王宇婷,鄭靖萍,呂軍,宿凌*

(1.暨南大學(xué) 藥學(xué)院,廣東 廣州 511443;2.暨南大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 臨床研究部,廣東 廣州 510630;3.廣東省中醫(yī)藥信息化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,廣東 廣州 510632)

2022年12月7日,我國(guó)發(fā)布《新冠病毒感染者居家治療指南》針對(duì)新型冠狀病毒感染(COVID-19)的發(fā)熱癥狀推薦使用對(duì)乙酰氨基酚和布洛芬。布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚是臨床常見的解熱鎮(zhèn)痛藥,兩種藥物都是通過與花生四烯酸競(jìng)爭(zhēng)環(huán)加氧酶(cyclooxygenase,COX)來阻斷前列腺素的合成從而發(fā)揮藥理作用［1］。不同的是,布洛芬主要通過抑制外周神經(jīng)COX-2而減少前列腺素或炎癥因子的合成,同時(shí)非選擇性阻斷COX-1,從而引起一系列不良反應(yīng);對(duì)乙酰氨基酚則主要通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)COX-3 合成前列腺素而發(fā)揮作用,其選擇性抑制中樞COX,對(duì)外周抑制作用很弱［2］。

布洛芬最早于1969年在英國(guó)上市,然后于1974年在美國(guó)上市［3］。對(duì)乙酰氨基酚最早于1955年在美國(guó)上市,幾十年來,臨床已經(jīng)證明了對(duì)乙酰氨基酚在治療發(fā)熱癥狀和各種急慢性疼痛的有效性和安全性［4］。上述兩種藥物在我國(guó)按照非處方藥管理,受到COVID-19的影響,自我藥療人數(shù)激增,從而引起大量用藥安全問題。而具有基礎(chǔ)疾病的老年患者更易出現(xiàn)藥物不良事件(adverse drug events,ADE),因此,本研究基于美國(guó)食品和藥物管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)(food and drug administration adverse event reporting system,FAERS),對(duì)65歲以上老年患者使用布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚的ADE數(shù)據(jù)進(jìn)行信號(hào)挖掘和分析,為COVID-19期間合理選擇布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究使用開源藥物警戒數(shù)據(jù)提取、挖掘及分析工具OpenVigil 2.1查詢FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)。提取FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中2004年第一季度至2022年第三季度的布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚的上市后ADE報(bào)告,限定調(diào)查人群為65歲以上老年患者,檢索對(duì)象為主要懷疑藥物和次要懷疑藥物。

1.2 數(shù)據(jù)清洗

剔除重復(fù)報(bào)告、非目標(biāo)藥物及不確定的藥物,收集并統(tǒng)計(jì)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚ADE報(bào)告的患者年齡、性別、報(bào)告地區(qū)及報(bào)告年份等信息。研究中采用國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典(medical dictionary for regulatory activities,MedDRA)的首選術(shù)語(yǔ)(preferred terms,PT)對(duì)ADE數(shù)據(jù)進(jìn)行編碼,以系統(tǒng)器官分類(system organ class,SOC)對(duì)ADE數(shù)據(jù)進(jìn)行分類。

1.3 信號(hào)檢測(cè)方法

當(dāng)前國(guó)際上常用的ADE信號(hào)檢測(cè)方法是比例失衡法,分為頻數(shù)法和貝葉斯法兩大類。頻數(shù)法中的報(bào)告比值比法(reporting odds ratio,ROR)計(jì)算較為簡(jiǎn)單,但其假陽(yáng)性較高且穩(wěn)定性低,而貝葉斯法中的貝葉斯置信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法(bayesian confidence propagation neural network,BCPNN)特異度較高,兩種方法聯(lián)合應(yīng)用可降低假陽(yáng)性信號(hào)的檢出概率。該法中的信息成分(information component,IC)值越大,表示信號(hào)強(qiáng)度越高。因此,本研究使用ROR和BCPNN 兩種方法對(duì)布洛芬/對(duì)乙酰氨基酚的ADE數(shù)據(jù)進(jìn)行檢測(cè),當(dāng)兩種方法檢測(cè)結(jié)果均為陽(yáng)性時(shí),即ROR 95% CI下限>1、目標(biāo)藥物的目標(biāo)ADE報(bào)告數(shù)≥3、IC-2SD(信息成分值-2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)>0,認(rèn)為生成一個(gè)信號(hào)。同時(shí),IC 下限(IC-2SD)可作為評(píng)估信號(hào)強(qiáng)弱的指標(biāo),0

圖1 信號(hào)檢測(cè)與分析流程圖

2 結(jié)果

2.1 ADE上報(bào)基本情況

FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)共挖掘到老年患者應(yīng)用布洛芬的ADE報(bào)告9 908例,老年患者應(yīng)用對(duì)乙酰氨基酚的ADE報(bào)告18 863例,見表1。除去未標(biāo)明性別的報(bào)告,有關(guān)布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚的ADE報(bào)告均以老年女性居多;兩種藥物的ADE報(bào)告來源都集中在歐美地區(qū);從報(bào)告年份來看,2018年是老年患者應(yīng)用布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚的ADE上報(bào)的峰值年份,見圖2。

表1 布洛芬/對(duì)乙酰氨基酚ADE報(bào)告的基本信息Table 1 Basic information for the ibuprofen/acetaminophen ADE report n(%)

圖2 2004～2022年9月老年患者應(yīng)用布洛芬/對(duì)乙酰氨基酚的ADE上報(bào)情況

2.2 SOC分布情況

本研究結(jié)果顯示,65歲以上老年患者中,布洛芬的ADE信號(hào)累及25個(gè)SOC,對(duì)乙酰氨基酚的ADE信號(hào)累及26個(gè)SOC,如圖3所示。其中布洛芬的SOC主要集中于胃腸系統(tǒng)疾病(累計(jì)ADE 5 698例)、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)(2 152例)、各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥(1 789例)、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病(1 789例);對(duì)乙酰氨基酚的SOC主要集中于各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥(9 321例)、精神類疾病(4 148例)、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)(3 759例)、胃腸系統(tǒng)疾病(2 515例)。

2.3 ADE信號(hào)檢測(cè)結(jié)果

經(jīng)ROR和BCPNN兩種方法篩選最終獲得老年患者應(yīng)用布洛芬的ADE陽(yáng)性信號(hào)473個(gè),老年患者應(yīng)用對(duì)乙酰氨基酚的ADE陽(yáng)性信號(hào)465個(gè)。按照ADE信號(hào)強(qiáng)度(IC-2SD值由大到小)對(duì)兩種藥物的前20位PT進(jìn)行排序,結(jié)果見表2。在陽(yáng)性信號(hào)中,布洛芬信號(hào)較強(qiáng)的ADE為暫時(shí)性耳聾、功能性胃腸紊亂、肩關(guān)節(jié)成形術(shù)、咽炎等;對(duì)乙酰氨基酚信號(hào)較強(qiáng)的ADE為自殺既遂、暴露于毒劑、疑似自殺、故意中毒等。

圖3 老年患者應(yīng)用布洛芬/對(duì)乙酰氨基酚的ADE信號(hào)SOC分布圖

表2 老年患者應(yīng)用布洛芬/對(duì)乙酰氨基酚的ADC信號(hào)中前20名的PTTable 2 Top 20 signals for ibuprofen/acetaminophen in elderly patients

2.4 ADE信號(hào)的重點(diǎn)系統(tǒng)分布

本研究選取了幾個(gè)重點(diǎn)系統(tǒng),對(duì)FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)中老年患者使用布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚的ADE中強(qiáng)及強(qiáng)信號(hào)(IC-2SD≥1.5)進(jìn)行進(jìn)一步挖掘,其ADE累及系統(tǒng)和器官分布情況如圖4所示。對(duì)于老年患者,對(duì)乙酰氨基酚在肝膽系統(tǒng)中檢出較多中強(qiáng)及強(qiáng)信號(hào),而布洛芬只檢出弱信號(hào);布洛芬在腎臟及泌尿系統(tǒng)中檢出較多中強(qiáng)及強(qiáng)信號(hào),而對(duì)乙酰氨基酚只檢出弱信號(hào);胃腸系統(tǒng)中,布洛芬檢出較多中強(qiáng)及強(qiáng)信號(hào),而對(duì)乙酰氨基酚檢出的中強(qiáng)及強(qiáng)信號(hào)較少;呼吸系統(tǒng)、胸、縱隔疾病中,對(duì)乙酰氨基酚檢出支氣管分泌物滯留和可逆性氣道阻塞的強(qiáng)信號(hào);心臟器官疾病中,布洛芬檢出心臟呼吸驟停的中強(qiáng)信號(hào);精神類疾病的中強(qiáng)及強(qiáng)信號(hào)以對(duì)乙酰氨基酚居多,特別是其在自殺既遂和疑似自殺檢出強(qiáng)信號(hào);各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥中,兩種藥物均檢出較多中強(qiáng)及強(qiáng)信號(hào)。

A.肝膽系統(tǒng)疾病;B.腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病;C.呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病;D.胃腸系統(tǒng)疾病;E.心血管疾病;F.精神類疾病;G.各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥

3 討論

老年患者作為特殊群體,其機(jī)體對(duì)藥物的吸收、分布和排泄會(huì)因生理功能的減退而降低,所以老年群體的用藥安全更應(yīng)引起重視［2,7］。與年輕人群相比,老年人對(duì)感染的易感性增加［8-9］。由于高齡、用藥復(fù)雜性等原因,老年人發(fā)生藥品不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也在增加［10］。布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚是解熱鎮(zhèn)痛常用藥,老年患者在COVID-19疫情中選擇使用時(shí),需要結(jié)合自身基礎(chǔ)疾病情況,綜合考慮兩種藥物ADE的信號(hào)和累及系統(tǒng),實(shí)現(xiàn)最大的藥物獲益-風(fēng)險(xiǎn)比。

3.1 肝膽系統(tǒng)疾病

老年患者使用對(duì)乙酰氨基酚后,在肝膽系統(tǒng)疾病中均檢出較多的中強(qiáng)及強(qiáng)ADE信號(hào),例如在肝細(xì)胞溶解、肝細(xì)胞損傷、混合性肝臟損傷、膽汁淤積等表現(xiàn)出強(qiáng)信號(hào),而布洛芬僅檢出弱信號(hào)。因此對(duì)于肝功能不全的老年患者慎用對(duì)乙酰氨基酚。相關(guān)病例報(bào)道及說明書提示［11-12］對(duì)乙酰氨基酚引起的肝損傷有一定比例是因服藥過量導(dǎo)致的,另有研究表明飲酒［13］及使用肝藥酶誘導(dǎo)劑［14］也是對(duì)乙酰氨基酚引起肝損傷的誘因。因此,對(duì)于長(zhǎng)期飲酒或應(yīng)用其他肝藥酶誘導(dǎo)劑,尤其是應(yīng)用巴比妥類或其他抗驚厥藥的老年患者,在長(zhǎng)期或大量服用對(duì)乙酰氨基酚時(shí),應(yīng)警惕其肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病

老年患者應(yīng)用布洛芬后,在腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病檢出較多的中強(qiáng)及強(qiáng)ADE信號(hào),特別是說明書未提及的腎小管間質(zhì)性腎炎、腎小球腎炎微小病變、膜性腎小球腎炎有較強(qiáng)的信號(hào),而對(duì)乙酰氨基酚只檢出弱信號(hào)。曾有研究報(bào)告1例67歲男性服用布洛芬導(dǎo)致微小病變腎病、繼發(fā)性膜性腎小球腎炎和急性間質(zhì)性腎炎［15］。因此有腎功能不全的老年患者慎用布洛芬;此外,老年患者在使用布洛芬時(shí)應(yīng)進(jìn)行充分觀察,出現(xiàn)少尿、血尿、尿蛋白、BUN/血肌酐升高、高鉀血癥、低蛋白血癥等時(shí)中止用藥,并在醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)下采取相應(yīng)措施。

3.3 呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病

對(duì)于老年患者,對(duì)乙酰氨基酚在呼吸系統(tǒng)、胸、縱隔疾病患者中檢出支氣管分泌物潴留、可逆性氣道阻塞窒息的強(qiáng)信號(hào)及無氧癥、呼吸抑制、呼吸徐緩、呼吸停止、庫(kù)斯莫爾呼吸等中強(qiáng)信號(hào);而布洛芬同樣檢測(cè)出無氧癥的中強(qiáng)信號(hào),以及肺泡炎、非甾體抗炎藥(NSAID)加重性呼吸系統(tǒng)疾病的中強(qiáng)信號(hào)。因此,本研究表明,老年患者使用對(duì)乙酰氨基酚的肺功能降低的風(fēng)險(xiǎn)可能大于布洛芬,對(duì)阿司匹林過敏的除外。這與一項(xiàng)大型橫斷面研究結(jié)果一致［16］,其研究表明使用對(duì)乙酰氨基酚與哮喘和COPD患病率增加以及肺功能降低有關(guān)。

3.4 胃腸系統(tǒng)疾病

對(duì)于老年患者,布洛芬在胃腸系統(tǒng)中檢出較多的中強(qiáng)及強(qiáng)ADE信號(hào),而對(duì)乙酰氨基酚在胃腸系統(tǒng)中檢出的中強(qiáng)及強(qiáng)ADE信號(hào)較少。這是由于布洛芬是非選擇性的非甾體抗炎藥,阻斷COX-1通路時(shí)會(huì)導(dǎo)致一些患者發(fā)生胃腸道不良事件［17］,而對(duì)乙酰氨基酚是選擇性COX-3抑制劑,胃腸道不良反應(yīng)較少。此外,布洛芬在老年患者中檢出了功能性胃腸紊亂、十二指腸潰瘍出血、胃腸痛、胃潰瘍、十二指腸炎等強(qiáng)信號(hào),與說明書提示不良反應(yīng)一致。因此,建議老年患者在臨床用藥過程中若發(fā)現(xiàn)胃腸系統(tǒng)異常時(shí),應(yīng)終止用藥,并在醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)下采取相應(yīng)措施,另外有消化道基礎(chǔ)疾病,尤其是潰瘍類疾病的老年患者應(yīng)慎用布洛芬。

3.5 精神類疾病

相較于布洛芬來說,在老年患者中,應(yīng)用對(duì)乙酰氨基酚者在精神類疾病中檢測(cè)出了較多的ADE強(qiáng)信號(hào),例如自殺既遂、疑似自殺、藥物依賴、藥物濫用等,而對(duì)乙酰氨基酚說明書中未見精神類不良反應(yīng)相關(guān)的描述。有研究表明,自殺患者中有相當(dāng)高比例的人使用藥物自我中毒,其中對(duì)乙酰氨基酚占23%,可見對(duì)乙酰氨基酚在自殺患者中使用頻率較高［18］。對(duì)于有精神類疾病和心理障礙的老年患者,如果因?yàn)獒t(yī)療的需要長(zhǎng)期服用乙酰氨基酚,應(yīng)特別注意藥物依賴和藥物濫用方面的問題。

3.6 各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥

在各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥中,布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚在老年患者中均檢出較多ADE強(qiáng)信號(hào)。分析原因可能是布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚在美國(guó)、英國(guó)、中國(guó)等大多數(shù)國(guó)家都作為非處方藥銷售,患者可自行購(gòu)買用藥［19-21］,且老年患者由于記憶力減退,常存在一人多病、合并用藥的現(xiàn)象,更容易出現(xiàn)用藥過量、用藥時(shí)間不當(dāng)、中毒等一系列用藥錯(cuò)誤方面的問題。因此提醒老年患者應(yīng)注意用藥錯(cuò)誤方面問題,遵照說明書劑量服用,不可因退熱效果或止痛效果不佳而超劑量使用。

3.7 其他不良反應(yīng)

布洛芬說明書中未提及暫時(shí)性耳聾的不良反應(yīng),而本研究檢出該ADE的強(qiáng)信號(hào),提醒老年患者在使用布洛芬時(shí)有暫時(shí)性耳聾的高風(fēng)險(xiǎn);另外對(duì)乙酰氨基酚說明書未見心臟相關(guān)不良反應(yīng),但本研究檢出心臟呼吸驟停、急性肺源性心臟病的中強(qiáng)信號(hào),仍需引起臨床關(guān)注。

綜上所述,對(duì)于發(fā)熱不高或者有呼吸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、腎臟及泌尿系統(tǒng)、心臟系統(tǒng)等嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的老年患者,需要綜合考慮用藥的獲益和風(fēng)險(xiǎn),決定是否使用布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚。對(duì)于高燒不退的老年患者且具有腎臟及泌尿系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)等基礎(chǔ)疾病的患者,使用布洛芬的風(fēng)險(xiǎn)大于對(duì)乙酰氨基酚;而對(duì)于具有肝膽系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、精神類疾病、心臟器官疾病等基礎(chǔ)疾病的患者,使用對(duì)乙酰氨基酚的風(fēng)險(xiǎn)大于布洛芬。此外,值得注意的是,布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚存在用藥過量、中毒等安全風(fēng)險(xiǎn),建議嚴(yán)格控制用法用量,盡可能短期退熱使用,并做好老年患者的用藥監(jiān)護(hù)和指導(dǎo)。

本研究基于藥品上市后數(shù)據(jù)對(duì)老年患者應(yīng)用布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚的ADE信號(hào)進(jìn)行檢測(cè)和比較,彌補(bǔ)了臨床試驗(yàn)階段由于樣本量小、納排標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格而無法全面地獲得藥品安全性信息的局限,為臨床用藥選擇提供基于全球真實(shí)世界研究結(jié)果的數(shù)據(jù)支持,有助于針對(duì)不同基礎(chǔ)疾病老年患者的個(gè)體情況,合理選擇解熱鎮(zhèn)痛藥物,在保證療效的同時(shí),降低藥物不良事件發(fā)生率,進(jìn)一步降低患有基礎(chǔ)疾病的老年患者因新冠病毒感染導(dǎo)致的重癥率和死亡率。

本研究也存在一定的局限性。FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)的報(bào)告主要來自歐美地區(qū),我國(guó)報(bào)告者較少,本研究未考慮種族差異的影響;此外,OpenVigil平臺(tái)無法獲知患者具體用藥情況,所以本研究的信號(hào)檢測(cè)結(jié)果未能說明老年患者的ADE是長(zhǎng)期用藥導(dǎo)致還是短期用藥導(dǎo)致。另外,本研究檢出陽(yáng)性信號(hào)并非必然的因果關(guān)系,僅證明統(tǒng)計(jì)學(xué)上存在關(guān)聯(lián)性,必然的因果關(guān)系仍需進(jìn)一步臨床研究加以證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)聲明

王宇婷:統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù),撰寫論文,圖表制作;鄭靖萍:參與數(shù)據(jù)處理與分析及論文寫作;呂軍:方法學(xué)指導(dǎo)、修改論文;宿凌:寫作指導(dǎo)、修改論文。

利益沖突聲明

本研究未受到企業(yè)、公司等第三方資助,不存在潛在利益沖突。