劉江波，黃黎香，胡占東

（天津市第一中心醫(yī)院1.呼吸科，2.放射科，3.病理科，天津 300192）

免疫治療相關不良反應（irAEs）可累及身體多個臟器，常見于皮膚、肺、甲狀腺、胃腸道、腎上腺等。使用免疫檢查點抑制劑（ICIs）后出現(xiàn)凝血-纖溶系統(tǒng)功能紊亂鮮有報道。本文報道1 例晚期肺腺癌患者經帕博利珠單抗治療后出現(xiàn)新發(fā)急性腦梗死患者1 例，以引起臨床關注。

1 病例資料

1.1 臨床資料 患者女，45 歲，主因“間斷胸悶2個月”于2021 年3 月11 日首次入院，既往高血壓病史，入院后查PET-CT：（1）右肺上葉后段不規(guī)則結節(jié)，代謝異常增高，考慮惡性，伴雙肺癌性淋巴管炎。（2）雙肺鎖骨上窩、右側胸大肌上方、雙側肺門及縱膈內（血管前間隙、氣管旁、主動脈弓旁、主肺動脈窗、隆突下、食管旁）多發(fā)腫大淋巴結，部分融合，代謝異常增高，考慮轉移（圖1）。氣管鏡活檢病理（圖2）：腺癌；IHC：TTF-1（+），Napsin A（+），CK7（+），CK5/6（灶+），P40（-），P63（-），CD56（-），CD34（血管+），EGFR（2+），ALK（+），PDL-1（3+），Ki67（+，約20%）。PDL1 檢測（圖3）：陽性，TPS 80%。肺癌靶向基因檢測：STK11 突變，變異頻率3.97%，EGFR、ALK、ROS1 陰性。頭MRI+增強（圖4A）：右側額頂葉、右側側腦室后角、左側枕葉、右側小腦半球多發(fā)急性腔隙性腦梗死，考慮與肺癌相關的特魯索綜合征；右側顳頂葉異常強化，考慮梗死后血腦屏障破壞。血管超聲：雙上肢、髂靜脈、右下肢未見血栓，左下肢肌間靜脈血栓形成。心臟彩超：室間隔增厚，主動脈瓣反流（輕-中度），二尖瓣反流（輕度）。診斷：（1）右肺惡性腫瘤（腺癌，cT4N3M1a ⅣA期；雙肺轉移，鎖骨上窩、右側胸大肌上方、雙側肺門及縱膈內淋巴結轉移；STK11 突變；PDL1 陽性，TPS80%）。（2）特魯索綜合征。（3）高血壓。ECOG PS評分1 分。

圖2 病理結果

圖3 PDL1 檢測結果

圖4 患者頭部MRI 動態(tài)變化

1.2 治療及隨訪 患者2021 年4 月15 日為行肺癌治療第2 次住院，查D-二聚體7 514.47 μg/L，考慮患者存在肺癌相關特魯索綜合征，給予低分子肝素抗凝。住院治療期間予絡活喜+安博維聯(lián)合降壓，收縮壓控制在110～140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。4 月21 日給予帕博利珠單抗200 mg 靜點，4月22 日給予培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療。2021 年4 月24日患者突發(fā)一過性意識不清，醒后出現(xiàn)言語不利30 min，復查D-二聚體9 855.79 μg/L。急查頭部CT：右側頂顳葉、左側頂葉及左側枕葉梗塞伴部分軟化灶形成。完善頭部MRI（圖4B）：雙側額頂枕葉、右側顳葉、丘腦、左側基底節(jié)區(qū)、雙側小腦半球異常信號影較前增多、增大，并累及雙側額頂枕葉皮層，考慮進展，右側側腦室后角旁白質急性梗死灶較前信號減低，考慮治療后改變。在低分子肝素抗凝基礎上，聯(lián)合阿司匹林抗血小板及補液對癥支持治療，后患者病情穩(wěn)定出院。出院后使用低分子肝素抗凝治療，3 周后改為利伐沙班20 mg Qd 治療?；颊?021年9 月27 日為行肺癌再次治療入院，入院復查D-二聚體3 184.87 μg/L；上肢血管超聲：未見明顯異常；雙下肢血管彩超：雙下肢動脈及深靜脈主干血管未見明顯異常，雙側髂血管未見明顯異常。2021年9 月27 日頭部MRI（圖4C）：雙側額頂枕葉、右側顳葉、丘腦、左側基底節(jié)區(qū)、雙側小腦半球異常信號影范圍同前，信號較前減低，并累及雙側額頂枕葉皮層，考慮治療后改變。入院后繼續(xù)利伐沙班抗凝，于2021 年9 月28 日單用帕博利珠單抗200 mg 治療后出院?；颊?021 年10 月1 日晚上8：00 左右出現(xiàn)左側肢體無力，表現(xiàn)為左上肢抬舉不能，左下肢行走不能，伴有言語不清。當天就診于我院急診，查頭CT：顱內多發(fā)低密度影；其后完善頭MRI（圖4D）：右側額頂顳島枕葉及右側小腦半球多發(fā)急性梗塞，右側頂枕葉陳舊性微出血灶，雙側額頂枕葉、右側顳葉、丘腦、左側基底節(jié)區(qū)、雙側小腦半球異常信號影并累及雙側額頂枕葉，皮層較前未見顯著改變。入院給予利伐沙班抗凝，阿托伐他汀穩(wěn)定斑塊，以及改善循環(huán)、改善腦代謝等治療，患者住院期間出現(xiàn)抽搐發(fā)作，并出現(xiàn)消化道出血，予停用抗凝及改善循環(huán)藥物，加用丙戊酸鈉抗癲癇、艾司奧美拉唑抑酸等治療后，病情無好轉。患者于2021 年10 月9日自動出院。

2 討論

irAEs 可累及身體多個部位，常見于皮膚、肺、甲狀腺、內分泌、腎上腺、垂體、胃腸道、肌肉骨骼、腎臟和神經系統(tǒng)[1]。惡性腫瘤患者在其發(fā)病過程中出現(xiàn)高凝狀態(tài)的臨床表現(xiàn)統(tǒng)稱為特魯索綜合征，是一種癌癥相關血栓形成[2]。臨床表現(xiàn)包括深靜脈血栓形成（DVT）、肺栓塞（PE）、慢性彌漫性血管內凝血（DIC）合并非細菌性栓塞性心內膜炎（non-bacterial thrombotic endocarditis，NBTE）及動脈血栓形成，動脈血栓發(fā)生概率2%～5%[2]。靜脈血栓癥和血栓事件是癌癥患者死亡的第二大原因，僅次于癌癥本身[3]。臨床診斷特魯索綜合征常需與以下疾病鑒別：（1）急性腦梗死，多發(fā)生在有高血壓、糖尿病、高血脂等基礎疾病患者，而特魯索綜合征伴有惡性腫瘤基礎病。（2）心源性原因導致的腦栓塞，此類患者既往常有房顫、心內膜炎等基礎疾病，心臟血栓脫落導致腦栓塞。（3）腦轉移瘤，結合增強MR 可供鑒別，轉移瘤病變周圍多伴有水腫；臨床診斷需結合基礎疾病及影像學檢查。結合患者病史及影像學特征，特魯索綜合征診斷明確。該患者基因檢測提示STK11基因突變，STK11（絲氨酸-蘇氨酸激酶11）是肺癌的主要抑癌基因，文獻報道STK11 導致腫瘤相關血栓風險增加，相關的機制目前尚不清楚?？赡芘c腫瘤產生的粒細胞集落刺激因子（G-CSF）導致中性粒細胞胞外陷阱形成增加有關[4]。STK11 與G-CSF 生成相關[5]。G-CSF 能夠增加外周血多形核中性粒細胞的數(shù)量，對腫瘤血管生成有促進作用，而且在動物模型中用G-CSF 能誘導中性粒細胞外陷的形成，從而促進腫瘤生長和血栓形成[6]。該患者診斷為晚期肺腺癌，基線檢查發(fā)現(xiàn)存在以多發(fā)急性腔隙性腦梗死和左下肢肌間靜脈血栓形成為表現(xiàn)的特魯索綜合征，同時存在STK11 基因突變，提示存在高凝狀態(tài)。該患者在抗凝治療基礎上，兩次帕博利珠單抗治療后均出現(xiàn)新發(fā)急性腦梗死，而且第2 次是在單用帕博利珠單抗后出現(xiàn)新發(fā)急性腦梗死，兩次出現(xiàn)急性腦梗死與帕博利珠單抗用藥有明顯的時間相關性?？紤]患者在本身高凝狀態(tài)的基礎上，帕博利珠單抗誘發(fā)出現(xiàn)新的急性腦梗死。查閱相關文獻，Sato 等[7]報道了83 例接受ICIs 治療的非小細胞肺癌患者，發(fā)現(xiàn)共10 例（12%）患者出現(xiàn)凝血-纖溶系統(tǒng)功能障礙，如出現(xiàn)急性冠狀動脈綜合征、多發(fā)腦梗死、肺血栓栓塞癥、支氣管出血等。有病例報道[8]帕博利珠單抗治療ⅣB 期肺腺癌患者后出現(xiàn)多發(fā)腦梗死。ICIs 治療后引發(fā)以血栓形成為表現(xiàn)的凝血-纖溶系統(tǒng)疾病，可能原因為抗PD-1/PD-L1 單克隆抗體治療可激活T 細胞功能，活化的T 細胞誘導PD-L1 陽性的單核細胞生成組織因子（tissue factor，TF）。而腫瘤本身可產生炎性細胞因子，也可誘導單核細胞或巨噬細胞釋放TF。TF 誘導Ⅶ因子轉化到Ⅶa 因子，從而激活凝血級聯(lián)反應的外源途徑，促進血液高凝狀態(tài)及血栓形成，如形成DVT、PTE、特魯索綜合征[7]。在動脈病變中，PD-1/PD-L1 單克隆抗體治療后可出現(xiàn)T 細胞和活化抗原提呈細胞等免疫細胞激活，在促進動脈斑塊進展及血栓形成方面發(fā)揮了重要作用[7]。另外，有病例報道惡性腫瘤患者初診超聲心動未發(fā)現(xiàn)心臟血栓或贅生物，2 個月后復查出現(xiàn)以非細菌性血栓性心內膜炎為表現(xiàn)的特魯索綜合征[9]。本文患者在肺癌伴有腦梗及下肢靜脈血栓基礎上，ICIs 治療后因上述機制導致凝血功能異常，同時不排除出現(xiàn)非細菌性血栓性心內膜炎，血栓脫落繼而形成心源性腦栓塞可能。

因此，ICIs 與凝血-纖維蛋白溶解系統(tǒng)紊亂之間存在關聯(lián)，ICIs 治療期間的新發(fā)急性腦梗死可能是一種新的irAE。臨床應用ICIs 時需注意該并發(fā)癥，以早期發(fā)現(xiàn)和制定相應的irAEs 治療方案。