張夢(mèng)璇,劉洪娜,鄭吉敏,申安東,徐燕燕,蘇少慧

張夢(mèng)璇,劉洪娜,鄭吉敏,申安東,徐燕燕,蘇少慧,河北省人民醫(yī)院老年消化科 河北省石家莊 050001

張夢(mèng)璇,河北北方學(xué)院研究生院 河北省張家口 075000

0 引言

Gardner綜合征(gardner syndrome,GS)是一種非常罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性疾病,累及多個(gè)系統(tǒng),臨床表現(xiàn)多樣,腸外表現(xiàn)常早于腸內(nèi)病變出現(xiàn),容易漏診誤診,如何早期正確識(shí)別GS,對(duì)其預(yù)后有重要意義.

1 病例簡(jiǎn)介

患者女,38歲,因“間斷腹脹、惡心、嘔吐15 mo,加重1 wk”入院.患者15 mo前無(wú)明顯誘因間斷出現(xiàn)上腹部飽脹,餐后加重,偶有惡心、嘔吐,嘔吐物為胃內(nèi)容物,進(jìn)食量較前減少.于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查胃鏡示胃多發(fā)息肉,予以抑酸、促動(dòng)力等藥物治療,癥狀稍好轉(zhuǎn).8 mo前復(fù)查胃鏡: 胃潴留、胃多發(fā)息肉,幽門螺桿菌檢測(cè)陽(yáng)性,四聯(lián)療法根除治療后轉(zhuǎn)陰.5 mo前患者發(fā)現(xiàn)腹部包塊,于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腹部CT示中腹部占位,口服中草藥治療效果欠佳.1 wk前患者腹脹加重,伴惡心、嘔吐,嘔吐物為胃內(nèi)容物,為進(jìn)一步診治收入我科.患者自發(fā)病以來(lái)精神、睡眠可,進(jìn)食量逐漸減少,小便正常,大便3 d-5 d/次,顏色正常.體重下降5 kg.既往史: 既往分別于2010年及2016年行剖宮產(chǎn)手術(shù)兩次.家族史: 奶奶因食管癌去世,母親因結(jié)腸癌去世,姐姐因“腹部腫物”(具體不詳)去世,父親及子女因無(wú)消化道癥狀未行胃腸鏡等檢查.入院查體: T36.6 ℃,P77次/分,R20次/分,BP109/80 mmHg.神清,精神可,心肺查體未見(jiàn)明顯異常.腹軟,臍周壓之不適,上腹可觸及大小約4 cm×5 cm包塊,形狀不規(guī)則,邊界較清,無(wú)觸痛,右下腹似可觸及包塊,界限不清.輔助檢查: 血、尿、便常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)、腫瘤標(biāo)志物均未見(jiàn)明顯異常.胃鏡:胃多發(fā)息肉(圖1A)、十二指腸水平部狹窄(考慮外壓所致)(圖1B).胃息肉病理(圖2A): 胃底腺息肉.結(jié)腸鏡(圖1C和D): 結(jié)腸多發(fā)息肉.行內(nèi)鏡下腸息肉電切術(shù),息肉病理示(圖2B): (橫結(jié)腸)管狀腺瘤.腹盆CT(圖3): 腹腔內(nèi)及左側(cè)腹直肌、右外側(cè)腹壁多發(fā)占位,考慮纖維來(lái)源腫瘤可能性大;其中腹腔內(nèi)病變可見(jiàn)氣體影且局部與腸管分界欠清,不除外內(nèi)瘺形成.行超聲引導(dǎo)下左側(cè)腹直肌腫物活檢,病理回報(bào)(圖4A): 梭形細(xì)胞腫瘤.免疫組化染色(圖4B-D): CKpan(-),Vimentin(+),Desmin(部分弱+),SMA(部分+),Calponin(部分+),CD34(血管+),S100(-),B-catenin(+),Ki-67(約3%+),P53(+).符合韌帶樣纖維瘤病.外周血腺瘤性結(jié)腸息肉病(adenomatous polyposis coli,APC)基因測(cè)序: 檢測(cè)到APC基因雜合突變,突變命名為NM_000038.6:c.7932_7935del(p.Y2645fs*14).顱腦和胸部CT未見(jiàn)明顯占位性病變.

圖1 胃腸鏡結(jié)果(2021-12-20).A: 胃鏡: 胃底及胃體見(jiàn)多發(fā)直徑在0.3 cm-0.6 cm山田Ⅰ型及Ⅱ型息肉,表面光滑;B: 十二指腸水平部似有外壓,腔狹窄,內(nèi)鏡不能通過(guò),粘膜尚光滑;C: 腸鏡: 橫結(jié)腸見(jiàn)0.5 cm×0.5 cm山田Ⅱ型息肉,表面光滑,i-scan觀察呈NICE分型2型;D: 乙狀結(jié)腸結(jié)腸見(jiàn)0.4 cm×0.4 cm山田Ⅱ型息肉,表面光滑,i-scan觀察呈NICE分型2型.

圖2 胃結(jié)腸息肉病理(2021-12-22).A: 胃體息肉: 胃底腺息肉(HE×40);B:橫結(jié)腸息肉: 管狀腺瘤(HE×40).

圖3 腹部增強(qiáng)CT(2021-12-17).A: 左側(cè)腹直肌(延遲期,橙色箭頭)可見(jiàn)團(tuán)塊狀稍低及等混雜密度影,邊界欠清,增強(qiáng)掃描呈漸進(jìn)性不均勻明顯強(qiáng)化;B: 髂嵴水平右外側(cè)腹壁(延遲期,橙色箭頭)可見(jiàn)團(tuán)塊狀稍低及等混雜密度影,邊界欠清,大小約26 mm×52 mm,增強(qiáng)掃描呈漸進(jìn)性不均勻明顯強(qiáng)化;C,D: 約L4椎體水平腹腔正中(延遲期,橙色箭頭)可見(jiàn)團(tuán)塊狀稍低及等混雜密度影,邊界不清,大小約53 mm×33 mm×43 mm,與周圍多發(fā)腸管分界欠清,其內(nèi)可見(jiàn)散在氣體密度影,增強(qiáng)掃描病變呈漸進(jìn)性不均勻明顯強(qiáng)化,可見(jiàn)斑片狀低密度影,另其內(nèi)可見(jiàn)腸系膜上動(dòng)脈多發(fā)分支走行.

圖4 腹直肌穿刺組織病理(2021-12-23).A: 梭形細(xì)胞瘤(HE×100);B: 免疫組化[B-catenin(+),×100];C: 免疫組化[SMA(部分+),×100];D:免疫組化[Vimentin(+),×100].

2 最終診斷

(1)GS;(2)十二指腸梗阻;(3)結(jié)腸多發(fā)管狀腺瘤;(4)胃多發(fā)胃底腺息肉;(5)慢性非萎縮性胃炎;(6)剖宮產(chǎn)術(shù)后.

3 治療

入院后向患者交代病情及治療方案,患者因手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大且復(fù)發(fā)率高及化療等治療方法存在副作用,表示暫不行特殊治療,考慮患者多發(fā)胃底腺息肉可能與既往應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑和幽門螺桿菌根除治療相關(guān),息肉較小,癌變風(fēng)險(xiǎn)低,暫不予切除;予以腸息肉切除及對(duì)癥處理后患者腹脹、嘔吐癥狀好轉(zhuǎn)出院.

4 結(jié)果和隨訪

2022-01患者為求進(jìn)一步診治就診于北京腫瘤醫(yī)院,同樣因上述顧慮,未行相關(guān)治療.2022-03患者因惡心、嘔吐癥狀加重,不能進(jìn)食,就診于河北省第四醫(yī)院,術(shù)中行腹部探查判定患者腹內(nèi)腫瘤無(wú)法切除,給予行“胃空?qǐng)鰝?cè)側(cè)吻合、空腸空腸側(cè)側(cè)吻合術(shù)”,術(shù)后患者恢復(fù),無(wú)惡心、嘔吐,可正常進(jìn)食.后就診于北京四惠中醫(yī)院,予以中藥湯劑及膏劑治療腹部硬纖維瘤,具體不詳,截止2022-03隨訪,患者仍行中草藥治療中,因暫無(wú)相關(guān)不適,患者未復(fù)查腹部CT及胃腸鏡,正在進(jìn)一步隨訪中.

5 討論

GS是家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)的亞型之一,是一種罕見(jiàn)常染色體顯性遺傳性疾病,約占FAP患者的10%[1],發(fā)病率在1:6850至1:31250,任何年齡均可發(fā)病,無(wú)明顯性別差異[2].GS與APC基因突變相關(guān).APC基因是一種抑癌基因,其編碼的APC蛋白是一種多功能蛋白,Wnt/β-連環(huán)蛋白為其代表性通路.β-連環(huán)蛋白在細(xì)胞核內(nèi)和轉(zhuǎn)錄激活因子(T細(xì)胞因子和淋巴增強(qiáng)因子)形成復(fù)合物,激活細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄,促進(jìn)細(xì)胞增殖.正常APC蛋白與GSK-3β、Axin及其他輔助因子形成復(fù)合體,降解β-連環(huán)蛋白,防止細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng).而APC突變基因下游產(chǎn)物不能結(jié)合相關(guān)因子形成復(fù)合體,導(dǎo)致β-連環(huán)蛋白在細(xì)胞核中積累,持續(xù)激活Wnt信號(hào)通路,致使相關(guān)腫瘤發(fā)生[3].此外,正常APC蛋白還可與微管蛋白結(jié)合蛋白EB1、腫瘤抑制基因hDLG和蛋白酪氨酸磷酸酶PTP-BL結(jié)合,影響包括細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)和染色體穩(wěn)定性等在內(nèi)的多種細(xì)胞發(fā)育過(guò)程[4],進(jìn)一步解釋突變的APC蛋白在癌變進(jìn)程中的作用.

GS臨床病變主要為結(jié)直腸腺瘤性息肉合并腸外表現(xiàn),包括多發(fā)骨瘤、牙齒異常、皮膚和軟組織腫瘤,硬纖維瘤是其主要腸外病變之一.硬纖維瘤(desmoid tumors,DT)起源于結(jié)締組織成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞,是罕見(jiàn)的間質(zhì)腫瘤,發(fā)病率約為5例-6例/百萬(wàn)人口,約占軟組織肉瘤的3%[5].DT存在Wnt/β-連環(huán)蛋白途徑的改變,與APC基因、CTNNB1基因突變相關(guān),CTNNB1基因突變減少β-連環(huán)蛋白的泛素化,避免被蛋白酶體降解,導(dǎo)致β-連環(huán)蛋白核積累增加,從而持續(xù)激活相關(guān)細(xì)胞增殖通路,并且APC基因突變和CTNNB1基因突變往往不會(huì)同時(shí)出現(xiàn)[6],因此對(duì)于CTNNB1基因突變陰性的DT患者應(yīng)更加警惕FAP的存在.此外,DT發(fā)病還與女性、妊娠、剖腹產(chǎn)等因素相關(guān),可能與雌激素及創(chuàng)傷等因素相關(guān)[7].文獻(xiàn)表明FAP患者發(fā)生硬纖維瘤的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的850倍,15%-20%的DT和GS相關(guān),GS中DT多位于腹內(nèi),約占80%,10%-15%位于腹壁,5%位于腹外[8].DT屬于良性腫瘤,不會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移,但具有局部侵襲性,且復(fù)發(fā)率高,以腹內(nèi)DT為甚[9].腹內(nèi)DT臨床表現(xiàn)主要包括兩個(gè)階段,早期腫瘤的占位效應(yīng)主要引起輸尿管和腸梗阻,或血管和神經(jīng)壓迫;隨后腫瘤進(jìn)一步浸潤(rùn)周圍組織導(dǎo)致缺血、穿孔、空腔器官瘺管形成以及胃腸道或腫瘤內(nèi)出血,嚴(yán)重者可能危及生命[10].病理是診斷DT的金標(biāo)準(zhǔn),主要表現(xiàn)為細(xì)胞核為單個(gè)、小且均勻的橢圓形或圓形的梭形細(xì)胞,不存在惡性細(xì)胞學(xué)特征(例如核深染、核異型性、壞死或核分裂).超過(guò)80%的病例顯示免疫組化顯示β-連環(huán)蛋白的異常核定位[11],這是WNT/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路潛在致病激活的表現(xiàn).除此以外,CT及MRI也可為臨床診斷提供一定依據(jù).由于腫瘤內(nèi)包含肌成纖維細(xì)胞、膠原蛋白、肌纖維等多種組織成分,并且缺少包膜,因此其在影像學(xué)上多表現(xiàn)為形狀不規(guī)則、邊界不清、密度不均勻的軟組織密度腫塊,其中CT多可見(jiàn)不均勻強(qiáng)化[12],在MRI T1加權(quán)像顯示低信號(hào)或等強(qiáng)病變,T2加權(quán)像顯示混合性高信號(hào)病變[13].本例患者青年女性,伴有APC基因突變,既往兩次妊娠及剖宮產(chǎn)手術(shù)史,存在損傷因素,腹壁腫物病理證實(shí)為硬纖維瘤,腹內(nèi)腫物無(wú)相關(guān)病理檢查,但CT示腹腔及腹壁病變呈不均勻密度影,增強(qiáng)掃描呈漸進(jìn)性不均勻明顯強(qiáng)化,可見(jiàn)斑片狀低密度影,符合硬纖維瘤影像學(xué)表現(xiàn)[14].

GS臨床表現(xiàn)多變,常以口腔、頜面異?；蚱渌课荒[瘤等腸外病變?yōu)橹髟V,臨床易漏診;或表現(xiàn)為腹瀉、便血等腸道癥狀,易被誤診為腸息肉.本例患者同時(shí)伴發(fā)腹腔內(nèi)及腹壁多處纖維瘤,瘤體較大,壓迫十二指腸,造成不全梗阻,引發(fā)長(zhǎng)達(dá)1年余的惡心、嘔吐,實(shí)屬少見(jiàn).發(fā)病期間多次就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,按胃腸息肉、炎癥對(duì)癥處理,忽略了對(duì)腸外病變及腫瘤家族史的早期識(shí)別,給患者造成極大痛苦.

GS目前尚無(wú)規(guī)范的治療方案,對(duì)于消化道息肉樣病變,給予內(nèi)鏡切除及定期隨訪監(jiān)測(cè),有惡變傾向者適時(shí)行預(yù)防性腸切除有助于預(yù)后[15].如有手術(shù)禁忌或拒絕手術(shù)者可應(yīng)用非甾體類消炎藥如舒林酸、塞來(lái)昔布等減少或抑制息肉發(fā)生[16].DT是僅次于結(jié)直腸癌的第二大致死原因[2],其治療策略主要包括主動(dòng)監(jiān)測(cè)(active surveillance,AS)及積極治療(手術(shù)、放化療等)[17].目前AS已被推薦作為DTF管理的前期方法[5].研究表明在未經(jīng)任何治療的腹腔內(nèi)AF病例中,有20%觀察到萎縮[8],Schut等[17]納入105名腹腔外DT患者的隊(duì)列研究結(jié)果表明,疾病進(jìn)展多發(fā)生在前2年內(nèi),三年內(nèi)僅30%患者由AS轉(zhuǎn)為積極治療;在AS期間,32%的患者疾病穩(wěn)定,28%消退,40%顯示初始進(jìn)展.較大的腫瘤[≥5 cm;風(fēng)險(xiǎn)比=2.38(95%CI: 1.15-4.90)]與積極治療的開(kāi)始相關(guān).因此,對(duì)于沒(méi)有臨床癥狀且瘤體較小的患者,AS可能是一種更優(yōu)的選擇.積極治療適用于存在臨床癥狀的患者,對(duì)于腹壁及腹外DT,其復(fù)發(fā)率相對(duì)低,可行手術(shù)切除[18];腹內(nèi)DT與腹腔器官及組織廣泛粘連,手術(shù)難度大,較難實(shí)現(xiàn)根治性切除,復(fù)發(fā)率高,且手術(shù)涉及廣泛的小腸切除,存在顯著營(yíng)養(yǎng)及感染風(fēng)險(xiǎn)[19,20].目前,腹內(nèi)DT建議行藥物保守治療,包括激素療法、非甾體抗炎藥、細(xì)胞毒性化學(xué)治療劑及酪氨酸激酶抑制劑[21].

6 結(jié)論

GS起病隱匿,早期診斷及治療對(duì)其極其重要.對(duì)于有家族史、APC基因突變等高危人群,定期進(jìn)行胃腸鏡檢查、頭顱及牙齒攝片、甲狀腺、腹部彩超盡早發(fā)現(xiàn)、早期治療十分必要.該患者剖宮產(chǎn)育有二女,建議其女行基因檢測(cè),并完善相關(guān)檢查,及早評(píng)估,定期監(jiān)測(cè),另外避免剖宮產(chǎn)等創(chuàng)傷.