白瑞嬌,宋明峰,張 斌,鄭井瑞,李雅芙

(1. 天津海光科技發(fā)展股份有限公司,天津 300457;2.天津長蘆海晶集團(tuán)有限公司,天津 300450)

1 前言

潰瘍病是我國乃至全世界最常見而多發(fā)的一種疾病?！赌车匚覆×餍胁W(xué)調(diào)查分析》[1]結(jié)果顯示我國部分地區(qū)的潰瘍病發(fā)病率為11.43%,其中胃潰瘍與十二指腸潰瘍之比為1 ∶1.15～4.49。如果按我國現(xiàn)有人口計算,胃潰瘍患者有25 000 000～64 000 000之多,也就是說每20人～40人之中就有一人患胃潰瘍。從這些數(shù)字可以看出胃潰瘍是一種高發(fā)性的疾病。

瑞巴匹特Rebamipid是日本大冢制藥株式會社開發(fā)一種抗胃腸潰瘍藥物,實驗人員以大白鼠為實驗對象研究了瑞巴匹特對潰瘍的作用效果,實驗結(jié)果顯示,瑞巴匹特可抑制大白鼠的水浸刺激潰瘍、阿司匹林潰瘍、吲哚美辛潰瘍、組胺潰瘍、血清基潰瘍、幽門結(jié)扎潰瘍及與活性氧有關(guān)的缺血一再灌注、血小板活化因子(PAF)、二乙基二硫代氨基甲酸鹽(DDC)、應(yīng)激反應(yīng)、吲哚美辛等引起的胃粘膜損傷,還可以促進(jìn)大白鼠醋酸潰瘍的治愈,并抑制潰瘍形成后第120 d～140 d的復(fù)發(fā)。

同樣瑞巴匹特也表現(xiàn)出極高的對人類胃黏膜以及十二指腸的保護(hù)性,并且在使用該藥物后患者的胃潰瘍的復(fù)發(fā)率的有明顯的改善[2-3]。4-溴甲基喹啉酮作為喹啉酮類衍生物具有很高的生物活性[4-5],其作為一種重要的中間體原料可以合成抗胃腸潰瘍藥瑞巴匹特[6-8]。2003年,瑞巴匹特的行政保護(hù)期終止,國內(nèi)各大公司開始了對瑞巴匹特的生產(chǎn),隨之而來的對于4-溴甲基喹啉酮的需求量也日益增加,《2021-2026年4-溴甲基喹啉酮行業(yè)市場價格專題深度調(diào)研及發(fā)展前景專向調(diào)研評估報告》也同樣指出在未來一段時間內(nèi)對于4-溴甲基喹啉酮的需求量也會日益增加。

目前,4-溴甲基喹啉酮存在多種合成路徑[9],通過前期的文獻(xiàn)調(diào)研,文章選取兩種適合中國市場的合成路徑,一種是楊藝虹[10]等人開發(fā)的濃硫酸環(huán)化法,另外一種是李新陽[11]等人開發(fā)的PPA 環(huán)化法。通過對這兩種不同的制備方法的產(chǎn)物收率,產(chǎn)物含量,制備過程中產(chǎn)生的環(huán)境污染等方面對以上兩種不同的合成路徑進(jìn)行綜合分析對比,為后續(xù)具有更高經(jīng)濟(jì)性的4-溴甲基喹啉酮合成路徑提供數(shù)據(jù)及理論支持。

2 實驗部分

2.1 實驗儀器與試劑(見表1、表2)

表2 實驗所需儀器Tab.2 Instruments required for the experiment

2.2 分析方法

文章中通過高效液相色譜來分析產(chǎn)物中4-溴甲基喹啉酮的含量,具體的分析方法參考劉貴花[12]的方法。具體的分析方法如下:

在分析過程中需要用到的藥品有4-溴甲基喹啉酮的對照樣品、乙腈、去離子水。以上所有試劑都采用色譜純級別,并且在使用之前要經(jīng)過過濾才可進(jìn)行使用。色譜柱采用的型號EclipseXDB-C18(250 mm×4.6 mm,5 μm),流動相為色譜純的乙腈,流速為0.5 mL/min,在色譜分析過程中柱溫為34 ℃,檢測波長為230 nm,進(jìn)樣量為30 μL。

在分析之前首先要預(yù)先配置標(biāo)準(zhǔn)貯備液,用電子天平稱取400 mg 4-溴甲基喹啉酮的對照樣品放入1 L的容量瓶中,加入過濾好的色譜純級別的乙腈至容量瓶的標(biāo)定刻度,將容量瓶超聲至4-溴甲基喹啉酮的對照樣品完全溶解。

在高效液相色譜測定產(chǎn)物中的4-溴甲基喹啉酮之前要用標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行標(biāo)定,用移液管分別精確的移取0.25 mL、0.5 mL、1.0 mL、2 mL、4 mL、8 mL、16 mL、32 mL、64 mL上文中配制的標(biāo)準(zhǔn)貯備液于容量為100 mL的容量瓶,并加入過濾好的色譜純級別的乙腈至容量瓶的標(biāo)定刻度,使用高效液相色譜測定測定上文中所配制的標(biāo)定溶液,記錄4-溴甲基喹啉酮的出峰位置以及峰面積的大小。

實驗制得的4-溴甲基喹啉酮要溶解成溶液才可通過高效液相色譜進(jìn)行分析,用電子天平稱取5 mg制備的4-溴甲基喹啉酮樣品于溶劑為50 mL的容量瓶中,用加入過濾好的色譜純級別的乙腈至容量瓶的標(biāo)定刻度,超聲30 min至4-溴甲基喹啉酮樣品完全溶解便可移至高效液相色譜進(jìn)行測定。

2.3 4-溴甲基喹啉酮的制備

濃硫酸環(huán)化法。在該合成路線中首先要進(jìn)行N—乙酰乙酰苯胺的制備,用量筒依次量取50 mL的苯胺以及110 mL的甲苯并加入容積為500 mL的反應(yīng)瓶中進(jìn)行充分的攪拌混合。用量筒量取40 mL雙乙烯酮并在冰浴環(huán)境下將其加入60 mL甲苯之中,完全混合之后將混合溶液逐滴滴入苯胺和甲苯的混合溶液之中,將反應(yīng)溫度加熱至80 ℃,反應(yīng)0.5 h。通過減壓蒸餾的方式除去甲苯,剩余的產(chǎn)物放置于120 mL無水乙醇中室溫下攪拌0.5 h,冷卻放置結(jié)晶,進(jìn)行抽濾并在70 ℃真空條件下干燥所得到的白色結(jié)晶產(chǎn)物即為進(jìn)行N-乙酰乙酰苯胺。

第二步為溴—乙酰乙酰苯胺制備,取80 g上述制備過程中所制備的N-乙酰乙酰苯胺放入反應(yīng)容器中,同時加入170 mL氯仿,將反應(yīng)容器中的溶液加熱至60 ℃,并向反應(yīng)容器中緩慢滴入溶有72 g溴素的60 mL氯仿溶液,保證在2 h內(nèi)將60 mL氯仿溶液全部滴入,待全部滴入后,保持反應(yīng)容器中的溶液在60 ℃的條件下繼續(xù)反應(yīng)1 h,反應(yīng)結(jié)束后關(guān)閉加熱裝置,并使其自然冷卻至室溫,利用循環(huán)水真空泵對燒杯中的反應(yīng)溶液進(jìn)行抽濾,并用大量去離子水和氯仿反復(fù)洗滌,將過濾后的產(chǎn)物移至溫度為70 ℃的真空干燥箱中,所得到的產(chǎn)物即為溴—乙酰乙酰苯胺。

取80 g以上制備路線所合成的溴—乙酰乙酰苯胺將其投入反應(yīng)容器中,再用移取4.0 mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98%的濃硫酸至反應(yīng)容器中,將反應(yīng)容器在水浴條件經(jīng)過10 min加熱至80 ℃,并在該溫度下攪拌反應(yīng)2.5 h。反應(yīng)結(jié)束后關(guān)閉加熱裝置,并使其自然冷卻至室溫。將冷卻至室溫的反應(yīng)溶液倒入盛有大量冰水的燒杯中,并快速攪拌冰水中的反應(yīng)溶液。利用循環(huán)水真空泵對燒杯中的反應(yīng)溶液進(jìn)行抽濾,并用大量去離子水反復(fù)洗滌至溶液呈中性,將過濾后的產(chǎn)物移至溫度為70 ℃的真空干燥箱中,所得到的產(chǎn)物即為4-溴甲基喹啉酮,質(zhì)量為72.6 g。

PPA環(huán)化法。同樣在該合成路線中需要先制備出N-乙酰乙酰苯胺以及溴—乙酰乙酰苯胺。用量筒依次量取50 mL的苯胺以及110 mL的甲苯并加入溶劑為500 mL的反應(yīng)瓶中進(jìn)行充分的攪拌混合。用量筒量取40 mL雙乙烯酮并在冰浴環(huán)境下將其加入60 mL的甲苯之中,完全混合之后將混合溶液逐滴滴入上文中的苯胺和甲苯的混合溶液之中,將反應(yīng)溫度加熱至80 ℃,反應(yīng)0.5 h。通過減壓蒸餾的方式除去甲苯,將剩余的產(chǎn)物放置于120 mL無水乙醇中室溫下攪拌0.5 h,冷卻放置結(jié)晶,用抽濾機(jī)進(jìn)行抽濾并在70 ℃真空條件下干燥所得白色結(jié)晶產(chǎn)物為進(jìn)行N-乙酰乙酰苯胺。取80 g上述制備過程中所制備的N-乙酰乙酰苯胺放入反應(yīng)容器中,同時也向反應(yīng)容器中加入170 mL氯仿,將反應(yīng)容器中的溶液加熱至60 ℃,并同時向反應(yīng)容器中緩慢滴入溶有72 g溴素的60 mL氯仿溶液,保證在2 h內(nèi)將60 mL氯仿溶液全部滴入,待全部滴入后,保持反應(yīng)容器中的溶液在60 ℃條件下繼續(xù)反應(yīng)1 h,反應(yīng)結(jié)束后關(guān)閉加熱裝置,并使其自然冷卻至室溫,利用循環(huán)水真空泵對燒杯中的反應(yīng)溶液進(jìn)行抽濾,并用大量去離子水和氯仿反復(fù)洗滌,將過濾后的產(chǎn)物移至溫度為70 ℃的真空干燥箱中,所得到產(chǎn)物即為溴—乙酰乙酰苯胺。取80 g以上制備路線所合成的溴—乙酰乙酰苯胺將其投入反應(yīng)容器中,再用移取150 mL PPA至反應(yīng)容器中,將反應(yīng)容器在水浴條件經(jīng)過10 min加熱至80 ℃,并在該溫度下攪拌反應(yīng)2.5 h。反應(yīng)結(jié)束后關(guān)閉加熱裝置,并使其自然冷卻至室溫。將冷卻至室溫的反應(yīng)溶液倒入盛有大量冰水的燒杯中,并快速攪拌冰水中的反應(yīng)溶液。利用循環(huán)水真空泵對燒杯中的反應(yīng)溶液進(jìn)行抽濾,并用大量去離子水反復(fù)洗滌至溶液呈中性,將過濾后的產(chǎn)物移至溫度為70 ℃的真空干燥箱中,所得到產(chǎn)物即為4-溴甲基喹啉酮,質(zhì)量為63.8 g。

3 結(jié)果與討論

3.1 實驗結(jié)果對比

根據(jù)上述兩種不同的4-溴甲基喹啉酮的合成路線可以看出,兩種合成路線的不同點在于環(huán)化過程中所采用的試劑的不同。合成溴-乙酰乙酰苯胺以及N-乙酰乙酰苯胺的路線以及試劑用量均保持一致。文章中稱量出所制備的4-溴甲基喹啉酮的量并計算了4-溴甲基喹啉酮的收率,其對比結(jié)果見表3。

表3 兩種不同合成方法的收率對比表Tab.3 Yield comparison table of two different compounding methods %

通過高效液相色譜分析了兩種不同合成路線產(chǎn)物中4-溴甲基喹啉酮的含量,結(jié)果表明PPA環(huán)化法所制備出4-溴甲基喹啉酮的液相含量為98.2%,而濃硫酸環(huán)化法所制備出4-溴甲基喹啉酮的液相含量為87.9%。

3.2 實驗結(jié)論

通過大量實驗對比,確定了兩種不同的合成路線中各部分的具體反應(yīng),并對各部分反應(yīng)進(jìn)行了分析對比。

3.2.1 酰化反應(yīng)

?；磻?yīng),是苯胺反應(yīng)轉(zhuǎn)化成N-乙酰乙酰苯胺反應(yīng),兩種不同合成方法中的?；磻?yīng)是相同的。在?；^程中采取了雙乙烯酮作為了?；瘎?相比于傳統(tǒng)路線中采取乙酰乙酸衍生物作為?；瘎?采用雙乙烯酮作為?；瘎┦辊；磻?yīng)的?；章时３衷?0%以上,可以有效提高4-溴甲基喹啉酮收率。雙乙烯酮具有極高的化學(xué)活潑性,在具體的加入雙乙烯酮過程中采用低溫環(huán)境下逐滴加入的方法。

3.2.2 溴化反應(yīng)

兩種不同合成方法中第二步是溴化反應(yīng),兩種不同合成方法中的溴化反應(yīng)相同,其具體反應(yīng)過程是N-乙酰乙酰苯胺反應(yīng)轉(zhuǎn)化成溴—乙酰乙酰苯胺的過程。在溴化反應(yīng)過程中要保證反應(yīng)溫度以及溴的加入量都保證在一個較為合適的用量,否則會導(dǎo)致有溴化副產(chǎn)物的產(chǎn)生。通過大量實驗確定出了一個較為合適的反應(yīng)溫度以及溴的用量,在保證溴—乙酰乙酰苯胺收率的前提下又減少了溴化副產(chǎn)物的產(chǎn)生。在溴化反應(yīng)過程中采取的溶劑為氯仿,所加入的N-乙酰乙酰苯胺的摩爾量和溴的摩爾量的比值保證在1 ∶1.1～1 ∶1.2,反應(yīng)溫度控制在60 ℃左右,在這樣的條件下可以有效的保證保證溴—乙酰乙酰苯胺收率以及減少了溴化副產(chǎn)物的產(chǎn)生。

3.2.3 環(huán)化反應(yīng)

環(huán)化反應(yīng)是指溴—乙酰乙酰苯胺在環(huán)化劑的作用下使其轉(zhuǎn)化成4-溴甲基喹啉酮的反應(yīng)過程中。4-溴甲基喹啉酮的兩種不同合成方法的不同點在于環(huán)化過程中所采取的環(huán)化劑的不同。PPA環(huán)化法是采取多聚磷酸作為環(huán)化劑,在環(huán)化過程中避免了苯環(huán)上的親電取代反應(yīng)的發(fā)生,減少了副反應(yīng)產(chǎn)物的發(fā)生,大大提高了4-溴甲基喹啉酮的液相含量使其達(dá)到了98.2%,但所采取的多聚磷酸的價格昂貴且不能循環(huán)使用,反應(yīng)的經(jīng)濟(jì)性較低。濃硫酸環(huán)化法采取較為廉價的濃硫酸作為環(huán)化劑,在濃硫酸的作用下溴—乙酰乙酰苯胺脫水環(huán)化縮合生成4-溴甲基喹啉酮。所得到的4-溴甲基喹啉酮的液相含量為87.9%,而且在環(huán)化反應(yīng)中會是苯環(huán)同時發(fā)生磺化,使4-溴甲基喹啉酮的液相含量明顯低于PPA環(huán)化法。

4 結(jié)論

文章對兩種不同的4-溴甲基喹啉酮的合成方法進(jìn)行分析對比,確定其具體的反應(yīng)過程。通過實驗結(jié)果可以看出,兩種制備方法都具有很高收率,證明其都同時具有大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的可能性。但通過高效液相色譜檢測PPA環(huán)化法所制備的4-溴甲基喹啉酮的液相含量相比于濃硫酸環(huán)化法較高,這是由于在環(huán)化反應(yīng)中會是苯環(huán)同時發(fā)生磺化所導(dǎo)致的。同時,考慮到PPA(多聚磷酸)以及濃硫酸的價格對比和制備過程,濃硫酸環(huán)化法具有較高的經(jīng)濟(jì)性。這兩種不同的4-溴甲基喹啉酮合成方法在不同的現(xiàn)實環(huán)境下進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)具有各自的優(yōu)勢。