蔡 怡 龍 淵 方 路

糖尿病腎病(DN) 是糖尿病的主要微血管并發(fā)癥之一,也是世界范圍內(nèi)終末期腎病(ESKD)的主要病因,慢性高血糖、高血壓是DN發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素[1],其早期臨床表現(xiàn)為微量蛋白尿、血升高壓和腎小球?yàn)V過率下降[2],并逐漸進(jìn)展到大量白蛋白尿和終末期腎病,是糖尿病患者的主要死亡原因之一。在臨床診斷過程中,檢測(cè)尿白蛋白排泄對(duì)DN的診斷和評(píng)估尤為重要[3]。此外研究發(fā)現(xiàn),IV型膠原蛋白(Col IV)是形成腎小球基底膜(GBM)和細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分,是一種監(jiān)測(cè)基膜代謝動(dòng)態(tài)的有用標(biāo)志物,Col IV水平的升高可反映基膜IV型膠原合成活性的增強(qiáng),而GBM的增厚是由于Col IV的積累導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)和組成的改變[4],在臨床過程中,常測(cè)定血或尿Col IV水平作為DN進(jìn)展或活動(dòng)的臨床指標(biāo)和療效評(píng)估的標(biāo)志物[5]。 在治療上,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采取降壓、降糖等對(duì)癥療法,盡管腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷能在短期內(nèi)控制病情,但仍不能完全阻止部分患者最終進(jìn)展為ESKD[6]。臨床研究顯示,中醫(yī)辨證論治對(duì)各種類型和分期的DN均有顯著療效,可明顯改善患者生存率和生存質(zhì)量[7]。本研究選取70例氣陰兩虛型DN患者為研究對(duì)象,探討加味參芪地黃湯對(duì)氣陰兩虛型DN患者血壓、血糖、腎功能、Col IV水平和中醫(yī)證候積分、臨床效果的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究選取70例2021年1月—2022年4月于云南省中醫(yī)中藥研究院附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科就診的患者,按照隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組和治療組各35例。其中對(duì)照組男性18例,女性17例;平均年齡(51.55±6.25)歲;平均病程(7.35±2.68)年。治療組男性16例,女性19例;平均年齡(50.95±6.38)歲;平均病程(7.15±3.22)年。對(duì)比2組患者一般資料,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本課題研究符合《赫爾辛基宣言》關(guān)于人類受試者的醫(yī)學(xué)研究的倫理原則的相關(guān)內(nèi)容,且本次研究經(jīng)云南省中醫(yī)中藥研究院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)2020年中國(guó)2型糖尿病的相關(guān)防治指南[8]和Mogensen等制定的[9]DN分期標(biāo)準(zhǔn),在排除感染因素下,患者持續(xù)存在尿白蛋白排泄率(UAER)增加(20～200 μg/min或30～300 mg/24 h),且在3～6個(gè)月內(nèi)隨機(jī)重復(fù)檢查3次尿白蛋白肌酐比值(UACR),其中2次≥30 mg/g。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參考《糖尿病中醫(yī)防治指南》[10]和《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行標(biāo)準(zhǔn))》[11]中氣陰兩虛證的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn):主癥:倦怠乏力,少氣懶言,腰膝酸軟、心悸失眠,咽干口渴,自汗、盜汗;次癥:面白神疲,形體瘦削;舌脈:舌淡紅、少津,苔薄白或少苔,脈濡緩或細(xì)數(shù)無(wú)力。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡45～60歲;病程5～15年;意識(shí)清楚,依從性良好;對(duì)本方案知情并自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)近3個(gè)月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重糖尿病急性并發(fā)癥和手術(shù)、創(chuàng)傷患者;孕婦及惡病質(zhì)患者;嚴(yán)重心腦血管疾病急性期患者;精神障礙、意識(shí)不清不能配合研究者;同時(shí)參與該病其他相關(guān)的臨床研究患者。

1.5 方法

1.5.1 治療方法對(duì)照組予以常規(guī)西醫(yī)治療,包括降壓、降糖、控制脂代謝紊亂和低鹽、優(yōu)質(zhì)低蛋白、糖尿病飲食控制。蛋白質(zhì)攝入量0.6 g/(kg·d)。對(duì)于部分腎功能不全患者,可選擇腎排泄較少的口服降糖藥,嚴(yán)重腎功能不全患者則采用胰島素注射治療。同時(shí)給予纈沙坦片(浙江華海藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20183126,規(guī)格:80 mg/粒,批號(hào):14202873008)口服治療,80 mg/次,1次/d,連續(xù)8周。

治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上,給予加味參芪地黃湯,方藥組成為:黃芪、黨參各30 g,白術(shù)、茯苓、山藥各20 g,生地黃15 g,牡丹皮、山萸肉、澤瀉、玉米須各10 g。加水600 ml煎至200 ml,早晚溫服,連續(xù)治療8周。

1.5.2 觀察指標(biāo)①血壓指標(biāo):使用魚躍牌血壓計(jì)于安靜狀態(tài)下測(cè)量2組患者的收縮壓和舒張壓。②血糖指標(biāo):使用羅氏血糖分析儀,分別檢測(cè)2組患者治療前后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PG),采用高效液相色譜法檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。③腎功能指標(biāo):2組患者在實(shí)驗(yàn)前后均留取晨尿中段尿10 ml,采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、尿白蛋白排泄率(UACR)。④采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)( ELISA)檢測(cè)治療前后血漿、尿液IV型膠原蛋白水平,試劑盒購(gòu)于北京博奧森生物技術(shù)有限公司。⑤中醫(yī)證候積分:根據(jù)氣陰兩虛型糖尿病腎病主要證候設(shè)定不同分值,主癥包括倦怠乏力、咽干口渴、自汗盜汗,按照無(wú)、輕度、中度、重度分為1、2、3、4分。最后計(jì)算所有主癥分值相加后總和即為總中醫(yī)證候積分[12]。

1.5.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[13]和《糖尿病及其并發(fā)癥中西醫(yī)診治學(xué)》[14]中對(duì)糖尿病腎病的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)訂制。顯效: 患者所有癥狀基本消失,UACR降低50%以上,血糖、血壓等指標(biāo)改善30%以上; 有效:臨床癥狀較治療前明顯減輕,各項(xiàng)指標(biāo)有所改善,但效果不達(dá)顯效水平; 無(wú)效:臨床癥狀無(wú)改善或加重,各項(xiàng)指標(biāo)較治療前無(wú)變化或指標(biāo)升高?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 血壓水平治療前2組收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。治療8周后,2組患者SBP、DBP值較治療前均明顯降低(P<0.05),且治療組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后血壓水平比較

2.2 血糖水平2組患者治療后FBG、2 h PG、HbA1c水平均較治療前降低(P<0.05);其中治療組患者與對(duì)照組相比,各指標(biāo)降低較明顯 (P<0.05)。見表2。

2.3 腎功能2組患者治療前BUN、Scr、UACR等腎功能指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,各組指標(biāo)均較治療前降低(P<0.05),且治療組各指標(biāo)明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表2 2組患者治療前后血糖水平比較 (例,

表3 2組患者治療前后BUN Scr UACR比較 (例,

2.4 IV型膠原蛋白水平2組患者治療前血漿、尿液中Col IV水平基本差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性(P>0.05)。治療后,2組指標(biāo)均較治療前降低(P<0.05),且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

2.5 中醫(yī)證候積分與治療前比較,2組患者治療后總積分均有降低(P<0.05)。治療后,對(duì)照組患者總積分明顯降低(P<0.05),倦怠乏力、咽干口渴、自汗盜汗積分雖較治療前有所降低,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而治療組的上述各證候積分均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表4 2組患者治療前后IV型膠原蛋白水平比較

表5 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 (分,

2.6 臨床療效經(jīng)8周治療后,治療組的總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者臨床療效比較 (例,%)

3 討論

糖尿病腎病(DN)是一種常見的糖尿病微血管并發(fā)癥,其特點(diǎn)是腎小球?yàn)V過進(jìn)行性損害,并最終發(fā)展為終末期腎臟疾病[15]。血壓和血糖升高是DN發(fā)生和進(jìn)展的主要原因,也是DN患者發(fā)生腎衰竭、心血管疾病的主要誘因。同時(shí)腎功能障礙是DN早期臨床表現(xiàn),若不能及時(shí)控制,會(huì)增加疾病的治療困難和危險(xiǎn)預(yù)后[16]。盡管已經(jīng)建立的治療策略,如降糖、降壓和他汀類降脂藥,已用于DN的治療,但在過去20年中,糖尿病終末期腎病患者需要血液透析的比例急劇增加[17],可見上述治療并未改善患者的疾病進(jìn)展。

中醫(yī)學(xué)中雖無(wú)糖尿病腎病的具體病名記載,但依據(jù)其臨床癥狀和表現(xiàn),該病應(yīng)屬“消渴、水腫”范疇。病位在脾、腎兩臟,病機(jī)為“本虛標(biāo)實(shí)”,以氣血陰陽(yáng)及心脾腎臟虧虛為本,導(dǎo)致水飲、痰濕、瘀毒等標(biāo)實(shí)貫穿DN始末,符合中醫(yī)學(xué)“久病入腎”“久病必瘀”理論[18]?！妒?jì)總錄》載:“消渴病久,腎氣受傷……為水腫”,《素問·奇病論》云: “此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也,肥者令人內(nèi)熱,甘者令人中滿,故其氣上溢”,已經(jīng)明確認(rèn)識(shí)到此病與飲食有關(guān),并最終導(dǎo)致腎臟病變,這與西醫(yī)學(xué)中描述的DN起因、臨床表現(xiàn)完全吻合。

此外,部分醫(yī)家提出該病亦與肺有關(guān),肺失宣發(fā),通調(diào)不利,導(dǎo)致脾失運(yùn)化,腎失開闔,三焦氣化不利,水濕、痰飲留駐。故治療時(shí),以健脾益氣,補(bǔ)腎養(yǎng)陰,宣肺利水為治療原則。本方中參芪地黃湯出自清代沈金鰲撰的《雜病源流犀燭》,有養(yǎng)氣陰、補(bǔ)脾腎之效。應(yīng)用時(shí)根據(jù)患者的情況進(jìn)行了加減配伍。其中黃芪為君,可大補(bǔ)元?dú)?促進(jìn)脾氣運(yùn)化,兼有利水消腫、升清降濁之功效;黨參、山藥加強(qiáng)黃芪補(bǔ)氣之效,還可補(bǔ)腎澀精、益肺生津;白術(shù)、茯苓性溫,歸脾胃兩經(jīng),長(zhǎng)于利水滲濕,脾健助運(yùn)而不傷正氣;配合山萸肉補(bǔ)腎澀精、益氣固脫;生地黃、牡丹皮清熱涼血、養(yǎng)陰生津、活血化瘀;澤瀉、玉米須泄熱祛濕,化濁降脂。全方合用,可益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)腎健脾、利水化濕?，F(xiàn)代研究證明,黃芪的有效成分主要為黃芪多糖、黃芪皂苷和黃芪黃酮,可利尿,促進(jìn)水鈉排泄,減輕血液高凝狀態(tài),改善微循環(huán),降低血糖,增加腎血流,降低尿蛋白排泄率,從而保護(hù)腎小球,延緩DN腎損害[19]。黨參可增強(qiáng)人體免疫力,同時(shí)降低血糖和胰島素抵抗;山萸肉、山藥、生地黃等同樣具降糖、降脂、增強(qiáng)免疫力等效果;牡丹皮、澤瀉、茯苓可加強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用,減輕炎癥狀態(tài)[20]。

在本研究中,通過檢測(cè)SBP、DBP值直接反映患者血壓升高程度和動(dòng)態(tài)變化;FBG、2 h PG、HbA1c體現(xiàn)患者血糖水平和波動(dòng);BUN、Scr、UACR反映患者腎功能損傷情況;IV型膠原蛋白提示DN早期診斷和進(jìn)展。結(jié)果顯示,經(jīng)過8周治療,治療組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05);治療組和對(duì)照組的血壓、血糖、腎功能和IV型膠原蛋白均較治療前降低(P<0.05),且治療組效果明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。而中醫(yī)證候積分是一種中醫(yī)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),以患者自身癥狀和臨床表現(xiàn)作為主要評(píng)分依據(jù)。在本研究中,治療組的中醫(yī)證候積分改善程度明顯優(yōu)于治療前和對(duì)照組(P<0.05)。而對(duì)照組僅總積分降低(P<0.05)。提示單純西藥治療雖可在一定程度上降低DN的病理指標(biāo),但不能緩解患者癥狀,且整體臨床療效不理想。而加味參芪地黃湯治療氣陰兩虛型DN療效顯著,在有效降低血壓、血糖、改善腎功能的基礎(chǔ)上,減輕患者癥狀,減緩DN進(jìn)展和惡化,值得臨床推廣。

同時(shí)本研究有不足,如未對(duì)入組的DN患者進(jìn)行分期、分級(jí)和分型,未考慮其他糖尿病并發(fā)癥對(duì)DN的影響。接下來(lái)的研究將針對(duì)上述問題進(jìn)行探討,進(jìn)一步驗(yàn)證加味參芪地黃湯對(duì)氣陰兩虛型DN的療效,為臨床治療DN提供更加全面可靠的依據(jù)。