豐逸軒,楊會(huì)生,勾明會(huì),肖奇蔚,吳佳敏,劉思雨,范素,房繄恭
中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所,北京 100700
卵巢儲(chǔ)備功能減退(decreased/dminished ovarian reserve,DOR)是卵巢內(nèi)卵母細(xì)胞的數(shù)量減少和/或質(zhì)量下降,同時(shí)伴有抗米勒管激素水平降低、竇卵泡數(shù)減少、卵泡刺激素水平升高的現(xiàn)象,可表現(xiàn)為育齡期婦女生育力降低[1],若不及時(shí)干預(yù),則會(huì)進(jìn)展成為早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)[2],嚴(yán)重危害女性生殖健康,導(dǎo)致不孕。DOR、POI為卵巢功能下降的進(jìn)展性過程,其中POI終末階段為卵巢功能早衰(premature ovarian failure,POF)。近年來相關(guān)研究顯示,中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)DOR、POI患者異常生殖內(nèi)分泌激素水平[3-4]、改善月經(jīng)情況[5]、增加竇卵泡數(shù)[6]和受精數(shù)、提高臨床妊娠率[7]和DOR腎陰虛證不孕患者獲得有效胚胎的周期比率[8]方面具有獨(dú)到優(yōu)勢(shì)[9],同時(shí)相關(guān)研究的數(shù)量也在逐年上升,但仍缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
為推進(jìn)臨床試驗(yàn)過程透明化,減少發(fā)表偏倚和選擇報(bào)告偏倚,提升臨床試驗(yàn)的質(zhì)量,世界衛(wèi)生組織推動(dòng)建立了國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)(International Clinical Trials Registry Platform,ICTRP),美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(ClinicalTrials.gov)和中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(Chinese Clinical Trial Registry,ChiCTR)均為ICTRP認(rèn)證的一級(jí)注冊(cè)機(jī)構(gòu),也是中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)注冊(cè)的主要平臺(tái)。有研究表明,針灸臨床研究注冊(cè)數(shù)量總體呈上升趨勢(shì)[10]。本研究總結(jié)分析ChiCTR 和ClinicalTrials.gov 平臺(tái)注冊(cè)的中醫(yī)藥治療卵巢功能減退性疾病的臨床試驗(yàn)的特征和報(bào)告質(zhì)量,以明確中醫(yī)藥治療卵巢功能減退性疾病臨床試驗(yàn)注冊(cè)現(xiàn)狀,探討如何更好地實(shí)現(xiàn)卵巢功能減退性疾病中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)的規(guī)范化,為進(jìn)一步開展相關(guān)臨床試驗(yàn)提供思路和方向。
計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(http://www.chictr.org.cn)和美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(http://www.clinicaltrials.gov)數(shù)據(jù)庫(kù)。搜集與中醫(yī)藥治療DOR、POI相關(guān)的臨床注冊(cè)研究,檢索時(shí)間范圍均為建庫(kù)至2021年12月22日,檢索方式采用基本檢索及人工篩選。中文檢索詞包括:中醫(yī)、中藥、針灸、針刺、經(jīng)皮穴位電刺激、早發(fā)性卵巢功能不全、卵巢早衰、卵巢功能早衰、卵巢儲(chǔ)備功能減退、卵巢儲(chǔ)備功能下降;英文檢索詞包括:Traditional Chinese medicine,TCM,Chinese medicine,acupuncture,transcutaneous electrical acupoint stimulation,Premature ovarian insufficiency,Premature Ovarian Failure,Decreased/Dminished ovarian reserve。
納入標(biāo)準(zhǔn):①中醫(yī)藥治療DOR、POI臨床注冊(cè)研究,不限招募情況、研究類型;②干預(yù)措施為中醫(yī)藥(包括中藥湯劑、單味中藥、中成藥、針灸、針刺、艾灸、經(jīng)皮穴位電刺激、針灸聯(lián)合中藥);③治療對(duì)象為DOR、POI患者。排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)注冊(cè)研究;②雖提及但主要內(nèi)容非中醫(yī)藥治療DOR、POI研究。
2名研究者獨(dú)立篩選注冊(cè)信息、提取資料并交叉核對(duì)。如有分歧,則通過討論或與第3人協(xié)商解決。如有需要,通過郵件、電話聯(lián)系注冊(cè)者以獲取未確定但對(duì)本研究非常重要的信息。資料提取內(nèi)容包括3 方面。①注冊(cè)研究的基本信息:研究題目、注冊(cè)號(hào)、注冊(cè)時(shí)間、注冊(cè)國(guó)家地區(qū)、注冊(cè)機(jī)構(gòu)、招募情況、經(jīng)費(fèi)來源;②研究?jī)?nèi)容:研究目的、研究設(shè)計(jì)及試驗(yàn)類型、隨機(jī)方式、盲法、研究對(duì)象、樣本量、研究中心數(shù)量、干預(yù)措施、對(duì)照措施、主要結(jié)局指標(biāo)、次要結(jié)局指標(biāo)等。③其他:注冊(cè)類型、倫理審查等。
2 名研究者根據(jù)WHO 試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)據(jù)集(Trial Registration Data Set,TRDS)的最低20項(xiàng)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)并進(jìn)行交叉核對(duì),如有分歧,則通過討論或與第3人協(xié)商解決。
采用Excel2019錄入數(shù)據(jù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,對(duì)納入的數(shù)據(jù)資料進(jìn)行描述性分析,分類數(shù)據(jù)用頻數(shù)和百分比表示。涉及POF的研究均納入POI研究范疇進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。
共檢索到相關(guān)研究293項(xiàng),經(jīng)篩選,最終納入分析的研究共41項(xiàng),其中來自ChiCTR的注冊(cè)研究38 項(xiàng),來自ClinicalTrials.gov 的注冊(cè)研究3 項(xiàng),篩選流程見圖1。研究對(duì)象為DOR的研究17項(xiàng),研究對(duì)象為POI的研究24項(xiàng)。補(bǔ)注冊(cè)研究3項(xiàng),預(yù)注冊(cè)研究38項(xiàng)。
圖1 注冊(cè)研究篩選流程
2.2.1 注冊(cè)時(shí)間
中醫(yī)藥治療卵巢功能減退性疾病相關(guān)臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量偏少,但整體呈上升趨勢(shì)。首個(gè)相關(guān)試驗(yàn)于2011年在ChiCTR注冊(cè)(注冊(cè)號(hào)ChiCTR-TRC-11001296),2012、2013年均無相關(guān)臨床試驗(yàn)注冊(cè),2014-2018年注冊(cè)量趨勢(shì)較為平穩(wěn),2019年起注冊(cè)情況較為穩(wěn)定并逐步上升,至2021年注冊(cè)數(shù)量最多(11項(xiàng)),見圖2。
圖2 中醫(yī)藥治療卵巢功能減退性疾病臨床試驗(yàn)注冊(cè)時(shí)間分布
2.2.2 注冊(cè)地區(qū)及機(jī)構(gòu)
41項(xiàng)納入研究均為國(guó)內(nèi)研究,涉及8個(gè)省級(jí)行政區(qū),其中注冊(cè)試驗(yàn)數(shù)量最多的是北京市和廣東省,占臨床試驗(yàn)總數(shù)的43.9%(18/41),見圖3。研究實(shí)施機(jī)構(gòu)為高校及其附屬醫(yī)院者占87.8%(36/41),其中注冊(cè)數(shù)量≥3項(xiàng)的有4家機(jī)構(gòu):中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所(4項(xiàng))、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(4項(xiàng))、廣東省中醫(yī)院(4項(xiàng))、南京市中醫(yī)院(3項(xiàng))。
圖3 中醫(yī)藥治療卵巢功能減退性疾病臨床試驗(yàn)注冊(cè)地區(qū)分布
2.2.3 經(jīng)費(fèi)資助
41項(xiàng)納入研究均獲得經(jīng)費(fèi)資助,經(jīng)費(fèi)資助來源主要為地方財(cái)政,見圖4。其中國(guó)家財(cái)政涉及國(guó)家自然科學(xué)基金;地方財(cái)政涉及各省/市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)、衛(wèi)生健康委、科技廳、中醫(yī)藥管理局資金及上海市申康醫(yī)院發(fā)展中心經(jīng)費(fèi);社會(huì)公益基金資助涉及中國(guó)國(guó)際人才交流基金會(huì)經(jīng)費(fèi)。
圖4 中醫(yī)藥治療卵巢功能減退性疾病臨床試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)資助情況
2.3.1 研究設(shè)計(jì)類型及狀態(tài)
41項(xiàng)納入研究以干預(yù)性研究為主(38項(xiàng)),另有3項(xiàng)觀察性研究。研究設(shè)計(jì)中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)占比最大(32/41,78.0%),另有4項(xiàng)單臂研究、3項(xiàng)析因設(shè)計(jì)、2項(xiàng)隊(duì)列研究。在項(xiàng)目狀態(tài)統(tǒng)計(jì)中,13項(xiàng)尚未開始,24項(xiàng)正在進(jìn)行,4項(xiàng)已結(jié)束。
2.3.2 單/多中心和樣本量
41項(xiàng)納入研究中單中心研究占65.9%(27/41),另有5項(xiàng)研究為2個(gè)中心,3個(gè)及5個(gè)中心的研究各2項(xiàng),8個(gè)中心的研究有1項(xiàng),11個(gè)中心的研究有3項(xiàng)。此外還有1項(xiàng)研究未報(bào)告研究中心但在題目里寫明是多中心研究。
41項(xiàng)納入研究招募的受試者總量為5 691例,各研究樣本量為10~550,樣本量≤200的研究占82.9%(34/41),2 項(xiàng)病例注冊(cè)登記研究樣本量均為550,見表1。
表1 中醫(yī)藥治療卵巢功能減退性疾病臨床試驗(yàn)樣本量分布
2.3.3 干預(yù)措施
41項(xiàng)納入研究干預(yù)措施以單純針刺和中成藥(滋腎育胎丸、定坤丹、養(yǎng)陰疏肝膠囊、烏雞白鳳軟膠囊、坤泰膠囊、烏鱉返春口服液)為主,還包括電針、針+火龍灸,針灸+中藥、針灸+西藥、電針+中西藥、中藥+激素、單純中藥等,對(duì)照措施主要有安慰針、安慰劑、西藥等,見表2。
表2 中醫(yī)藥治療卵巢功能減退性疾病臨床試驗(yàn)干預(yù)措施
2.3.4 結(jié)局指標(biāo)
41項(xiàng)納入研究結(jié)局指標(biāo)主要有5類。①卵巢儲(chǔ)備功能評(píng)估:基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、基礎(chǔ)性激素,包括促卵泡激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、FSH/LH和抗米勒管激素(AMH)水平的變化;②輔助生殖技術(shù)(ART)相關(guān)指標(biāo):排卵率、獲卵數(shù)、臨床妊娠率、HCG日E2、P水平、HCG日內(nèi)膜厚度、MII卵數(shù)、受精數(shù)、卵裂數(shù)及卵裂率、可利用胚胎率、凍胚數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎種植率、周期取消率、生化妊娠率、早期妊娠丟失率、持續(xù)妊娠率、促性腺激素用量及時(shí)間等;③臨床妊娠率;④月經(jīng)情況;⑤抑郁、焦慮情況及圍絕經(jīng)期狀況評(píng)估:焦慮自評(píng)量表、抑郁自評(píng)量表、Kupperman 評(píng)分。此外少部分研究有安全性指標(biāo),包括血尿便常規(guī)、肝腎功能等。
2.3.5 注冊(cè)的報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)
WHO TRDS 條目評(píng)價(jià)結(jié)果顯示:納入的41項(xiàng)臨床試驗(yàn)均有唯一的試驗(yàn)編號(hào),均填寫了試驗(yàn)注冊(cè)日期、經(jīng)費(fèi)資助來源、倫理情況、主要次要負(fù)責(zé)人及主任聯(lián)系人和研究聯(lián)系人、研究標(biāo)題和正式科學(xué)題目、病變情況、納排標(biāo)準(zhǔn)、研究類型、預(yù)期的試驗(yàn)開始日期、目標(biāo)樣本量等信息,較為完整。34項(xiàng)研究通過了倫理審查,4項(xiàng)研究未通過倫理審查,3項(xiàng)研究通過倫理審查但未上傳倫理審查批件。78.0%(32/41)試驗(yàn)未具體報(bào)告干預(yù)措施的持續(xù)時(shí)間,68.3%(28/41)試驗(yàn)未報(bào)告主要結(jié)局指標(biāo)測(cè)量的時(shí)間點(diǎn),70.7%(29/41)試驗(yàn)未報(bào)告次要結(jié)局指標(biāo)測(cè)量的時(shí)間點(diǎn)。
2.3.6 方法學(xué)
在32項(xiàng)研究設(shè)計(jì)為RCT的研究中,報(bào)告的隨機(jī)方法有隨機(jī)數(shù)字表法、中央隨機(jī)化系統(tǒng)。其中隨機(jī)數(shù)字表的產(chǎn)生方式有Excel、SPSS軟件、SAS軟件、查隨機(jī)表。2項(xiàng)研究?jī)H報(bào)告了隨機(jī),但未具體說明隨機(jī)方法。盲法方面,1項(xiàng)研究不使用盲法;8項(xiàng)研究報(bào)告了雙盲,其中有6項(xiàng)研究未具體描述雙盲對(duì)象;6項(xiàng)研究為單盲;1項(xiàng)研究為三盲;16項(xiàng)研究未說明是否使用盲法。
本研究結(jié)果顯示,最早的一項(xiàng)中醫(yī)藥治療卵巢功能減退性疾病臨床試驗(yàn)研究注冊(cè)時(shí)間為2011年,起步較晚,總數(shù)僅為41項(xiàng),研究數(shù)量偏少,但近幾年來注冊(cè)研究數(shù)量呈逐步上升趨勢(shì),可能與研究數(shù)量增加和研究者臨床試驗(yàn)注冊(cè)意識(shí)提高有關(guān)。中國(guó)不孕率目前已上升至15%[11],而其中約有10%是DOR導(dǎo)致的不孕[12],POI在40歲以下人群中發(fā)病率約為1%[13],目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無有效改善卵巢功能的治療手段。因此,積極探討DOR、POI治療的新方法,加強(qiáng)中醫(yī)藥相關(guān)臨床研究,對(duì)改善女性生殖健康尤為重要。
從注冊(cè)地區(qū)來看,目前注冊(cè)國(guó)家只涉及中國(guó),海外中醫(yī)藥治療卵巢功能減退性疾病推廣應(yīng)用程度不高,且注冊(cè)地和研究實(shí)施地區(qū)主要集中在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū),如北京市、廣東省、上海市,并且只涉及5個(gè)省、3個(gè)直轄市,注冊(cè)地區(qū)不均衡。研究負(fù)責(zé)單位中高校及其附屬醫(yī)院占絕對(duì)地位,基本均為中醫(yī)院,建議可積極與西醫(yī)生殖中心進(jìn)行合作,以增加受試者來源和拓寬研究思路。同時(shí),可鼓勵(lì)不同地域、不同級(jí)別的研究單位進(jìn)行合作,以提高中醫(yī)藥治療卵巢功能減退性疾病的整體研究水平。從研究經(jīng)費(fèi)看,超過一半的研究其資金主要來自政府支持,其中以地方財(cái)政為主,有利于為尋找更好的卵巢功能減退性疾病中醫(yī)藥治療方案提供支持。
從注冊(cè)目的看,納入研究主要為中醫(yī)藥有效性評(píng)價(jià),今后臨床試驗(yàn)可在明確針灸有效性基礎(chǔ)上,逐漸向提高臨床療效、明確和闡釋理論規(guī)律等方面延伸,以促進(jìn)研究的可持續(xù)發(fā)展。從研究類型看,納入研究有38項(xiàng)為干預(yù)性研究,而其中RCT有32項(xiàng),說明研究者越來越重視開展RCT 以獲取高質(zhì)量的循證學(xué)證據(jù)。
納入的41項(xiàng)研究樣本量一般在200以下,以單中心研究為主,2項(xiàng)樣本量超過500的研究均為病例注冊(cè)登記研究。病例注冊(cè)登記研究是真實(shí)世界研究的一種范式,其優(yōu)勢(shì)在于可以盡可能地納入符合臨床實(shí)際的所有人群,并能實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的全面記錄及隨訪,獲得真實(shí)世界中效果的評(píng)價(jià)。在納入的41項(xiàng)研究中療效評(píng)價(jià)指標(biāo)均為中間指標(biāo),可能囿于研究時(shí)間、資源等問題,終點(diǎn)指標(biāo)如活產(chǎn)率未見,但這是最能反映治療效果的指標(biāo),而病例注冊(cè)登記研究可以很好地進(jìn)行這部分內(nèi)容的隨訪,研究者在整個(gè)研究過程中需嚴(yán)格把控研究質(zhì)量,研究結(jié)果才能更可靠。納入分析的研究中有8項(xiàng)研究干預(yù)措施為中成藥,但有7項(xiàng)研究未設(shè)置安全性指標(biāo)評(píng)估。
目前注冊(cè)的卵巢功能減退性疾病中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)研究中RCT為主要試驗(yàn)類型,其方法學(xué)設(shè)計(jì)及注冊(cè)信息的完整性和規(guī)范性存在一定問題。隨機(jī)是RCT設(shè)計(jì)非常重要的原則,可以減少混雜因素的干擾,使不同組別之間具有可比性,研究結(jié)果更可靠[14],而對(duì)隨機(jī)序列的分配隱藏可以將選擇偏倚減到最小。在32 項(xiàng)RCT中,有2項(xiàng)研究只報(bào)告了隨機(jī),但未具體說明隨機(jī)方法,且31項(xiàng)研究未說明分配隱藏方式;還有16項(xiàng)研究未說明是否使用盲法。這可能是研究者在注冊(cè)時(shí)未仔細(xì)填寫,也可能研究者在研究設(shè)計(jì)時(shí)尚未考慮到這些方面,可能導(dǎo)致研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚,從而直接影響研究的最終結(jié)論。干預(yù)措施方面,中醫(yī)藥治療方案多樣,但有36項(xiàng)研究未具體寫明干預(yù)措施的具體方案、持續(xù)時(shí)間等,比如有研究只寫了針?biāo)幉⒂?,沒有說明具體針灸穴位、頻次、中藥方劑、療程。還有2項(xiàng)研究把研究對(duì)象誤填為男性。在結(jié)局指標(biāo)方面,9項(xiàng)研究主要結(jié)局指標(biāo)超過4個(gè),甚至有研究主要結(jié)局指標(biāo)高達(dá)26個(gè)而無次要結(jié)局指標(biāo)。臨床研究要解決或探討的問題是通過觀察干預(yù)方法對(duì)某個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)即主要結(jié)局指標(biāo)的影響來分析的,一般只有1個(gè)[15],設(shè)置過多的主要結(jié)局指標(biāo)意義不大。部分研究表述非常簡(jiǎn)略,如有研究只寫了臨床相關(guān)量表,未寫明測(cè)量方法和測(cè)量時(shí)間點(diǎn),無法提取該試驗(yàn)的有效信息。這些不完整、不規(guī)范的信息無法使其他研究者了解研究的具體情況,難以達(dá)到推動(dòng)臨床試驗(yàn)過程透明化及避免研究重復(fù)的目的。
此外,還發(fā)現(xiàn)納入的41項(xiàng)研究中將研究成果進(jìn)行發(fā)表報(bào)告的偏少。因此,呼吁研究者及時(shí)將研究成果發(fā)表共享,使臨床試驗(yàn)從注冊(cè)實(shí)施到結(jié)果信息均透明完整,同時(shí)增強(qiáng)注冊(cè)意識(shí),優(yōu)化設(shè)計(jì)方案,完善注冊(cè)細(xì)節(jié),切實(shí)做到卵巢功能減退性疾病中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)信息真實(shí)、完整,提高整體臨床試驗(yàn)質(zhì)量,為推進(jìn)中醫(yī)藥在卵巢功能減退性疾病的應(yīng)用提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。