徐海峰 雷權 張陽 楊曦

卒中（Stroke）是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞，導致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組非傳染性疾病，主要包括缺血性卒中和出血性卒中兩類。卒中是導致我國成人死亡和致殘率最高的疾病，隨著我國人口結構老齡化，預計未來幾年卒中負擔將持續(xù)增加[1]。目前臨床上對卒中的診斷依據(jù)為影像學特別是CT 檢查結果。影響卒中發(fā)病的因素包括年齡、民族、血壓及生活習慣等。另外，不同地區(qū)和季節(jié)的卒中發(fā)病情況也存在差異，可能與氣候、溫度等因素相關。尤其是近年來全球氣候變化加劇，環(huán)境溫度對健康的影響受到人們的普遍關注。盡管當前有很多針對環(huán)境溫度與卒中關系的研究，但這些研究結論并不一致[2～4]，并缺少關于這一領域最新進展的綜述文章。

目前環(huán)境溫度與卒中關系研究的臨床關注點包括發(fā)病率、住院率、死亡率等。溫度可細分為平均、最低（高）溫度，溫度變化（如月平均溫差、氣溫日較差和24h 變溫），中等與極端溫度，短期與長期溫度，環(huán)境溫度與體感溫度等。由于溫度對卒中的影響具有遲滯作用，風險包括單日風險和累計風險。同時，也有將環(huán)境溫度與濕度、空氣污染等其它因素納入對卒中的綜合影響研究。

我們使用“環(huán)境溫度（ambient temperature）”和“卒中（stroke）”作為關鍵詞，搜索了Web of Science、PubMed 和CNKI 數(shù)據(jù)庫的2013～2022 年文獻，經(jīng)逐一閱讀摘要后，排除將卒中作為非主要目標疾病和無法下載全文的文獻，共納入相關論文35 篇。所納入的各項研究主要特征見表1。從研究對象、研究目標、研究設計方法、統(tǒng)計模型、研究結果等方面進行總結，并探討當前存在的問題與未來的研究方向。

表1 納入的各項研究主要特征

1 研究對象

當前研究的卒中人群資料多來源于住院患者數(shù)據(jù)，通常以卒中患者為實驗組，其它住院患者為對照組。也有部分研究采用急診科卒中患者數(shù)據(jù)，或基于卒中臨床登記研究，但無對照組數(shù)據(jù)，以線性回歸等擬合同時期的氣象環(huán)境數(shù)據(jù)。環(huán)境溫度資料來源于地方氣象局或公開的氣象網(wǎng)站，通常包括日（月）平均氣溫、日（月）最高氣溫、日（月）最低氣溫、平均最大溫度差等。有研究以溫度的百分位數(shù)區(qū)間表示極端最高（低）氣溫[30]，或以季節(jié)代表環(huán)境溫度信息[8]。也有學者根據(jù)日最高氣溫減去日最低氣溫計算出氣溫日較差（Daily Temperature Range，DTR）以及24 h 變溫（即平均氣溫的一階差分序列）[35]。

在溫度指標選擇方面，有學者認為平均環(huán)境溫度是最佳的暴露度量[10]，因為它可以代表白天和夜間的暴露，并提供更容易的結果解釋；但也有一些作者指出，所有溫度測量值對健康結局具有相同的預測能力[4]。由于環(huán)境溫度被定義為周圍空氣的溫度，受到濕度的影響，因此，在許多研究中，暴露是溫度和濕度的組合[5，12]。另外，空氣污染可能是環(huán)境溫度對健康影響的混雜因素或影響因素，所以它也經(jīng)常被納入評估環(huán)境溫度對卒中影響的模型中[10，39]。

2 研究目標

當前環(huán)境溫度與卒中相關性的研究，所關注的臨床風險目標多為發(fā)病率、住院率和死亡率。通常是按年齡、性別、卒中亞型、溫度區(qū)間等，對患者進行分層。研究的時間范圍包括短期（0～30 天）或長期（>30 天）。根據(jù)臨床指南的分類，卒中的主要亞型包括腦梗死（Ischemic stroke，IS）、腦出血（Intracerebral hemorrhage，ICH）和蛛網(wǎng)膜下腔出血（Subarachnoid hemorrhage，SAH）。因此，目前卒中相關研究的主要結局指標包括腦卒中、缺血性卒中、腦出血及心腦血管病等。通常將對卒中的估計影響轉換為溫度從第75 到99、第25 到1 百分位；或當超出最佳溫度區(qū)間時，每升高/降低1℃的相對風險[2]。有研究單獨分析了寒冷[29]和炎熱[24]對卒中的影響，也有研究考慮了社會經(jīng)濟因素、并發(fā)癥等對環(huán)境溫度與卒中關系的影響[9]。

3 研究設計方法

目前多為觀察性研究，采用的研究設計方法包括橫斷面研究和病例對照研究等。在研究環(huán)境溫度與卒中的關系時，為排除混雜因素的影響，還常采用病例交叉設計（Case-crossover design）。這種研究設計將發(fā)生事件（例如死亡）病例日內的暴露與附近控制日內的暴露進行比較，以檢查事件是否與特定暴露相關。它具有控制不隨時間變化的個體混雜因素的優(yōu)勢，如入院時的年齡、性別和合并癥等，因為每個病例都是由他/她自己作為控制變量。例如Vered 等[24]根據(jù)之前對滯后時間的估計，選擇的危險區(qū)間包括卒中當天（t0）和卒中事件前6 天（t1 至t6）的暴露量。

時間序列研究（Time-series study）是另一種常用的流行病學方法，常用于評估溫度、空氣污染等環(huán)境因素對健康的影響。它允許調整不隨時間變化的混雜因素，在不同的暴露條件下重復檢查同一人群。然而，時間序列分析因其復雜性和非線性函數(shù)之間的相關性，可能導致不正確的標準誤差（Standard errors），也有研究表明時間序列分析得出的關聯(lián)估計值要比病例交叉分析的變異（Variation）更小[40]。

4 統(tǒng)計模型

當前研究溫度與腦血管疾病關系時，通常先進行單因素和直線相關分析，再進行多因素分析。多因素分析主要采用的統(tǒng)計學方法包括多元線性回歸、分段線性回歸、廣義線性泊松回歸、多因素Logistic 回歸、條件Logistic 回歸、廣義加性模型、分布滯后非線性模型等。

多元線性（逐步）回歸通常用于只有卒中患者而無對照組的情況。以發(fā)病例數(shù)為因變量，將溫度等氣象指標作為自變量[5～8]，其優(yōu)點是模型簡單，可解釋性較好。分段線性回歸分析（Piecewise linear regression analyses）用于當回歸系數(shù)從某一點（稱為閾值）變化到低于或高于閾值時，能夠探索回歸系數(shù)變化的點，根據(jù)Akaike 最小信息標準值（即最高擬合優(yōu)度）確定模型的最佳點[9]。也有研究采用廣義線性泊松回歸模型（Generalized linear Poisson regression models）[12]分析氣象因素對缺血性卒中發(fā)病的影響，或基于最小二乘模型（Standard leastsquares models）的回歸分析判斷溫度變化與卒中入院患者數(shù)量的關系[14]。多因素Logistic 回歸通常用于非配對資料，將人群分為卒中組和非卒中組，或按不同卒中亞型分組，因變量可以是二分類或多分類定性資料[16～19]。條件Logistic 回歸主要用于配對資料，如病例對照研究，以評估與環(huán)境溫度變化相關的卒中風險優(yōu)勢比（OR）和95%置信區(qū)間（CI）[20，24]。以上這幾種方法沒有考慮時間累計（和遲滯）效果，或僅基于對滯后時間的估計，如在崔秀云等[7]的研究中滯后時間為1 個月，Qi 等[12]的研究中滯后時間為4 天；Mostofsky 等[20]的研究中滯后時間為7 天，Chen 等[23]的研究中滯后時間為3 天，Vered 等[24]的研究中滯后時間為6 天。

分布滯后非線性模型（Distributed lag non-linear model，DLNM）主要用于時間序列研究，并考慮了時間累計作用。因該方法可以同時考慮暴露及滯后兩個維度對健康的影響，已廣泛應用于氣象特征、環(huán)境污染物等與卒中的相關研究中。該模型的核心思想是交叉基，通過對自變量與因變量之間的關系、滯后效應的分布選擇合適的基函數(shù)，并通過計算兩個基函數(shù)之間的張力積得到交叉基函數(shù)（Cross-basis）。許多研究提供了不同的暴露滯后模式包括滯后時間范圍和基函數(shù)來估計溫度變化的延遲效應，其中基函數(shù)可選擇的類型有自然立方樣條、B 樣條等。在滯后時間范圍方面，Wang 等[26]的研究中滯后時間為0～30 天，有些研究的滯后時間為0～21 天[28，30]，Luo 等[29]的研究中滯后時間為0～14 天，陳積標[31]的研究中滯后時間為14～21 天。

此外，廣義相加模型（Generalized additive model，GAM）的引入使得能夠對趨勢和季節(jié)性的混雜影響進行調整，這促進了環(huán)境溫度與健康之間關系的研究[32]。因此有很多時間序列研究綜合使用廣義加性模型與分布滯后非線性模型，先由DLNM 構造交叉基，再用GAM 對交叉基和其它因素建模[33～39]。

5 研究結果

5.1 環(huán)境溫度對總體卒中的影響已發(fā)表的文獻支持環(huán)境溫度變化與總體卒中風險顯著關聯(lián)。Lian等[2]對環(huán)境溫度和總體卒中進行了Meta 分析，當對于最佳溫度區(qū)間，溫度升高1℃會使卒中風險增加1.1%（95%CI：0.6～1.7），溫度降低1℃則使卒中風險增加1.2%（95%CI：0.8～1.6）；如果測量的結果是死亡率，則溫度升高1℃與卒中死亡率增加1.5%（95%CI：0.9～2.2）相關，而降低1℃則與卒中死亡率提高1.2%（95%CI：0.9～1.5）相關。雖然寒冷和炎熱都與卒中死亡風險增加有關，但低溫的潛在影響可能持續(xù)2 周以上，而高溫的影響則更為直接[33]。Lichtman 等[15]基于大規(guī)模美國人群的研究數(shù)據(jù)表明，較低的平均溫度和較大的晝夜溫差都與卒中住院風險呈正相關。另外，老年人群更容易受低溫的影響發(fā)生卒中[3，28]。性別對環(huán)境溫度的反應并不一致：女性在較低溫度下卒中的風險增加，而男性在較高的溫度下卒中的風險增加[4]。在中國湖北省進行的另一項研究顯示[27]，氣溫對卒中死亡率的影響呈“J”形；寒潮導致死亡存在2～3 天滯后期，合并風險為1.18（95%CI：1.04～1.33）；熱浪的影響會滯后0～2 天，合并風險為1.11（95%CI：1.01～1.22）。

5.2 環(huán)境溫度對IS 的影響多項研究表明高溫增加了發(fā)生IS 的風險[4]，如Lian 等[2]認為高溫使腦梗死風險增加1.2%（95%CI：0.7～1.8）；Han 等[10]在首爾連續(xù)住院的缺血性卒中患者研究中顯示，IS與較高的月平均氣溫相關，與其他氣象變量無關，如濕度、PM10 和NO2。但是，Wang 等[3]在一項基于社區(qū)人群的系統(tǒng)綜述分析中，認為環(huán)境溫度與IS入院之間無顯著關聯(lián)。另外，Mostofsky 等[20]對美國連續(xù)住院的缺血性卒中患者進行了病例系列研究，顯示IS 風險在環(huán)境溫度下降后的10～24h 內達到峰值，并在更潮濕的日子顯著增加（OR：1.11，95%CI：1.00～1.23）。Mukai 等[13]研究了日本連續(xù)住院的缺血性卒中患者，發(fā)現(xiàn)從前一天到發(fā)病日，當日均溫度變冷或變熱時，IS 的發(fā)生頻率增加。

5.3 環(huán)境溫度對ICH 的影響Wang 等[3]在其系統(tǒng)綜述分析中表明環(huán)境溫度升高，與ICH 有顯著相關性，其合并OR為0.97（95%CI：0.94～1.00）；而且過去24h 的溫度變化似乎比絕對溫度對ICH 的影響更大。Lavados 等[4]認為低溫具有較長時間的滯后效應并增加ICH 的風險。Mukai 等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，ICH 發(fā)病率在極端高溫日降低（RR：0.72，95%CI：0.54～0.95），而在發(fā)病日前4 天內出現(xiàn)極度寒冷時增加（RR：1.33，95%CI：1.03～1.71）。Gomes 等[21]在莫桑比克的一項前瞻性病例交叉研究中，指出前一周氣溫連續(xù)下降>2.4℃是首次卒中的觸發(fā)因素（OR：1.28，95%CI：1.05～1.56），尤其是發(fā)生ICH（OR：1.50，95%CI：1.07～2.09）的風險增加。Guo 等[28]認為環(huán)境低溫引起的IS 和ICH 發(fā)病率分別為9.06%（95%CI：1.84～15.00）和15.09%（5.86～21.96）。Ma等[34]表明發(fā)病當天的冷刺激對ICH 風險有直接影響（RR：1.35，CI：1.11～1.63），但熱刺激對ICH的影響不顯著。同樣，Li 等[38]也認為低溫增加了ICH 的持續(xù)風險，而高溫是ICH 的保護性因素。

5.4 環(huán)境溫度對SAH 的影響Wang 等[3]報告了平均環(huán)境溫度與SAH 之間的相關性不強，其合并OR為1.00（95%CI：0.98～1.01）。同樣，在首爾的一項研究中[11]，平均氣溫和SAH 之間沒有獨立的相關性。但有研究認為最低環(huán)境溫度的降低預示著ICH 和SAH 入院人數(shù)的增加[14]；SAH 與低溫的相對危險度RR為1.12（95%CI：0.61～2.04），而高溫的相對危險度為1.05（95%CI：0.63～1.78）[38]。

6 討論與展望

我們對近10 年來國內外有關環(huán)境溫度與人群卒中影響的研究進行了系統(tǒng)回顧，以確定環(huán)境溫度是否與卒中入院有關，以及是否受年齡、性別和溫度變化的影響?？傮w來說，目前的研究證據(jù)支持環(huán)境溫度對卒中風險有短期影響[4]。這種影響是非線性的，在低溫和高溫下卒中風險都會增加。高溫的影響似乎更直接，特別是對于缺血性卒中；低溫具有較長的時間滯后效應并增加腦出血的風險。無論暴露或結局如何，老年人群卒中風險都有較大的增加。

應采取措施使人們認識到環(huán)境溫度對健康尤其是對卒中風險的不良影響，并教育公眾進行自我保護[29]。卒中高危人群應注意環(huán)境中的各種溫度波動（尤其是顯著降溫時），減少長期暴露在室外寒冷的環(huán)境，或在這些環(huán)境中做好保暖措施[14]。同時，通過適當?shù)恼吒深A可以預防環(huán)境溫度對健康的不利影響，包括建立早期預警系統(tǒng)、與現(xiàn)有急救系統(tǒng)的聯(lián)通、多機構和部門間合作、以及改善住房和城市規(guī)劃等[24]。

目前的相關研究結論還存在很大異質性，特別是高溫情況下有更多的結果相互矛盾[4]。這可能是由于各項研究時間、樣本量大小和地區(qū)差異；也可能包含其它混雜因素，如空調和供暖系統(tǒng)、以及天氣對行為的直接影響（如酒精攝入量和活動水平）等[3]，需要進一步的研究來闡明溫度和卒中之間的關系。其次，目前有關研究的環(huán)境溫度均來源于氣象數(shù)據(jù)，它通常在氣象監(jiān)測站附近進行測量，因此可能會與實際室內暴露和城鄉(xiāng)比較產生偏差。通過可穿戴設備能夠監(jiān)測并記錄體感溫度和室內濕度等，可以精細化研究環(huán)境溫度對卒中的影響。

另外，當前多為回顧式觀察性研究，所能提供的臨床證據(jù)級別不高，缺乏前瞻式隊列研究和基于多中心的大規(guī)模隨機對照研究。未來應設計具體的前瞻性研究方案，以回答環(huán)境溫度與卒中相關性是否存在的爭議。在時間范圍方面，目前多為環(huán)境溫度的短期影響，缺少有關長期影響的研究。

同時，地理位置是環(huán)境溫度影響卒中風險的一個重要混雜變量[4]，當前針對平原地區(qū)的研究較多，但對高原等特殊環(huán)境地區(qū)的研究較少。由于我國是世界上高原面積最大和人口最多的國家，而且高原地區(qū)氣候條件獨特，進行高原環(huán)境溫度與卒中的相關性研究對卒中預防具有重要意義。

最后，近年來研究所納入的樣本量越來越大，但目前仍然是以GAM、DLMN 等作為主要技術分析方法。由于深度神經(jīng)網(wǎng)絡等人工智能方法擅長處理復雜序列信息，如Informer 對時間序列數(shù)據(jù)的預測效果較好，可被用于預測卒中事件的發(fā)生[41]。同時，融合文本、圖像等電子病歷信息的多模態(tài)數(shù)據(jù)處理，對不同地區(qū)、卒中亞型等人群特征進行細分類，也是未來研究環(huán)境溫度與卒中風險的趨勢之一。