只要與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽訂了委托協(xié)議，將臨床試驗(yàn)所需的資料、試劑和儀器設(shè)備交給臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)即可，監(jiān)查流于形式。研究者方面的原因主要為：經(jīng)驗(yàn)不足和缺乏培訓(xùn)，開展IVD 臨床試驗(yàn)的能力較弱，對(duì)臨床試驗(yàn)方案理解不到位，不能完全遵循方案開展研究；缺乏質(zhì)量管理意識(shí)，研究過程操作和記錄依據(jù)個(gè)人工作習(xí)慣進(jìn)行，導(dǎo)致方案的偏離或違背既定方案；承擔(dān)的工作較多，精力不足［7］。此外，在利益驅(qū)動(dòng)下，臨床研究以犧牲質(zhì)量為代價(jià)追求進(jìn)度，數(shù)據(jù)收集以結(jié)果為導(dǎo)向，數(shù)據(jù)管理體系的不健全已嚴(yán)重影響數(shù)據(jù)管理質(zhì)量。

3 提高IVD 臨床試驗(yàn)質(zhì)量的措施

3.1 強(qiáng)化質(zhì)量管理理念，提高倫理審查質(zhì)量

倫理委員會(huì)是倫理審查的責(zé)任主體，其職責(zé)為保護(hù)受試者權(quán)益、維護(hù)受試者尊嚴(yán)、促進(jìn)生物醫(yī)學(xué)研究規(guī)范開展［4］。倫理審查的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系包括兩方面：一是倫理審查工作符合法律法規(guī)、國際公認(rèn)的原則、管理制度和SOP 等方面的規(guī)定；二是倫理審查工作能持續(xù)改進(jìn)。

為了順利而高質(zhì)量地開展倫理審查工作，建議倫理委員會(huì)側(cè)重以下幾點(diǎn)：倫理委員充分做好會(huì)前準(zhǔn)備，提前熟悉審查資料；確保倫理審查過程的流程公開、透明、公正；倫理委員應(yīng)本著科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度做出倫理審查決定，審查決定應(yīng)包括結(jié)論和必要的解釋。

同時(shí)，應(yīng)重視倫理委員會(huì)管理性工作層面的質(zhì)量提升，主要包括：建立適宜的倫理委員會(huì)管理制度和完整的倫理審查SOP，并持續(xù)地向研究者和倫理委員提供培訓(xùn)，提高大家對(duì)倫理審查工作的認(rèn)識(shí)；對(duì)倫理委員的資質(zhì)、專業(yè)背景、培訓(xùn)經(jīng)歷、年度考核提出具體要求；形式審查中對(duì)資料的規(guī)范性和完整性進(jìn)行確認(rèn)，并及時(shí)、全面地向研究者反饋；參加倫理審查會(huì)并記錄存在的問題，持續(xù)改進(jìn)管理質(zhì)量。

3.2 強(qiáng)化申辦者、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、研究者三方責(zé)任

申辦者應(yīng)當(dāng)將IVD 臨床試驗(yàn)全過程納入質(zhì)量管理體系中［9］。在選擇臨床機(jī)構(gòu)、主要研究者時(shí)，進(jìn)行充分調(diào)研，確保其資質(zhì)和條件符合項(xiàng)目要求。應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)管理理念，對(duì)臨床試驗(yàn)實(shí)施監(jiān)查，將監(jiān)查重點(diǎn)放在臨床試驗(yàn)過程和報(bào)告的最重要方面［10］，保障受試者權(quán)益，保證數(shù)據(jù)的科學(xué)、準(zhǔn)確。

臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)重視臨床試驗(yàn)質(zhì)量，從兩個(gè)方面識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)以健全質(zhì)量管理體系，一是臨床試驗(yàn)方面，如臨床標(biāo)本采集、試驗(yàn)用IVD、試驗(yàn)方案、數(shù)據(jù)收集過程、知情同意過程等；二是系統(tǒng)方面，如SOP、信息化系統(tǒng)、人員、設(shè)施設(shè)備等［11］。例如，為確保篩選樣本符合方案要求、信息完整、可追溯［12］，應(yīng)將臨床標(biāo)本的采集納入質(zhì)控，制定SOP并對(duì)研究者開展專題培訓(xùn)；為控制人員方面的風(fēng)險(xiǎn)，在選擇主要研究者時(shí)，應(yīng)考察其專業(yè)能力、工作精力，同時(shí)建立研究者獎(jiǎng)懲機(jī)制［13］。

研究者應(yīng)與申辦者共同制定試驗(yàn)方案，并在試驗(yàn)實(shí)施過程中遵循方案，加強(qiáng)對(duì)IVD 臨床試驗(yàn)監(jiān)管法規(guī)、方案、SOP、IVD 產(chǎn)品知識(shí)的學(xué)習(xí)，加強(qiáng)與倫理委員會(huì)、申辦者之間的溝通，合理分配臨床試驗(yàn)研究的任務(wù)和時(shí)間，提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理意識(shí)，確保記錄和操作的真實(shí)和可追溯。

3.3 加強(qiáng)數(shù)據(jù)管理

數(shù)據(jù)管理是通過制定完善的管理計(jì)劃、規(guī)范的SOP 及實(shí)施過程的質(zhì)量控制來確保數(shù)據(jù)的完整、真實(shí)、準(zhǔn)確和有效［14］。從監(jiān)管層面分析，應(yīng)完善現(xiàn)有的法規(guī)和技術(shù)文件，推進(jìn)數(shù)據(jù)采集和管理的全程電子化，為數(shù)據(jù)管理的人員資質(zhì)、信息系統(tǒng)、質(zhì)量保證、安全等多個(gè)方面提供標(biāo)準(zhǔn)；培養(yǎng)數(shù)據(jù)核查人才，增加數(shù)據(jù)核查頻次，對(duì)違規(guī)的項(xiàng)目進(jìn)行警告、撤銷申請(qǐng)等處罰；利用互聯(lián)網(wǎng)服務(wù)臨床試驗(yàn)監(jiān)管，公開臨床試驗(yàn)信息和數(shù)據(jù)，使過程有跡可循并接受社會(huì)監(jiān)督。從臨床機(jī)構(gòu)層面考慮，應(yīng)將數(shù)據(jù)管理的時(shí)間范圍提前至試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段，加強(qiáng)對(duì)現(xiàn)有數(shù)據(jù)管理員的培訓(xùn)，加強(qiáng)對(duì)研究者的培訓(xùn)和監(jiān)督。對(duì)申辦者而言，應(yīng)強(qiáng)化監(jiān)查員的數(shù)據(jù)審核職責(zé)，管理電子數(shù)據(jù)的訪問權(quán)限，保證數(shù)據(jù)錄入和處理過程的盲法。

4 結(jié)論

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是重要的審評(píng)證據(jù)。保證臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量需要進(jìn)行數(shù)據(jù)管理，數(shù)據(jù)質(zhì)量直接影響統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的真實(shí)、完整、準(zhǔn)確、可靠［11］。臨床試驗(yàn)監(jiān)督檢查是試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性與合規(guī)性的檢查。如何提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量，獲得高水平研究數(shù)據(jù)？臨床試驗(yàn)申辦者、研究者、臨床機(jī)構(gòu)應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備工作的重要性、嚴(yán)格遵循方案的原則性、質(zhì)量控制的必要性，按照醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范要求各盡其責(zé)。新版《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的出臺(tái)，對(duì)IVD 臨床試驗(yàn)提出更高的要求，藥監(jiān)部門應(yīng)加強(qiáng)對(duì)申辦方、研究者、機(jī)構(gòu)管理人員的培訓(xùn)和管理，提高其質(zhì)量意識(shí)，并建立基于產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)工作和風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管需要的監(jiān)督檢查模式［15］，促進(jìn)IVD 臨床試驗(yàn)朝規(guī)范化的方向發(fā)展。只有臨床試驗(yàn)各參與方共同努力，才能保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。