李云基 熊羅節(jié) 田岳鳳 翟春濤 李瑋

【摘要】 在生命活動過程中，細胞的分裂周期會隨著分裂次數(shù)的增多而減少，伴隨生理功能和增殖分化能力的衰退，這種現(xiàn)象稱為細胞衰老。隨著近期對細胞衰老的深入研究，人們掌握了關于細胞衰老的眾多生理機制，其中就包括端粒學說和線粒體功能障礙學說。端粒是真核細胞線性染色體末端的DNA-蛋白質復合體，包括富含G的核酸重復序列和蛋白質組成，是細胞有絲分裂的生物鐘，端粒長度與細胞衰老關系密切，端粒損傷是誘導細胞衰老的重要因素；線粒體是細胞進行氧化磷酸化并產(chǎn)生ATP的重要場所，是細胞“能量工廠”，其質量、活性改變與細胞衰老密切相關，衰老細胞中線粒體自噬水平的提高有利于清除損傷的線粒體，從而達到延緩細胞衰老的作用。本文將通過分析端粒、線粒體自噬的生理機制，闡明二者在細胞衰老中的作用。

【關鍵詞】 端粒 線粒體自噬 細胞衰老

[Abstract] During life activities， the cell division cycle decreases with the increasing number of divisions， along with the decline of physiological function and proliferative and differentiation ability， this phenomenon is called cell aging. With the recent in-depth study of cell aging， people have mastered many physiological mechanisms about cell aging， including telomere theory and mitochondrial dysfunction. Telomere is DNA-protein complexes at the end of the linear chromosomes of eukaryotic cells， including G-rich nucleic acid repeat sequences and protein composition. It is the biological clock of cell mitosis. The length of telomere is closely related to cell aging. Telomere damage is an important factor in inducing cell aging. Mitochondria is important places for cells to carry out oxidative phosphorylation and produce ATP， and is the "energy factory" of cells. Changes in their quality and activity are closely related to cell aging. The improvement of mitophagy level in aging cells is conducive to the removal of damaged mitochondria， thus achieving the effect of delaying cell aging. In this paper， the physiological mechanism of telomere and mitophagy will be analyzed to clarify their roles in cell aging.

[Key words] Telomere Mitophagy Cell aging

First-author's address： The Second Clinical College of Shanxi University of Chinese Medicine， Taiyuan 030024， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.14.039

在正式命名細胞衰老前期，Hayflick等[1]研究發(fā)現(xiàn)，細胞的分裂能力會隨著細胞有絲分裂而減弱，細胞不會進行無限的分裂。在對人成纖維細胞的實驗研究中發(fā)現(xiàn)該細胞在充分的分裂之后增殖能力減弱，但是失去分裂能力的細胞不會馬上死亡，而是會存在繼續(xù)代謝，于是人們將這種現(xiàn)象命名為細胞衰老[2]。近年來的研究表明，細胞衰老是由于受到特定的刺激而產(chǎn)生的一種應激行為，所以研究細胞衰老的誘因、信號通路等就顯得尤為重要，它有利于進一步研究延緩細胞衰老的進程和預防腫瘤的發(fā)生的機制[3]?！岸肆W說”是目前國際公認的衰老學說之一，染色體末端的缺失會導致細胞增殖能力的下降，最終出現(xiàn)細胞衰老和死亡的現(xiàn)象，而端粒酶可以合成染色體末端的重復序列，延長端粒的長度，達到延緩細胞衰老的目的。線粒體自噬是細胞防御代謝的過程，通過該過程可以清除衰老、死亡的線粒體，從而達到延緩細胞衰老的目的。因此，端粒和線粒體自噬對于延緩細胞衰老發(fā)揮著重要的作用。

1 細胞衰老

1.1 衰老發(fā)生的機制 細胞衰老是生命活動過程中出現(xiàn)的不可逆的細胞周期阻滯，是發(fā)生在各種應激條件下的生命活動：細胞脫離細胞周期，并喪失應對生長因子或有絲分裂原的增殖能力[4-5]。細胞衰老一般發(fā)生在細胞周期的G0/G1期，細胞生長停止之后就不會再發(fā)生DNA復制，即使有特定的刺激也不能再進行細胞的增殖。細胞衰老在機體中有重要作用：限制腫瘤進展、維持組織穩(wěn)態(tài)等。在形態(tài)學上會有細胞扁平、脹大的改變，伴有衰老相關標記物β-半乳糖苷酶活性增加，p53和p21、p16等細胞周期蛋白依賴激酶抑制因子表達增多，細胞周期阻滯，復制能力下降、衰老相關異染色質灶形成等[6]。近幾年研究顯示，與細胞衰老相關的學說主要有基因調控學說、DNA損傷修復學說、自由基學說、線粒體損傷學說、端粒縮短假說、干細胞衰老學說等[7]。

有研究表明，細胞衰老可以分為兩類：復制性衰老和非復制性衰老，前者復制能力喪失的原因是細胞復制困難，導致染色體損傷及細胞復制障礙；后者是由于細胞加工、運輸、分泌功能的障礙，導致細胞膜性結構損傷和代謝障礙，引起細胞特殊分化動能的喪失[3]。由于細胞衰老是一個十分復雜的生命現(xiàn)象，又受到多種因素，如環(huán)境因素和體內因素的影響，任意一個闡述都難以使得細胞衰老的機制有一個充分的解釋，因此目前階段對于衰老還未有一個統(tǒng)一的觀點，但是目前的分子機制解釋的衰老還是具有較強的說服力。

1.2 衰老發(fā)生的誘因 Hayflick等[1]提出細胞衰老即細胞具有增殖極限，符合復制性細胞衰老的概念，多年來其對細胞衰老的誘因展開研究，最主要的誘導因素是端?？s短、基因組損傷、抑癌基因的激活和線粒體自噬。它們在介導細胞衰老的過程中分別扮演了不同的角色與不同的信號傳導通路。端?？s短和線粒體自噬在下文進行詳細的介紹，現(xiàn)在對其他因素介導的衰老進行總結。

基因組損傷介導的細胞衰老：它是指細胞經(jīng)歷了一系列的損傷，如電離輻射、氧化應激等，出現(xiàn)的DNA雙鏈的斷裂，斷裂后就會誘導細胞衰老：即激發(fā)DNA的損傷應答信號，這種信號會被損傷細胞損傷位點識別，啟動細胞衰老的程序即細胞損傷應答（DDR），所以DDR就是關鍵的細胞衰老程序。如果將DDR的活性降低或者讓它失活，細胞就會進入重新分裂或者永生化的程序，除此之外，DDR的表達和細胞衰老相關表型（SASP）有關系[8]，所以基因組的損傷對于細胞衰老有重要的作用。

與細胞衰老相關的抑癌基因主要是p53-p21或p16-pRb，它們在衰老的過程中是通過辨識損傷的DNA，在細胞生長周期G1/S的節(jié)律點上進行細胞的修復，修復完成后繼續(xù)進行細胞的分裂周期，以此來延緩細胞衰老。p53參與細胞衰老[9]，它在正常情況下表達不穩(wěn)定、水平低，只有在細胞損傷后才會出現(xiàn)高表達，p53的高表達與端粒長度及端粒酶活性相關，共同參與細胞衰老的調節(jié)[10]。p16/Rb基因是一種新型的抑癌基因，同樣也參與了衰老的表達，在細胞周期中起負性調節(jié)的作用，它可以抑制周期蛋白依賴激酶（CDK）的活性，激活G1期細胞阻滯，使細胞分裂周期停止[11]。在最近幾年的研究中，研究人員利用小鼠構建衰老模型，引入p16等衰老細胞特異性誘導自殺基因，并得出結論：p16用于驅動這種自殺構建體的表達，并在表達大量p16的衰老細胞亞群中啟動細胞凋亡[12]。

2 端粒學說與細胞衰老

2.1 端粒 端粒是真核細胞線性染色體末端的DNA-蛋白質復合體[13]，由端粒DNA和端粒結合蛋白構成特殊的帽子結構戴在染色體的末端，能夠維持染色體穩(wěn)定性和延長細胞分裂周期，避免染色體降解和重組。端粒結合蛋白包括6種：端粒重復結合因子1、端粒重復結合、TRF2相互作用蛋白、TRF1相互作用核因子2、腎上腺皮質發(fā)育不良蛋白質同源物和保護端粒1。端粒DNA由兩條長短各異的單鏈DNA序列構成，這種結構能夠使其反折插入到雙鏈DNA區(qū)域，形成一種類似套索樣的環(huán)狀結構，稱之為T-loop[14]，這種特殊的T-loop結構可以把單鏈DNA包裹在內部進行保護。除此之外，端粒結合蛋白中的保衛(wèi)蛋白復合體（shelterin）也可以包裹端粒DNA，使其免受其他酶的溶解。所以，端粒DNA特殊的T-loop結構和保衛(wèi)蛋白復合體共同作用，可以有效維持基因組的完整性，防止染色體降解、染色體融合和染色體重組的發(fā)生，使子代細胞能夠獲得完整及準確的遺傳信息。

人類端粒主要由5'-（TTAGGG）n-3'重復DNA序列構成，總長度為2～15 kb。端粒的發(fā)現(xiàn)回答了生物學領域的“染色體末端的復制問題”：染色體DNA在半保留復制過程中，DNA復制的方向是5'→3'，每次復制時都是RNA聚合酶先合成一小段RNA引物，然后DNA聚合酶進行延伸，但是DNA聚合酶不具備3'→5'合成的能力，導致5'末端的引物被切除之后，子鏈沒有可以利用延伸的引物，使得子代DNA縮短[15]。如此細胞分裂多次，每次伴隨著DNA復制，端粒就越來越短?？s短的端粒會失去對染色體的保護，導致細胞發(fā)生衰老和死亡。而端粒在此過程中發(fā)揮的作用就是維持染色體的穩(wěn)定，防止染色體之間的相互融合和降解，或者形成不穩(wěn)定的結構。細胞分裂增殖的不間斷進行，使得端粒的長度縮短，當它縮短到極限時，正常的端粒結構無法維持，細胞就會出現(xiàn)不可逆的生長停滯。然而，大多數(shù)體細胞組織和成體干細胞不能表達足夠的端粒酶來保持端粒長度，并補償與衰老相關的加速端粒損耗。當縮短到臨界長度以下和/或端粒結合蛋白的功能改變時，細胞會失去至關重要的基因并進入“復制性衰老”，隨后可能出現(xiàn)細胞死亡[16]。

為了延緩細胞衰老，延長端粒的長度就顯得至關重要，近幾年隨著研究的深入，延長端粒長度蛋白的因子不斷被發(fā)掘。主要集中在端粒酶延長端粒、端粒延長替代機制（ALT）、氧化應激反應、慢性炎癥因子的表達和心理應激反應。其中比較認可的是端粒酶的作用和ALT。在端粒酶高表達的細胞，如癌細胞、造血干細胞、骨髓細胞等細胞中，當端?？s短到無法維持細胞分裂時，端粒酶可以把端粒DNA加在染色體末端，延長端粒的長度，維持細胞的正常增殖：端粒和端粒酶RNA模板相結合，以端粒RNA為模板，在端粒酶的催化作用下，以脫氧鳥苷三磷酸（dGTP）等為底物合成新的序列，進行下一輪的合成，使得端粒延長[17]。除了端粒酶發(fā)揮作用之外，還有ALT，該機制作為端粒酶的替代，它只存在于特定的癌細胞、永生化細胞系和小鼠細胞敲除端粒酶基因，而正常人淋巴細胞不能使用ALT來維持其端粒；此外，ALT細胞可以使用來自其他染色體的端粒序列作為新DNA合成的模板來延長其端粒[18]。兩者在維持端粒長度方面也有一定的共性和異同點。人類細胞的永生化往往只需要ALT就可以完成，而不需要端粒酶的參與，該觀點在口-食管癌模型中被證明[19]。在端粒酶和ALT共存在同一個模型系統(tǒng)中時，端粒酶可以抑制ALT，但是并不會完全取代它。兩者的相同點是都可以延長縮短的端粒，但是端粒酶的作用機制是讓端粒維持在一個很狹小的范圍之內來達到永生的目的，而ALT是形成不一致的端粒長度來傳代，但是效果沒有前者好[20]。在導致染色體出現(xiàn)問題方面，端粒酶是由于模板序列的突變引起，而ALT則是由于與染色體結合部位的不穩(wěn)定引起[21]。有研究表明，端粒長度和細胞衰老最直接的關系是人類的成纖維細胞，年輕人成纖維細胞中的端粒長度比老年人的要長，細胞每分裂一次，端粒就會縮短。此外在淋巴細胞中也表明端粒長度于供體年齡成高度的負相關[22]。

2.2 端粒酶與細胞衰老 端粒酶是一種特殊的DNA聚合酶，是由端粒酶逆轉錄酶（hTERT）、端粒酶RNA模板（hRNA）和相關蛋白構成的核糖核蛋白復合體，是一種自身攜帶模板的逆轉錄酶，其中hTERT對于調節(jié)端粒酶的活性起著重要的作用[23]，同時還可以識別斷裂的染色體斷端，將端粒的重復序列加在染色體的末端來維持長度。端粒酶影響細胞衰老與凋亡是由于它能夠以自身RNA為模板，將合成所需要的端粒DNA序列加在端粒上，維持端粒長度進而減少細胞衰老。此外端粒酶活性的高表達有利于維持端粒的長度，并且還可以修復斷裂的染色體末端，減少由于細胞分裂出現(xiàn)的端粒損傷，進而達到維護遺傳穩(wěn)定性的作用[24]。

在人體內，除了造血干細胞、生殖細胞、胚胎細胞，端粒酶表達低活性或以檢測不到的水平表達，因此體細胞就會隨著細胞分裂次數(shù)的增加出現(xiàn)端粒縮短的現(xiàn)象，所以高活性的端粒酶可以延長干細胞的壽命。hTERT對于端粒酶高活性的表達有重要意義：研究人員將帶有TERT的藥物注射進老鼠體內，結果顯示老鼠體內新出現(xiàn)許多細胞，這是由于該藥物激活了老鼠端粒酶活性，進而影響端粒的長度[25]。檢測靶細胞的hTERT，結果顯示，轉入hTERT基因會增強哺乳動物端粒酶的活性[26]。有實驗表明，把有端粒酶活性的細胞轉染到正常人的細胞中，和無轉染端粒酶活性的正常細胞進行比較，結果發(fā)現(xiàn)被轉染的細胞的壽命延長了幾十倍且細胞衰老的生物學標記β-半乳糖苷酶的表達也顯著減少[14]。這一結果表明在體外培養(yǎng)的延長壽命的細胞具有更為廣泛的用途。但是端粒酶是一把“雙刃劍”，在使用的過程中應該把握“度”的問題，表達得當，會有效延長端粒長度，達到減緩細胞衰老的作用；表達過量，會導致癌細胞的生長。在檢測腫瘤細胞時，端粒酶會出現(xiàn)高表達，但是反過來它還可以作為癌癥預后檢測的標志物。所以檢測端粒酶的活性在癌癥的診斷預后方面都有著重要的意義。

3 線粒體自噬與細胞衰老

3.1 線粒體自噬 自噬是存在于細胞內的一種高度保守的降解機制，可以清除受損的細胞器和生物大分子，從而維持內環(huán)境穩(wěn)態(tài)[27]。隨著年齡的增長細胞的自噬水平會逐漸降低，自噬水平的提高可以有效抑制受損蛋白質的積累、延緩退行性改變的發(fā)生，從而延長壽命[28]，所以自噬水平的調節(jié)在細胞衰老的發(fā)生和發(fā)展中有重要意義。這一生命過程廣泛存在于真核細胞中，從單細胞酵母到多細胞的哺乳動物中都可以找到。自噬通常分為三種：大自噬、小自噬和分子伴侶介導的自噬。細胞自噬開始于損傷的蛋白質和細胞器，它們被稱為自噬體的雙模囊泡吞噬，然后和溶酶體結合，產(chǎn)生自溶酶體，使得自噬底物降解，隨后再把氨基酸、脂類等基本成分釋放到細胞質中，用于生物合成和能量的產(chǎn)生。在此過程中，它還會發(fā)揮清除有毒細胞成分的作用，其中最具有代表性的是線粒體自噬。

線粒體是真核細胞進行有氧呼吸的主要場所，通過氧化磷酸化的方式為細胞提供能量，在這個過程中會產(chǎn)生活性氧自由基（ROS），它是氧化磷酸化的毒副產(chǎn)物。氧化損傷致衰老理論認為機體衰老是由它引起的，其機制是過多的ROS會損傷細胞脂類蛋白質等物質，也會引起線粒體DNA（mtDNA）的突變累計，損傷線粒體的功能，發(fā)生細胞的衰老和凋亡。有研究表明，構建的小鼠mtDNA聚合酶突變后，小鼠會出現(xiàn)脫毛、骨質疏松、貧血等早衰的表現(xiàn)，證明了mtDNA突變會引起細胞衰老[29]。此外，線粒體參與了細胞的增殖、凋亡、信號傳導及鈣穩(wěn)態(tài)調控等過程。因此，線粒體對細胞功能的正常執(zhí)行至關重要[30]，健全的線粒體功能也是維持細胞增殖、更新和分化的關鍵點。

線粒體自噬可以清除受損傷或者多余的線粒體，具有特異性。當線粒體自噬功能障礙或者是被過度激活的時候，線粒體穩(wěn)態(tài)就會被破壞，導致健康受損甚至死亡。線粒體自噬和自噬的過程類似，有學者將其概括為了兩個階段，并提出“兩步走模型”：第一步，損傷的線粒體及自噬相關基因（ATG）上游蛋白在自噬小體形成位點處聚集，泛素化的線粒體及ATG上游蛋白與自噬小體形成位點發(fā)生聯(lián)系。第二步，自噬小體形成隔離膜包裹損傷的線粒體，形成自噬小體，自噬小體形成后與溶酶體融合，會使得受損的線粒體被降解[30]。通常情況下，介導線粒體自噬的途徑主要有三種：PINK1/Parkin、線粒體自噬受體促凋亡蛋白（NIX/BNIP3）及外線粒體膜蛋白（FUDNC1）途徑。第一種途徑中：PINK1/Parkin，目前被認為是隱形家族性帕金森病的原因，它依靠線粒體膜電位作為線粒體應激感應器，所以介導線粒體自噬依賴線粒體膜電位。在健康的線粒體中，它被導入線粒體，然后在線粒體內膜迅速發(fā)生降解。然而，當線粒體膜電位降低時，PINK1穩(wěn)定結合于外線粒體膜，募集Parkin至受損線粒體，啟動線粒體自噬[31]。第二種途徑是線粒體自噬促凋亡蛋白把線粒體攜帶進入自噬小體；或者會在低氧條件下被低氧誘導因子激活。第三種途徑是外線粒體膜蛋白在常氧環(huán)境下會發(fā)生氧化磷酸化，從而增強線粒體自噬受體促凋亡蛋白的活性，從而誘導線粒體被自噬囊泡包裹發(fā)生線粒體自噬[32]。有實驗顯示，將小鼠的基因組進行改編，不進行自噬過程，結果發(fā)現(xiàn)，自噬缺陷會導致造血干細胞的早衰，所以線粒體自噬可以抑制細胞的衰老[33]。當線粒體自噬阻礙后，細胞衰老會加劇，同時線粒體自噬的過程會清理受損的線粒體，減少積累的ROS，達到延緩細胞衰老的目的。

3.2 端粒和線粒體自噬的關系 端粒和線粒體自噬關系密切，在衰老過程中，線粒體功能下降，導致能量（ATP）產(chǎn)生減少及ROS增加。能量產(chǎn)生減少導致整體虛弱，而ROS增加導致細胞損傷，包括在DNA中形成8-氧嘌呤堿基病變（注意，端粒富含鳥嘌呤）[34]。具體而言，端粒功能障礙激活p53，這反過來又抑制PGC1-α和PGC1-β的表達，PGC1-α/β表達減少會導致線粒體生物發(fā)生和功能降低，并降低控制氧化防御的基因的表達，這種信號傳導通路會加劇ROS，導致細胞增殖能力下降，引起細胞衰老[35]。外界的各種刺激會引起染色體DNA損傷，導致端?？s短，端?？s短誘導p53蛋白起始細胞凋亡的程序；應激反應會使mtDNA和核DNA（nDNA）發(fā)生突變，導致細胞ROS劇增，也會導致DNA的損傷。

綜上所述，端粒縮短、線粒體功能損傷導致ROS高表達、p53/p16介導的DNA損傷等都會導致細胞增殖能力下降，進而促進細胞衰老，各種應激會引起DNA的損傷，特別是使端粒功能發(fā)生障礙，端粒異常又引起DNA損傷信號，激發(fā)p53/p16d的表達，以此來介導DNA損傷的應答；應激還會使得mtDNA突變導致線粒體功能發(fā)生障礙，細胞中ROS增加，反過來使得細胞DNA損傷，所以端粒損傷和線粒體功能障礙是一個惡性循環(huán)，都會促進細胞衰老和相關組織的退行性病變[36]。

參考文獻

[1] HAYFLICK L，MOORHEAD P S.The serial cultivation of human diploid cell strains[J].Expermental Cell Research，1961，25（3）：585-621.

[2] EVAN G I，DI FAGAGNA F A.Cellular senescence：hot or what？[J].Current Opinion in Genetics & Development，2009，19（1）：25-31.

[3]沈翌軒，田瑞娟，胡璐，等.細胞衰老機制與臨床表現(xiàn)的相關研究進展[J].數(shù)理醫(yī)藥學雜志，2018，31（11）：1692-1694.

[4] CAMPISI J， D'ADDA DI FAGAGNA F.Cellular senescence：when bad things happen to good cells[J].Nature Reviews Molecular Cell Biology，2007，8（9）：729-740.

[5] KUILMAN T，MICHALOGLOU C，MOOI W J，et al.The essence of senescence[J].Genes & Development，2010，24（22）：2463-2479.

[6] QIAN Y， CHEN X.Senescence regulation by the p53 protein family[J].Other，2013，965：37-61.

[7]曾婷婷，李學智.衰老機制及針灸抗衰老機制研究進展[J].時珍國醫(yī)國藥，2019，30（6）：1457-1459.

[8] RODIER F， CAMPISI J.Four faces of cellular senescence[J].Journal of Cell Biology，2011，192（4）：547-556.

[9] RUFINI A，TUCCI P，CELARDO I，et al.Senescence and aging：the critical roles of p53[J].Oncogene，2013，32（43）：5129-5143.

[10] REINHARDT H C，SCHUMACHER B.The p53 network：cellular and systemic DNA damage responses in aging and cancer[J].Trends in Genetics，2012，28（3）：128-136.

[11]張春軍，董凱，董琦，等.金福菇多糖對衰老大鼠p16基因表達影響[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2018，15（24）：19-22.

[12] BAKER D J，CHILDS B G，DURIK M，et al.Naturally occurring p16Ink4a-positive cells shorten healthy lifespan[J].Nature，2016，530（7589）：184-189.

[13]程江濤，劉清毅，楊印樓，等.降鈣素原和端粒酶在胸腔積液鑒別診斷中的作用研究[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2017，14（36）：115-121.

[14] GRIFFITH J D， COMEAU L， ROSENFIELD S，et al.Mammalian telomeres end in a large duplex loop[J].Cell，1999，97（4）：503-514.

[15]朱武洋，賈青.端粒、端粒酶與細胞衰老[J].生物技術通訊，2002，13（5）：371-373.

[16] VICTORELLI S，PASSOS J F.Telomeres and cell senescence-size matters not[J].EBioMedicine，2017，21：14-20.

[17]王毓平.端粒酶的組成、結構及其活性調節(jié)機制[J].井岡山醫(yī)專學報，2003，10（1）：5-7.

[18] DUNHAM M A，NEUMANN A A，F(xiàn)ASCHING C L，et al.Telomere maintenance by recombination in human cells[J].Nature Genetics，2000，26（4）：447-450.

[19] OPITZ O G，SULIMAN Y，HAHN W C，et al.Cyclin D1 overexpression and p53 inactivation immortalize primary oral keratinocytes by a telomerase-independent mechanism[J].The Journal of Clinical Investigation，2001，108（5）：725-732.

[20] LEE H W，BLASCO M A，Gottlieb G J，et al.Essential role of mouse telomerase in highly proliferative organs[J].Nature，1998，392（6676）：569-574.

[21]吳曉明，唐文如，羅瑛.ALT—端粒延長替代機制[J].遺傳，2009，31（12）：1185-1191.

[22] HIYAMA K，HIRAY Y，KYOIZUMI S，et al.Activation of telomerase in human lymphocytes and hematopoietic progenitor cells[J].The Journal of Immunology，1995，155（8）：3711-3715.

[23]王韞芳，王全立，李昕權.腫瘤細胞端粒、端粒酶調節(jié)機制研究進展與臨床意義[J].國外醫(yī)學：臨床生物化學與檢驗學分冊，2002，23（2）：102-104.

[24]崔亞竹.端粒酶在臨床中的研究進展[J].衛(wèi)生職業(yè)教育，2004，22（24）：126-127.

[25] JASKELIOFF M，MULLER F L，PAIK J H，et al.Telomerase reactivation reverses tissue degeneration in aged telomerase-deficient mice[J].Nature，2011，469（7328）：102-106.

[26]李楠，黃莉，何冰，等.實時PCR檢測單細胞中人端粒酶hTERT基因mRNA的表達[J].中國生物化學與分子生物學報，2013，29（4）：383-388.

[27] MISHRA P，DAUPHINEE A N，WARD C，et al.Discovery of pan autophagy inhibitors through a high-throughput screen highlights macroautophagy as an evolutionarily conserved process across 3 eukaryotic kingdoms[J].Autophagy，2017，13（9）：1556-1572.

[28] PAPP D，KOVACS T，BILLES V，et al.AUTEN-67，an autophagy-enhancing drug candidate with potent antiaging and neuroprotective effects[J].Autophagy，2016，12（2）：273-286.

[29] TRIFUNOVIC A，WREDENBERG A，F(xiàn)ALKENBERG M，et al.Premature ageing in mice expressing defective mitochondrial DNA polymerase[J].Nature，2004，429（6990）：417-423.

[30]馬文科，戴舒惠，羅鵬，等.線粒體自噬的研究進展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2017，17（6）：1176-1179.

[31] YOULE R J，VAN DER BLIEK A M.Mitochondrial fission，fusion，and stress[J].Science，2012，337（6098）：1062-1065.

[32]陳紅光，謝克亮，于泳浩.線粒體自噬的調控分子在不同病生理過程中的作用機制研究進展[J].中國中西醫(yī)結合外科雜志，2019，25（5）：839-843.

[33]王玉全，李程程，孟愛民，等.線粒體在細胞衰老中的作用[J].醫(yī)學綜述，2019，25（8）：1457-1462.

[34] SACCO A，MOURKIOTI F，TRAN R，et al.Short telomeres and stem cell exhaustion model Duchenne muscular dystrophy in mdx/mTR mice[J].Cell，2010，143（7）：1059-1071.

[35] SAHIN E，COLLA S，LIESA M，et al.Telomere dysfunction induces metabolic and mitochondrial compromise[J].Nature，2011，470（7334）：359-365.

[36] PASSOS J F，SARETZKI G，VON ZGLINICKI T.DNA damage in telomeres and mitochondria during cellular senescence：is there a connection？[J].Nucleic Acids Research，2007，35（22）：7505-7513.

（收稿日期：2022-10-31） （本文編輯：何玉勤）