高深甚 王瑞平

摘 要 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（statistical analysis plan， SAP）的制定是臨床研究的重要環(huán)節(jié)，是臨床研究數(shù)據(jù)分析的執(zhí)行性文件。臨床研究SAP對(duì)臨床研究的目的、研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)采集、質(zhì)量控制、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法和結(jié)果呈現(xiàn)等方面內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)描述，是統(tǒng)計(jì)分析的重要依托和參考。本文從臨床研究SAP概念入手，重點(diǎn)介紹SAP的內(nèi)容和核心要素，并提供SAP核查清單，幫助研究團(tuán)隊(duì)完成SAP后核查內(nèi)容撰寫(xiě)的完整性，以便及時(shí)查漏補(bǔ)缺，完善臨床研究SAP。

關(guān)鍵詞 臨床研究 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃 核查清單

中圖分類(lèi)號(hào)：R-3； N32 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2023）07-0055-05

引用本文 高深甚， 王瑞平. 臨床研究統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃撰寫(xiě)要點(diǎn)[J]. 上海醫(yī)藥， 2023， 44（7）： 55-59； 64.

基金項(xiàng)目：上海市衛(wèi)生健康委員會(huì)衛(wèi)生行業(yè)臨床研究專(zhuān)項(xiàng)（202240371）；上海申康醫(yī)院發(fā)展中第二輪促進(jìn)市級(jí)醫(yī)院臨床技能與臨床創(chuàng)新三年行動(dòng)計(jì)劃——研究型醫(yī)師創(chuàng)新轉(zhuǎn)化能力培訓(xùn)項(xiàng)目（SHDC2022CRS053）；上海市皮膚病醫(yī)院引進(jìn)人才科研基金項(xiàng)目（2021KYQD01）；上海人才發(fā)展基金項(xiàng)目（2021SHRCFZ01）；上海市醫(yī)院協(xié)會(huì)醫(yī)院管理研究基金項(xiàng)目（X2022117）；中國(guó)醫(yī)療裝備協(xié)會(huì)科研項(xiàng)目（LCIIT-2022-03）；上海麥色I(xiàn)IT臨床研究項(xiàng)目（LCIIT-2022-09）；上海申康醫(yī)院發(fā)展中心（局級(jí)）管理研究課題（2021SKMR-18）

GAO Shenshen1， WANG Ruiping2

（1. Shanghai Clinical Research Promotion and Development Center， Shanghai Shenkang Hospital Development Center， Shanghai 200041， China； 2. Clinical Research & Innovation Center， Shanghai Skin Disease Hospital， Shanghai 200443， China）

ABSTRACT The development of a statistical analysis plan （SAP） is an important part of clinical trial and also an executive document for the analysis of clinical trial data. The SAP of clinical trial provides detailed descriptions of the purpose， study design， data collection， quality control， statistical analysis methods and result presentation of clinical trial and also an important basis and reference for statistical analysis. This article focuses on the content and core elements of SAP starting from the concept of clinical study SAP， and provides an SAP verification checklist and helps research teams verify the completeness of content writing after completing SAP， so as to timely check the gaps and improve the clinical trial SAP.

KEY WORDS clinical trial； statistical analysis plan； checklist

無(wú)論是開(kāi)展研究者發(fā)起的臨床研究（investigatorinitiated trial， IIT），還是開(kāi)展企業(yè)發(fā)起的臨床研究（industry-sponsored trial， IST），撰寫(xiě)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（statistical analysis plan， SAP）是制定臨床研究方案的重要環(huán)節(jié)。SAP是臨床研究數(shù)據(jù)分析的執(zhí)行性文件，同時(shí)也對(duì)臨床研究的目的、研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)采集、質(zhì)量控制、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法和結(jié)果呈現(xiàn)等方面內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)描述，是統(tǒng)計(jì)分析的重要依托和參考。值得注意的是，在臨床研究的設(shè)計(jì)階段，研究者依據(jù)臨床研究方案制定SAP可以保障項(xiàng)目數(shù)據(jù)采集完成后，回歸“初心”，按照原始的SAP計(jì)劃開(kāi)展統(tǒng)計(jì)分析，避免受到后期執(zhí)行過(guò)程數(shù)據(jù)采集和分析人員的主觀性的影響，減少人為因素帶來(lái)的偏倚，提高研究結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。

1 SAP的定義和制定

SAP是在完成臨床研究方案后，由研究團(tuán)隊(duì)中統(tǒng)計(jì)學(xué)家根據(jù)研究方案撰寫(xiě)的數(shù)據(jù)分析計(jì)劃，是對(duì)整個(gè)臨床研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮和對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法的清晰描述。SAP是臨床研究數(shù)據(jù)分析的執(zhí)行性文件，臨床研究項(xiàng)目完成數(shù)據(jù)采集后，統(tǒng)計(jì)師應(yīng)根據(jù)該SAP文件獨(dú)立完成統(tǒng)計(jì)分析，其目的是避免可能會(huì)影響統(tǒng)計(jì)分析解釋的事后決定[1]。一般情況下，SAP應(yīng)在研究方案完成后立即制定，研究者應(yīng)在臨床研究設(shè)計(jì)階段明確該研究所使用的統(tǒng)計(jì)分析策略。SAP的初稿應(yīng)在研究方案和病例報(bào)告表確定之后形成。在臨床研究實(shí)施過(guò)程中及數(shù)據(jù)盲態(tài)審核時(shí)，可以對(duì)SAP進(jìn)行必要的修改、補(bǔ)充和完善，不同時(shí)點(diǎn)的SAP應(yīng)標(biāo)注相應(yīng)的版本號(hào)。一旦完成數(shù)據(jù)采集，特別是數(shù)據(jù)揭盲后，原先制定的SAP不得再進(jìn)行調(diào)整。因此，研究者應(yīng)在數(shù)據(jù)鎖定前確定正式的SAP，在數(shù)據(jù)鎖定后按照SAP進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，控制分析偏倚，由此保證研究結(jié)論的科學(xué)性和有效性。

2 SAP的內(nèi)容和要素

臨床研究SAP是整個(gè)臨床研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法的清晰描述。如圖1所示，臨床研究SAP一般情況下應(yīng)包括如下內(nèi)容：臨床研究概述、研究目標(biāo)和設(shè)計(jì)、評(píng)估指標(biāo)、樣本量估計(jì)、分析數(shù)據(jù)集和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析圖表模板等。臨床研究SAP是由研究團(tuán)隊(duì)中具有臨床研究經(jīng)驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)家與主要研究者商定后，根據(jù)研究方案所撰寫(xiě)的，而一份撰寫(xiě)良好的SAP則要求全面而詳細(xì)地闡述臨床研究中所涉及的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法和分析圖表等內(nèi)容。

2.1 臨床研究概述

SAP第一部分內(nèi)容應(yīng)首先簡(jiǎn)單介紹一下該臨床試驗(yàn)研究的選題背景，選題的臨床意義和解決的核心臨床問(wèn)題。其次是重點(diǎn)介紹研究方案中與統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)的內(nèi)容和研究目標(biāo)，即選擇通過(guò)什么樣的研究設(shè)計(jì)方案解決哪些臨床問(wèn)題，這部分內(nèi)容可以從臨床研究方案中直接摘錄后稍加調(diào)整即可。

2.2 研究目標(biāo)和設(shè)計(jì)

SAP應(yīng)概括該研究項(xiàng)目的主要研究目的和次要研究目的，此外要重點(diǎn)介紹臨床研究的設(shè)計(jì)要點(diǎn)，主要內(nèi)容為：①研究對(duì)象，包括診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)等；②設(shè)計(jì)類(lèi)型，如差異性設(shè)計(jì)、優(yōu)效性設(shè)計(jì)、等效性設(shè)計(jì)、非劣效性設(shè)計(jì)等；③樣本量估算，根據(jù)不同研究類(lèi)型及主要療效指標(biāo)，說(shuō)明計(jì)劃入組受試者的數(shù)量及其計(jì)算依據(jù)；④對(duì)照選擇，如安慰劑對(duì)照、陽(yáng)性藥平行對(duì)照、空白對(duì)照等；⑤隨機(jī)化方法，如單純隨機(jī)化、簡(jiǎn)單排序隨機(jī)化、區(qū)組隨機(jī)化、分層隨機(jī)化、中央隨機(jī)化等；⑥盲法及設(shè)盲措施，如開(kāi)放標(biāo)簽設(shè)計(jì)、單盲、雙盲、三盲設(shè)計(jì)；⑦研究過(guò)程中的質(zhì)量控制[2]。

2.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

評(píng)價(jià)指標(biāo)是臨床研究SAP的核心與靈魂，因此將其從研究設(shè)計(jì)內(nèi)容中提取出來(lái)單獨(dú)介紹。SAP應(yīng)清晰描述主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的定義，包括具體觀察或測(cè)量的方法、觀察的時(shí)間點(diǎn)、指標(biāo)屬性和相應(yīng)計(jì)算公式等內(nèi)容。①主要終點(diǎn)指標(biāo)也稱(chēng)為“主要療效指標(biāo)”，是與臨床研究的主要目的直接相關(guān)，能夠就研究的主要目的提供與臨床最有關(guān)且可信證據(jù)的變量。主要終點(diǎn)指標(biāo)的選擇一般應(yīng)考慮相關(guān)研究領(lǐng)域已有的公認(rèn)的準(zhǔn)則和標(biāo)準(zhǔn)，或者在以往的研究中已經(jīng)報(bào)道過(guò)的、已累計(jì)又有臨床研究經(jīng)驗(yàn)的、可靠且有效的變量。②次要終點(diǎn)指標(biāo)又稱(chēng)為“次要療效指標(biāo)”，是指與臨床研究的次要目的相關(guān)的療效指標(biāo)，并且是與主要目的相關(guān)、起支持作用的指標(biāo)。③安全性終點(diǎn)指標(biāo)：是指不良事件和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率。不良事件是在臨床研究過(guò)程中出現(xiàn)不利的醫(yī)學(xué)事件，無(wú)論是否與研究藥物相關(guān)[3]。

2.4 樣本量估算

樣本量估算是臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的重要內(nèi)容，同時(shí)也是SAP的核心。樣本量過(guò)小不能保證研究得出可靠的結(jié)論，而樣本量過(guò)大會(huì)造成不必要的人財(cái)物浪費(fèi)。樣本量估算與研究設(shè)計(jì)（如優(yōu)效性試驗(yàn)、非劣效性試驗(yàn)、等效性試驗(yàn)等）、檢驗(yàn)水準(zhǔn)、檢驗(yàn)效能、預(yù)期效應(yīng)量、單雙側(cè)檢驗(yàn)、分配比例等有關(guān)，研究者應(yīng)先根據(jù)相關(guān)參數(shù)正確估計(jì)出樣本量，最后再根據(jù)協(xié)變量、脫落率、剔除率和依從性等具體情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。樣本量估算軟件包括PASS、R、SAS以及在線(xiàn)樣本量計(jì)算軟件，而影響樣本量的指標(biāo)包括：①Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤概率α（0.01或0.05），α越大樣本量越??；②把握度β（0.1或0.2），β越大樣本量越?。虎墼试S誤差δ，δ越大樣本量越小；④不同干預(yù)組的有效率差值或療效評(píng)價(jià)差值的均值和標(biāo)準(zhǔn)差等，即干預(yù)措施相比于對(duì)照效應(yīng)量的大小，試驗(yàn)組與對(duì)照組目標(biāo)事件發(fā)生的差異越大，所需樣本量則越小。樣本量估算的具體內(nèi)容可參考發(fā)表在《上海醫(yī)藥》2023年第1期中的“隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的樣本量估算方法”[4]。

2.5 分析數(shù)據(jù)集

根據(jù)臨床研究目的，在SAP中應(yīng)明確說(shuō)明分析數(shù)據(jù)集的定義。臨床研究的分析數(shù)據(jù)集包括全分析集（full analysis set， FAS）、符合方案集（per protocol set， PPS）和安全集（safety set， SS）。①FAS即根據(jù)意向性分析原則把所有隨機(jī)化受試者納入分析的數(shù)據(jù)集，包括所有隨機(jī)化的受試者，但違反重要入組標(biāo)準(zhǔn)、受試者未接受試驗(yàn)用藥物的治療、隨機(jī)化后無(wú)任何觀測(cè)數(shù)據(jù)的受試者不納入FAS，F(xiàn)AS一般是療效評(píng)價(jià)的主要數(shù)據(jù)集。②PPS是FAS的一個(gè)子集，是將按照方案規(guī)定完成藥物治療、無(wú)明顯方案偏離、完成所有評(píng)價(jià)內(nèi)容的受試者納入分析的數(shù)據(jù)集，也是療效評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)集。③SS是所有經(jīng)隨機(jī)化分組，至少服用一次研究藥物并進(jìn)行了至少一次安全性評(píng)估的所有受試者構(gòu)成的分析集，是用于評(píng)價(jià)藥物安全性的數(shù)據(jù)集。在定義分析數(shù)據(jù)集時(shí)，須遵循盡可能地減少偏倚和防止Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤增加的原則。

2.6 缺失數(shù)據(jù)和離群值的處理

所有缺失、未用或錯(cuò)誤數(shù)據(jù)和不合理數(shù)據(jù)，在數(shù)據(jù)盲態(tài)審核階段，應(yīng)由研究者及生物統(tǒng)計(jì)師共同商討，并最終確定處理方法。SAP中須事先說(shuō)明對(duì)缺失數(shù)據(jù)的處理方法以及對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果的影響，并進(jìn)行敏感性分析。如果在研究方案中沒(méi)有事先說(shuō)明對(duì)缺失數(shù)據(jù)的處理方法，應(yīng)對(duì)未填補(bǔ)和填補(bǔ)后的數(shù)據(jù)分別進(jìn)行分析，并比較兩者結(jié)果的差異。

2.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法的描述是臨床研究SAP的最核心內(nèi)容，在統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)分析的軟件、檢驗(yàn)假設(shè)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析描述、統(tǒng)計(jì)推斷、檢驗(yàn)水準(zhǔn)或統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的判定界值[5]。具體要求包括：①統(tǒng)計(jì)分析軟件，在SAP中指出本研究擬采用的統(tǒng)計(jì)分析軟件，如SPSS、STATA/R、SAS等。②定義比較類(lèi)型和檢驗(yàn)假設(shè)，在SAP中要說(shuō)明臨床研究的比較類(lèi)型，如優(yōu)效性檢驗(yàn)、非劣效性檢驗(yàn)或等效性檢驗(yàn)及其界值。SAP中還應(yīng)當(dāng)說(shuō)明假設(shè)檢驗(yàn)方法、相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法或模型，檢驗(yàn)水準(zhǔn)的大小等，假設(shè)檢驗(yàn)應(yīng)說(shuō)明所采用的單側(cè)和雙側(cè)檢驗(yàn)。③基線(xiàn)特征分析，人口學(xué)等基線(xiàn)資料通常采用描述性分析，對(duì)于計(jì)量資料使用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、四分位數(shù)、最大值和最小值描述，計(jì)數(shù)資料使用例數(shù)和百分比描述。④依從性和合并用藥分析，描述性分析受試者的依從性和合并用藥情況。⑤主要/次要指標(biāo)分析，說(shuō)明主次要指標(biāo)分析采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析模型，分析模型的選擇要注意考慮指標(biāo)的性質(zhì)及數(shù)據(jù)的分布特征。處理效應(yīng)的估計(jì)應(yīng)給出效應(yīng)大小、置信區(qū)間和假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果。應(yīng)注意只有在SAP中事先規(guī)定的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析內(nèi)容才可以作為確證性臨床研究的證據(jù)，其他的分析結(jié)果只能是探索性的。⑥安全性分析，安全性指標(biāo)及其統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法須在SAP中明確說(shuō)明，常用的安全性指標(biāo)包括不良事件的發(fā)生率、嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率，以及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)由基線(xiàn)時(shí)的正常變?yōu)殡S訪(fǎng)時(shí)異常的比例。臨床研究中通常是對(duì)安全性指標(biāo)采用描述性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的方法，所有的不良事件均須列出。⑦其他分析，包括亞組分析、期中分析、敏感性分析等。

2.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析圖表

臨床研究SAP還應(yīng)給出常用的圖表模板，供臨床試驗(yàn)結(jié)束后研究者撰寫(xiě)臨床研究報(bào)告時(shí)參考用，常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表示例見(jiàn)圖2。

3 臨床研究SAP核查清單

為規(guī)范臨床研究SAP撰寫(xiě)，Gamble等[6]制定了“臨床試驗(yàn)研究中統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃內(nèi)容撰寫(xiě)指南”，并將其發(fā)表于國(guó)際期刊《JAMA》供研究者們學(xué)習(xí)參考。該文中提供的SAP核查清單（表1）可以幫助研究團(tuán)隊(duì)完成SAP后核查內(nèi)容是否完整，以便及時(shí)查漏補(bǔ)缺，完善臨床研究SAP。

參考文獻(xiàn)

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