歐亞龍, 羅 菊, 宋昌洋, 王美玲, 張 銳

(湖北文理學(xué)院 食品科學(xué)技術(shù)學(xué)院 ? 化學(xué)工程學(xué)院，湖北 襄陽 441053)

1 背景介紹

20 世紀(jì)50 年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)原始森林發(fā)生火災(zāi)后，某些植物的種子會迅速萌發(fā)。Brown 等認(rèn)為森林大火產(chǎn)生的煙霧中可能存在一種或者多種可促進(jìn)植物種子的萌發(fā)的化學(xué)物質(zhì)[1]。2004 年，F(xiàn)lematti 課題組利用質(zhì)譜 (MS) 和核磁共振波譜(1H NMR、13C NMR 和2D-NMR) 技術(shù)研究纖維素的燃燒產(chǎn)物，首次發(fā)現(xiàn)了Karrikinolide (KAR1，結(jié)構(gòu)如圖式1a 所示)[2]，并通過單晶衍射進(jìn)一步確認(rèn)其結(jié)構(gòu)[3]。截至目前，該家族共有6 個(gè)分子被成功鑒定，即KAR1-KAR6(圖式1a)，統(tǒng)稱為Karrikins[4-5]。

圖式1 Karrikins 類天然產(chǎn)物、獨(dú)腳金內(nèi)酯及其衍生物GR24 的化學(xué)結(jié)構(gòu)Scheme 1 Chemical structures of the Karrikins, strigolactone and its active analogue GR24

Karrikins 類天然產(chǎn)物作為一類植物信號分子，具有多種不同的生物及生理活性[2,6-9]。2004 年，F(xiàn)lematti 課題組首次發(fā)現(xiàn)KAR1可在低于10-9mol/L濃度下促進(jìn)多種植物種子的萌發(fā)，比如Syncarpha vestita、Emmenanthe penduliflora、Nicotiana attenuata、C.aculeata和S.affine[2]。2014 年，Meijler 課題組發(fā)現(xiàn)Karrikins 類天然產(chǎn)物可調(diào)控根癌農(nóng)桿菌Agrobacterium tumefaciens、綠膿桿菌Pseudomonas aeruginosa及哈維氏弧菌Vibrio harveyi等致病細(xì)菌的群體感應(yīng) (quorum-sensing，QS)[6]，而細(xì)菌的群體感應(yīng)在細(xì)菌的致病過程中發(fā)揮著重要作用，因此，Karrikins 類天然產(chǎn)物可作為潛在殺細(xì)菌劑[7]。此外，2020 年Wu課題組發(fā)現(xiàn)，Karrikins 類天然產(chǎn)物可顯著提高烏桕Triadica sebifera的抗逆性能 (耐干旱和耐鹽堿)[8]，Antala等報(bào)道Karrikins 類天然產(chǎn)物可作為潛在的植物生長調(diào)節(jié)劑[9]。

Karrikins 類天然產(chǎn)物具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和優(yōu)異的生物活性，其化學(xué)全合成及其在植物體內(nèi)的信號傳導(dǎo)通路、作用機(jī)制研究已成為有機(jī)合成及植物分子生物學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。Karrikins 類天然產(chǎn)物與獨(dú)腳金內(nèi)酯 (strigolactone，結(jié)構(gòu)如圖式1b) 在化學(xué)結(jié)構(gòu)、信號傳導(dǎo)通路以及生物學(xué)功能方面具有一定的相似性[10]。在擬南芥中，Karrikins 類天然產(chǎn)物與獨(dú)腳金內(nèi)酯衍生物GR24(結(jié)構(gòu)如圖式1b) 幾乎共用同一信號傳導(dǎo)途徑，即類胡蘿卜素衍生的MAX/RMS/D 途徑，均可促進(jìn)植物種子的萌發(fā)[11-12]。但在連續(xù)紅光照射下，只有Karrikins 能夠促進(jìn)幼苗的子葉生長，而GR24卻并未表現(xiàn)出該類活性，說明Karrikins 類天然產(chǎn)物與獨(dú)腳金內(nèi)酯在光介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑上存在差異[13]。截至目前，已有多個(gè)課題組針對獨(dú)腳金內(nèi)酯及其類似物和Karrikins 類天然產(chǎn)物的信號傳導(dǎo)途徑的相同點(diǎn)及不同點(diǎn)進(jìn)行了研究和綜述[14-19]?；诖?，本文將主要針對Karrikins 類天然產(chǎn)物及其衍生物的化學(xué)全合成和生物活性研究、應(yīng)用拓展等方面進(jìn)行綜述，以期為Karrikins 類天然產(chǎn)物衍生物的進(jìn)一步研究及相關(guān)農(nóng)用活性化合物的發(fā)現(xiàn)提供參考。

2 Karrikins 天然產(chǎn)物的全合成

Karrikins 類天然產(chǎn)物具有呋喃并吡喃的核心骨架，其新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)引起了合成化學(xué)工作者的關(guān)注。截至目前，已有7 例成功的全合成報(bào)道[20-26]。本文將根據(jù)合成路線中關(guān)環(huán)順序的不同對Karrikins 類天然產(chǎn)物的化學(xué)全合成進(jìn)行綜述，以KAR1的合成為例，分別從先構(gòu)建吡喃環(huán)再構(gòu)建呋喃內(nèi)酯環(huán)[20-22]、先構(gòu)建呋喃內(nèi)酯環(huán)再構(gòu)建吡喃環(huán)[23-25]、呋喃內(nèi)酯環(huán)和吡喃環(huán)同時(shí)構(gòu)建[26]3 方面展開綜述，同時(shí)對新近報(bào)道的產(chǎn)生KAR1的新途徑進(jìn)行總結(jié)[27]。

2.1 KAR1 的全合成

2.1.1 先構(gòu)建吡喃環(huán)再構(gòu)建呋喃內(nèi)酯環(huán) 2005 年，F(xiàn)lematti 課題組以化合物1 為起始原料[28-29]，經(jīng)3 步化學(xué)轉(zhuǎn)化，以10.3%的總收率完成了KAR1的首次全合成 (圖式2)[20]。該路線中，化合物1 首先與2-氯丙酰氯 (2) 發(fā)生酯化反應(yīng)，得化合物3(產(chǎn)率92%)，隨后經(jīng)P2S5處理以51%的收率獲得硫代化合物4，最后在Ph3P/AcONa 條件下對呋喃內(nèi)酯關(guān)環(huán)，完成KAR1的合成，產(chǎn)率22%；同時(shí)，反應(yīng)過程中也產(chǎn)生了少量thio-KAR1(圖式2)。2014 年，Van Staden 課題組利用類似的合成方法制備了KAR1，獲得其單晶結(jié)構(gòu)，并測試了KAR1促進(jìn)種子萌發(fā)的活性[30]。

圖式2 Flematti 課題組報(bào)道的KAR1 合成路線[20]Scheme 2 Synthetic route of KAR1 reported by Flematti group[20]

2008 年，Tanabe 課題組以呋喃-2-甲醇 (5) 為起始原料完成了KAR1的合成(圖式3)[21]。首先，化合物5 經(jīng)間氯過氧苯甲酸 (m-CPBA) 氧化、乙?；Ｗo(hù)，以82%的收率獲得化合物6，隨后經(jīng)SnCl4催化的縮醛交換及催化氫化，以68%的收率獲得化合物7。隨后，化合物7 與甲基丙酮酸在TiCl4存在下經(jīng)羥醛縮合反應(yīng)，以47%的收率制備化合物8；再經(jīng)三氟乙酸酐 (TFAA)/4-二甲氨基吡啶(DMAP)/1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)處理得烯酮中間體9。中間體9 無需分離直接經(jīng)對甲苯磺酸 (p-TSA) 處理完成KAR1的合成 (收率45%)。整條合成路線最長線性步驟為8 步，總收率14.5%，其中，p-TSA 催化的分子內(nèi)酯化反應(yīng)構(gòu)建呋喃內(nèi)酯是該路線的關(guān)鍵步驟。

圖式3 Tanabe 課題組報(bào)道的KAR1 合成路線[21]Scheme 3 Synthetic route of KAR1 reported by Tanabe group[21]

2011 年，Shindo 課題組報(bào)道了以D-木糖為起始原料，以Cu(II)催化劑17 催化的內(nèi)酯化為關(guān)鍵反應(yīng)的KAR1新合成路線 (圖式4)[22]。該路線中作者首先以D-木糖為起始原料，經(jīng)乙酰保護(hù)、溴代及消除反應(yīng) (Zn/CuSO4)，成功合成化合物12 (3 步總收率65%)?；衔?2 經(jīng)MeONa 處理，脫除乙?；没衔?3 (產(chǎn)率92%)，再經(jīng)重鉻酸吡啶鹽(PDC) 氧化羥基得酮14 (產(chǎn)率38%)?；衔?4 與苯硫酚發(fā)生Michael 加成反應(yīng)得化合物15。15 無需分離直接在催化劑16 存在下與化合物17 反應(yīng)，得化合物18 (收率50%，d.r.= 1:1)。最后，化合物18 經(jīng)N-溴代丁二酰亞胺 (NBS) 和偶氮二異丁腈 (AIBN) 處理，最后在對p-TSA 存在下發(fā)生消除反應(yīng)，成功完成天然產(chǎn)物KAR1的合成，整條合成路線共9 步化學(xué)轉(zhuǎn)化，總產(chǎn)率7.3%。

圖式4 Shindo 課題組報(bào)道的KAR1 的合成路線[22]Scheme 4 Synthetic route of KAR1 reported by Shindo group[22]

圖式5 Goddard-Borger 課題組報(bào)道的KAR1 和KAR2 合成路線[23]Scheme 5 Synthetic route of KAR1 and KAR2 reported by Goddard-Borger group[23]

2.1.2 先構(gòu)建呋喃內(nèi)酯環(huán)再構(gòu)建吡喃環(huán) 2007 年，Goddard-Borger 課題組報(bào)道了第2 例以D-木糖為起始原料的KAR1及衍生物的合成方法 (圖式5)，并以合成過程中的關(guān)鍵中間體完成了多個(gè)KAR1衍生物的構(gòu)建[23]。作者以D-木糖為起始原料，首先經(jīng)縮環(huán)/丙酮叉保護(hù)得到化合物20 (收率85%)，以TrCl 選擇性保護(hù)伯羥基，以82%的收率獲得化合物21[31]，再經(jīng)PDC 氧化得化合物22 (60%收率)?；衔?2 發(fā)生Horner-Wadsworth-Emmons 反應(yīng)得不飽和酯23 (產(chǎn)率79%，E/Z=1 : 19)，再經(jīng)三氟乙酸 (TFA) 和H2O 處理得內(nèi)酯24a (收率83%)?；衔?4a 經(jīng)乙?；Ｗo(hù)及在堿性條件下的消除反應(yīng)得化合物25 (89%，2 步反應(yīng))。化合物25 在Pd(PPh3)4存在下經(jīng)氧化脫除乙酰氧保護(hù)基 (-OAc)，以84%的收率得到KAR2。KAR2經(jīng)甲?；?、硼烷還原轉(zhuǎn)化得到天然產(chǎn)物KAR1(收率76%，兩步)。整條合成路線的最長線性步驟為11 步，總收率15.7%。2022 年，Westwood課題組報(bào)道了以化合物24b 為起始原料合成KAR1的類似方法[32]。

2008 年，Xu 課題組以化合物27 為起始原料，經(jīng)5 步化學(xué)轉(zhuǎn)化，以15.5%的總產(chǎn)率完成了KAR1的合成新方法 (圖式6)[24]。首先，化合物27 與28 反應(yīng)獲得化合物29，無需分離直接用HCl/THF 處理，可以60%的收率得化合物30。隨后，化合物30 經(jīng)TFA 處理關(guān)吡喃環(huán)，可順利獲得KAR2(產(chǎn)率32%)。KAR2經(jīng)NBS 溴化得化合物31 (產(chǎn)率90%)，最后在正丁基鋰 (n-BuLi)/甲基硼酸存在下發(fā)生甲基化反應(yīng)，成功完成KAR1的合成。

圖式6 Xu 課題組報(bào)道的KAR1 的合成路線[24]Scheme 6 Synthetic route of KAR1 reported by Xu group[24]

2018 年，Mesmaeker 課題組報(bào)道了以金催化的環(huán)化異構(gòu)化反應(yīng)為關(guān)鍵步驟的KAR1新合成路線 (圖式7)[25]。作者以化合物32 為起始原料，經(jīng)溴化、溴化氫 (HBr) 促進(jìn)的內(nèi)酯化反應(yīng)成功制備化合物33 (產(chǎn)率60%)?；衔?3 經(jīng)三氟甲磺酸酐(Tf2O) 處理，以80%的收率獲得磺酸酯34，隨后通過Sonogashira 偶聯(lián)反應(yīng)成功制備了化合物35(產(chǎn)率89%)?；衔?5 與Bredereck 試劑 (36) 反應(yīng)得化合物37 (收率87%)，再經(jīng)四丁基氟化銨(TBAF) 處理，脫除TBS 保護(hù)基，以67%的收率獲得化合物38。最后以MeAuPPh3為催化劑，化合物38 發(fā)生分子內(nèi)的烯炔環(huán)化異構(gòu)化反應(yīng)，以86% 的收率獲得KAR1。整條合成路線僅7 步，總產(chǎn)率21.4%。

2.1.3 呋喃內(nèi)酯環(huán)和吡喃環(huán)同時(shí)構(gòu)建 2020 年，Hosokawa 課題組報(bào)道了一條以Aldol 類型的加成反應(yīng)為關(guān)鍵步驟的KAR1簡潔全合成路線 (圖式8)[26]。以化合物39 為起始原料，首先與酰溴40 反應(yīng)，可以99%的收率制備酯41；隨后41 與42 發(fā)生兩次連續(xù)的以硼試劑介導(dǎo)Aldol 類型的加成反應(yīng)，成功制備了化合物43 (收率57%，2 步)；最后，化合物43 分別與亞磷酸三乙酯、NaH 及p-TSA 反應(yīng)，采用3 步1 鍋法以59%的收率獲得天然產(chǎn)物KAR1。整條路線僅需6 步反應(yīng)，且僅中間體41 和43 需純化，總產(chǎn)率高達(dá)33%。此外，作者還完成了KAR1的克級規(guī)模合成，證實(shí)了該條合成路線具有實(shí)用價(jià)值。

2.2 KAR1 的產(chǎn)生新途徑——糖類化合物的燃燒

圖式7 Mesmaeker 課題組報(bào)道的KAR1 合成路線[25]Scheme 7 Synthetic route of KAR1 reported by Mesmaeker group[25]

圖式8 Hosokawa 課題組報(bào)道的KAR1 合成路線[26]Scheme 8 Synthetic route of KAR1 reported by Hosokawa group[26]

2011 年，F(xiàn)lematti 課題組發(fā)現(xiàn)，通過簡單糖類化合物的燃燒可直接產(chǎn)生KAR1[27]。在該研究中，作者發(fā)現(xiàn)纖維素、天然葡萄糖和天然木糖充分燃燒后的提取物中均含有KAR1，其中木糖燃燒產(chǎn)生的KAR1最多為948 ng/2.0 g，而纖維素和D-葡萄糖燃燒可產(chǎn)生的KAR1分別為740 ng/2.0 g和302 ng/2.0 g (圖1)。當(dāng)向木糖中添加甘氨酸(0.6 g/2.0 g) 后，燃燒產(chǎn)物中KAR1的含量可提高至1012 ng/2.0 g。2010 年，Van Staden 課題組研究發(fā)現(xiàn)，植物燃燒提取物中存在抑制植物種子萌發(fā)的活性成分，可降低KAR1促進(jìn)植物種子萌發(fā)的活性[33]。而Flematti 及其合作的研究發(fā)現(xiàn)：與單獨(dú)的木糖燃燒提取物相比，添加L-甘氨酸后的木糖燃燒提取物抑制植物種子萌發(fā)的活性在一定程度上得到了降低[27]。

圖1 不同糖類化合物燃燒產(chǎn)生KAR1 的數(shù)量分布圖[27]Fig.1 KAR1 produced by the combustion of various carbonhydrates[27]

3 Karrikins 衍生物的生物活性

Karrikins 類天然產(chǎn)物具有優(yōu)異的生物活性，其衍生物的設(shè)計(jì)、合成及相關(guān)生物活性研究引起了眾多研究者的注意。截至目前，Karrikins 衍生物已被報(bào)道可用作種子萌發(fā)促進(jìn)劑[34-35]、線粒體呼吸鏈抑制劑等[36]。另外，由于Karrikins 類天然產(chǎn)物在植物體內(nèi)的作用機(jī)制未知，因此，基于Karrikins類天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、合成探針分子以及用以研究其作用機(jī)制也有相關(guān)報(bào)道[37]。

3.1 KAR1 衍生物的設(shè)計(jì)合成及其促進(jìn)植物種子萌發(fā)活性

2007 年，F(xiàn)lematti 課題組基于前期報(bào)道的KAR1合成路線[20]，設(shè)計(jì)并合成了10 個(gè)KAR1衍生物 (圖式9)，并測試了所合成衍生物對Lactuca sativa Grand Rapids lettuce、E.penduliflora和S.orbiculatum種子萌發(fā)的促進(jìn)活性[34]。測試結(jié)果顯示：KAR3(5-Me-KAR1) 促進(jìn)種子萌發(fā)的活性與KAR1相當(dāng)，而KAR2(De-Methyl-KAR1)、KAR4(7-Me-KAR1)、KAR5以及KAR6的活性均出現(xiàn)了不同程度的降低，而化合物46 (6-Br-KAR4) 的生物活性與KAR4相當(dāng)。最后，當(dāng)?shù)尤〈拎h(huán)中的氧原子時(shí)，化合物47 和48 對供試種子均表現(xiàn)出優(yōu)異的促進(jìn)萌發(fā)活性。綜上所述，KAR1結(jié)構(gòu)中C-3 位甲基對其生物活性的保持至關(guān)重要，而C-7 位取代基的引入則對生物活性的保持或提升不利。后期，可將C-4 位和C-5 位作為修飾位點(diǎn)，繼續(xù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化。

圖式9 Flematti 課題組報(bào)道的KAR1 衍生物合成路線[20]Scheme 9 Synthetic route of KAR1 analogues reported by Flematti group[20]

2010 年，F(xiàn)lematti 課題組為進(jìn)一步闡明KAR1的作用機(jī)制，對KAR1的C-3 位、C-4 位、C-5 位和C-7 位進(jìn)行系統(tǒng)結(jié)構(gòu)修飾，完善了KAR1的構(gòu)效關(guān)系研究[35]，相關(guān)衍生物的結(jié)構(gòu)如圖式10所示。

作者在KAR1的C-3 位分別引入烷基 (如Et、Pr)、含氧官能團(tuán) (如羥甲基、甲?；⒁阴；?、苯環(huán)、強(qiáng)吸電子基 (如 -CN、-NO2、-X 等)(圖式10a) 時(shí)，所合成衍生物的生物活性與KAR1相比均出現(xiàn)大幅度下降，表明C-3 位甲基在后期開展KAR1的結(jié)構(gòu)修飾時(shí)應(yīng)予以保留。C-4 位修飾衍生物 (化合物KAR4、62 和63，圖式10b) 的合成參考了Nagase 課題組報(bào)道的方法[21]?；钚詼y試發(fā)現(xiàn)：化合物62 與KAR4的活性相當(dāng)，而當(dāng)C-4 位修飾為乙基時(shí)，化合物63 (合成路線如圖式11 所示) 的生物活性幾乎完全喪失，因此，作者未對C-4 位衍生物繼續(xù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化。

圖式10 Flematti 課題組報(bào)道的KAR1 衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)[35]Scheme 10 Chemical structures of KAR1 analogues reported by Flematti group[35]

圖式11 C-4 位修飾化合物63 的合成路線[35]Scheme 11 Synthetic route of compound 63 modified at C-4 position[35]

作者在KAR1結(jié)構(gòu)的C-5 位主要引入羥甲基和長鏈烷基醚類結(jié)構(gòu) (圖式10c)?；钚詼y試結(jié)果顯示：化合物64 和65 的生物活性基本喪失，說明親水性官能團(tuán)的引入對活性的保持不利。而醚類化合物66 (R′ = OMe) 活性較為優(yōu)異，因此，作者后續(xù)制備了醚類衍生物67～71 (合成路線如圖式12所示)，其中僅化合物67 和70 在1 μg/L 的質(zhì)量濃度下可有效促進(jìn)種子萌發(fā)，而其他衍生物僅在高質(zhì)量濃度 (> 100 μg/L) 下表現(xiàn)出部分促進(jìn)種子萌發(fā)的活性。

圖式12 C-5 位修飾衍生物67～71 的合成路線Scheme 12 Synthetic route of analogues 67-71 modified at C-5 position

作者在對KAR1的C-7 位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾時(shí)，前期發(fā)現(xiàn)化合物74 的生物活性優(yōu)異[24]。進(jìn)一步地，作者繼續(xù)在C-7 位引入含氧和含硅官能團(tuán) (結(jié)構(gòu)如圖式10d 所示)，完成了化合物75～79 的合成(合成路線如圖式13 所示)。結(jié)果顯示：化合物75～78 的生物活性與化合物74 相比出現(xiàn)了大幅度下降；而當(dāng)C-7 位引入三甲基硅基 (trimethylsilyl，TMS) 時(shí)，衍生物79 的生物活性與KAR1相當(dāng)，可作為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)進(jìn)行繼續(xù)研究[35]。

3.2 基于KAR1 結(jié)構(gòu)的新型探針分子的設(shè)計(jì)、合成及相關(guān)生物活性

2011 年，Scaffidi 課題組為研究Karrikins 類天然產(chǎn)物的作用機(jī)制，設(shè)計(jì)并合成了5 個(gè)基于KAR1衍生物的探針分子80～84，13C-KAR1和3H-KAR1(結(jié)構(gòu)如圖式14 所示)[37]。結(jié)果顯示：所設(shè)計(jì)的多數(shù)探針分子無法有效促進(jìn)測試物種種子的萌發(fā)，僅化合物80 和82 (合成路線見圖式15[37]) 在高質(zhì)量濃度下 (> 100 μg/L) 對所測試植物種子萌發(fā)有促進(jìn)作用。作者基于13C-標(biāo)記D-xylose 制備的13C-KAR1(圖式16a[23]) 和C-7 位3H 標(biāo)記的3H-KAR1(圖式16b)的生物活性與KAR1一致，可作為探針分子進(jìn)行KAR1作用機(jī)制的研究。

圖式13 C-7 位修飾衍生物77～79 的合成[35]Scheme 13 Synthetic route of analogues modified 77-79 at C-7 position[35]

圖式14 Scaffidi 課題組報(bào)道的KAR1 探針分子化學(xué)結(jié)構(gòu)[37]Scheme 14 Chemical structures of the probes based on KAR1 reported by Scaffidi group[37]

圖式15 化合物82 和83 的合成路線[37]Scheme 15 Synthetic route of compounds 82 and 83[37]

3.3 其他生物活性

2016 年，Wu 課題組以天然產(chǎn)物KAR1為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)并合成了一系列C-3 位修飾的KAR1衍生物，并測試所合成衍生物對琥珀酸-細(xì)胞色素還原酶 (succinate-cytochrome reductase，SCR) 的抑制活性[36]。該研究中，作者首先采用已報(bào)道的合成方法完成了KAR2和KAR1的制備[23]。隨后，以KAR2為原料，經(jīng)NBS 溴化，以75%的收率獲得化合物85，最后與取代硼酸反應(yīng)完成了16個(gè)KAR1衍生物 (86a～86p，合成路線見圖式17[36])的制備。測試結(jié)果顯示：天然產(chǎn)物KAR1和KAR2對SCR 無明顯抑制活性，但當(dāng)C-3 位引入取代苯環(huán)時(shí)，所合成衍生物對SCR 的抑制活性大幅提升，其中，化合物86f (R = 4-Bu-Ph) 活性最優(yōu)，IC50為 (0.737 ± 0.011) μmol/L，優(yōu)于商品殺菌劑吲唑磺菌胺，有進(jìn)一步研究的價(jià)值 (表1)。

表1 KAR1 衍生物86a～86p 在100 μmol/L 下對SCR 的抑制活性[36]Table 1 Inhibitory activity of 86a-86p against SCR at 100 μmol/L[36]

圖式16 13C-KAR1 和 3H-KAR1 的合成路線[37]Scheme 16 Synthetic routes of 13C-KAR1 and 3H-KAR1[37]

圖式17 KAR1、KAR2 及其衍生物86 的合成路線[36]Scheme 17 Synthetic route of KAR1, KAR2 and their analogues 86[36]

2019 年，Van Staden 課題組發(fā)現(xiàn)KAR1、KAR3、Thio-KAR1以及衍生物49 對單胺氧化酶(monoamine oxidase, MAO, 包括MAO-A 和MAOB) 和乙酰膽堿酯酶 (acetylcholinesterase, AchE) 表現(xiàn)出中等水平的抑制活性 (表2)[38]。其中，化合物Thio-KAR1對MAO-A 和MAO-B 的抑制活性與陽性對照嗎氯貝胺和司來吉蘭活性相當(dāng)；對AchE 的抑制活性優(yōu)于陽性對照格蘭他明，有進(jìn)一步研究的價(jià)值。

表2 KAR1、KAR3、Thio-KAR1 和化合物49 對單胺氧化酶和乙酰膽堿酯酶的抑制活性[38]Table 2 Inhibitory activity of KAR1, KAR3, Thio-KAR1 and 49 against MAO-A, MAO-B and AchE[38]

圖式18 C-2 位硫代Karrikins 衍生物88～91 的合成[39]Scheme 18 Synthetic route of C-2 thiones of Karrikins 88-91[39]

雖然Van Staden 課題組首先發(fā)現(xiàn)Thio-KAR1具有神經(jīng)保護(hù)活性，可對MAO-A/B 和AchE 表現(xiàn)出優(yōu)異的抑制活性，但樣品來源于Karrikins 衍生物合成過程中的副產(chǎn)物，并且并未報(bào)道Thio-KAR1的合成方法。因此，2022 年P(guān)o?ta 課題組以商業(yè)可得的原料完成了C-2 位和/或C-6 位硫代Karrikins衍生物的合成，其中包括化合物Thio-KAR1，相關(guān)衍生物的合成路線如圖式18[39]、圖式19[39]和圖式20[39]所示。隨后，作者用所合成的硫代目標(biāo)化合物對AchE 的抑制活性進(jìn)行了測試。結(jié)果發(fā)現(xiàn)；僅KAR3和Thio-KAR1對AchE表現(xiàn)出中等水平的抑制活性[IC50值為(0.08 ± 0.006) μmol/L]，其他硫代Karrikins 衍生物未對AchE 表現(xiàn)出明顯生物活性 (表3)[39]。

表3 C-2 和/或C-6 位硫代Karrikins 衍生物對AchE 的抑制活性[39]Table 3 Inhibitory activity of C-2 and/or C-6 thiones of Karrikins analogues against AchE[39]

4 總結(jié)及展望

自2004 年Karrikins 類天然產(chǎn)物KAR1的結(jié)構(gòu)被成功解析，該類天然產(chǎn)物的全合成、衍生物的設(shè)計(jì)制備及相關(guān)生物活性研究已取得了重要進(jìn)展。本文對Karrikins 類天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)鑒定、化學(xué)全合成及相關(guān)衍生物的設(shè)計(jì)制備、生物活性研究進(jìn)行總結(jié)、綜述，期望能夠?qū)υ擃愄烊划a(chǎn)物的后續(xù)研究提供幫助。

目前，有關(guān)Karrikins 類天然產(chǎn)物的研究仍然有許多問題值得進(jìn)一步研究和闡明：首先，Karrikins類天然產(chǎn)物自發(fā)現(xiàn)至今已超過15 年，但其生源合成途徑和作用機(jī)制依然未知，而生源合成途徑的闡明對研究該類天然產(chǎn)物的作用機(jī)制至關(guān)重要；其次，Karrikins 類天然產(chǎn)物對一些植物種子可表現(xiàn)出促進(jìn)萌發(fā)效應(yīng)，卻對另外一些植物種子的萌發(fā)表現(xiàn)出抑制作用，闡明該現(xiàn)象產(chǎn)生的根本原因?qū)ν卣筀arrikins 類天然產(chǎn)物的應(yīng)用意義重大；再者，Karrikins 類天然產(chǎn)物新應(yīng)用的發(fā)現(xiàn)及其作用機(jī)制的研究。目前已有研究表明Karrikins 可提升特定作物的抗逆性能 (耐干旱和耐鹽堿)，這對于減弱干旱或高鹽堿等脅迫對作物的不利影響、拓寬作物的種植范圍、提升作物產(chǎn)量具有重要意義。

圖式19 Karrikins 衍生物Thio-KAR1、94 和95 的合成路線[39]Scheme 19 Synthetic route of Karrikins analogues Thio-KAR1, 94 and 95[39]

圖式20 Karrikins 衍生物97～100 的合成路線[39]Scheme 20 Synthetic route of Karrikins analogues 97-100[39]