趙國杰 吳明洪 連海偉 劉仁忠

中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤（central nervous system hemangioblastoma，CNS-HB）是一種良性腫瘤，多見于小腦，占顱內(nèi)腫瘤的1.5%～2.5%，占原發(fā)性脊髓腫瘤的2%～15%[1，2]。它與VHL基因的丟失或失活有關(guān)，是von Hippel-Lindau（VHL）病的一種臨床表現(xiàn)[3]。研究表明，CNS-HB 的發(fā)病率為0.141/10萬人，20 歲以下年輕人約為0.036/10 萬人，而60 歲以上人群約為0.246/10 萬人，而且60 歲以上病人的總體存活率更低[4]。本文探討不同年齡段的CNSHB的臨床特征、預(yù)后及其影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2016 年1 月至2022 年1月手術(shù)治療并經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)的86例CNS-HB的臨床資料，其中男54 例，女32 例；年齡8～73 歲，平均（41.51±16.46）歲。參考Wang 等[5]報(bào)道的年齡分層，按初次手術(shù)年齡分為≤20 歲組、21～40 歲組、41～60歲組、≥61 歲組。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（WDRY2021-KS040），豁免病人知情同意，符合《赫爾辛基宣言》。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)指標(biāo)的定義①VHL病的診斷：有明確家族史，且存在HB（CNS或視網(wǎng)膜）、腎癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、胰腺多發(fā)囊腫、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤或內(nèi)淋巴囊腫瘤之一即可診斷；無明確家族史，出現(xiàn)至少兩個(gè)HB 或者一個(gè)HB 加上述7 種腫瘤之一診斷[6]。②腫瘤特征：腫瘤大小按照MRI 增強(qiáng)掃描顯示腫瘤最大直徑定義，包含瘤周囊腫。③實(shí)性腫瘤：純實(shí)質(zhì)性腫瘤或?qū)嵸|(zhì)性腫瘤內(nèi)含有部分囊性改變的腫瘤。④囊性腫瘤：囊性改變的腫瘤合并強(qiáng)化的囊壁或強(qiáng)化附壁結(jié)節(jié)。⑤KPS 評分：術(shù)前KPS 依據(jù)入院時(shí)檢查結(jié)果，術(shù)后KPS 依據(jù)隨訪時(shí)預(yù)后表現(xiàn)，其中KPS 評分≥90分為恢復(fù)良好，<90分為恢復(fù)不佳。⑥隨訪時(shí)間：最后一次手術(shù)出院至末次隨訪。⑦病程時(shí)間：首次出現(xiàn)癥狀至首次手術(shù)。⑧總住院日：自入院至出院。⑨術(shù)后住院日：手術(shù)后當(dāng)日至出院。

1.3 影像學(xué)檢查術(shù)前行顱腦或脊髓MRI 平掃和增強(qiáng)掃描，其中17 例術(shù)前行顱腦或脊髓血管造影檢查。術(shù)后1 周內(nèi)間斷復(fù)查顱腦CT，術(shù)后3 個(gè)月復(fù)查顱腦MRI。

1.4 治療方法均采用顯微鏡下手術(shù)治療。對重癥腦積水，先行側(cè)腦室穿刺引流術(shù)。54 例采用后正中入路，28例采用枕下旁正中入路，9例采用乙狀竇后入路，2例采用翼點(diǎn)入路，1例采用顳下入路。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 25.0軟件分析；符合正態(tài)分布的定量資料用±s，使用t檢驗(yàn)；定性資料使用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法分析；多因素logistic 回歸模型分析預(yù)后影響因素；以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征86例共行96 次手術(shù)，≤20 歲組10 例行13次手術(shù)；21～40歲組31例行37次手術(shù)；41～60歲組29 例行30 次手術(shù)；60 歲以上16 例行16 次手術(shù)。頭痛48 例（50.0%），頭暈44 例（45.8%），惡心、嘔吐24 例（25.0%），共濟(jì)失調(diào)26 例（27.1%），運(yùn)動(dòng)障礙24例（25.0%），感覺障礙14 例（14.6%），乏力20 例（20.8%），視力下降15 例（15.6%），身體疼痛10 例（10.4%）。年齡≤20歲組病程[（1.68±1.87）個(gè)月]較年齡≥61 歲 組[（26.50±50.66）個(gè)月]明顯縮短（P<0.05）。年齡≤20 歲組VHL 病發(fā)生率明顯增高（P<0.05）。各年齡段病人的臨床特征見表1。

表1 不同年齡組病人臨床特征差異

2.2 影像學(xué)特征腫瘤位于小腦63 例（65.6%），腦干17例（17.7%），脊髓11例（11.5%），幕上5例（5.2%）；實(shí)性腫瘤43 例（44.8%），囊性腫瘤53 例（55.2%）；腫瘤大?。?.19±1.32）cm；35 例（36.5%）合并腦積水或脊髓空洞。不同年齡段病人的腫瘤發(fā)生部位、腫瘤性質(zhì)、腫瘤大小及是否合并腦積水或脊髓空洞無明顯差異（P>0.05；表1）。

2.3 手術(shù)情況腫瘤均全切除。41例（42.7%）術(shù)后出現(xiàn)墜積性肺炎，年齡越大，發(fā)生肺炎的幾率越高（P<0.001；表1）。15例（15.6%）出現(xiàn)顱內(nèi)并發(fā)癥（包括硬膜下出血、硬膜下積液、顱內(nèi)出血、術(shù)后腦積水等）。

2.4 預(yù)后影響因素術(shù)前KPS 評分（79.58±11.42）分，隨訪KPS評分（88.44±15.03）分，其中40歲以下年齡組隨訪KPS評分較術(shù)前明顯改善（P<0.001），40歲以上年齡組隨訪KPS 評分較術(shù)前無明顯變化（P>0.05）。末次隨訪，預(yù)后良好78例（81.3%），不同年齡組預(yù)后良好率無明顯差異（P>0.05）。21 例（23.3%）隨訪期間發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶外再生長33次，其中12例臨床診斷為VHL病，復(fù)發(fā)周期（5.61±4.18）年。多因素lo?gistic 回歸分析顯示男性、腫瘤位于腦干以及實(shí)性腫瘤是CNS-HB 預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.001；表2、3）。

表2 CNS-HB預(yù)后影響因素的單因素分析

表3 CNS-HB預(yù)后不良危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析

3 討論

一般認(rèn)為，HB起源于胚胎發(fā)育阻滯的中胚層血管母細(xì)胞[7]，作為一種罕見的CNS 良性腫瘤，最多見于小腦（45%～50%），其次是脊髓（40%～45%）和腦干（5%～10%），極少見于幕上[8，9]。Kuharic 等[1]指HB 可以發(fā)生在任何年齡段，而顱后窩HB的病死率與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高，尤其是腦干HB，術(shù)后病死率、致殘率可達(dá)50%。

HB的流行病學(xué)特征、發(fā)病人群特征尚未得到充分的研究，也鮮有文獻(xiàn)研究不同年齡層HB的臨床特征及預(yù)后水平的差異。本文結(jié)果顯示，隨著年齡的增加，病程明顯增加，年齡較大病人病程長于年輕病人，考慮是老年病人多合并慢性基礎(chǔ)疾病，而基礎(chǔ)疾病癥狀掩蓋HB 引起的癥狀。本文年齡≥61 歲病人出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥及肺部感染的概率更高，而出現(xiàn)顱內(nèi)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)則無明顯年齡差異，考慮顱內(nèi)并發(fā)癥的出現(xiàn)與腫瘤位置及性質(zhì)有關(guān)，腦干或?qū)嵭阅[瘤出現(xiàn)顱內(nèi)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)高于其他位置或囊性腫瘤（P<0.05）。本文臨床確診VHL 病僅16 例（18.6%），散發(fā)型HB 年齡[（44.8±15.5）歲]明顯大于VHL 病病人[（27.1±15.5）歲；P<0.001]。VHL 病病人屬于家族遺傳性疾病，相較于散發(fā)型HB病人，具有易復(fù)發(fā)、易多發(fā)、家族聚集等特點(diǎn)，臨床上應(yīng)重視HB 病人的家族史及VHL 病病人的術(shù)后隨訪。本文結(jié)果顯示年齡≤40歲病人VHL發(fā)生率明顯高于年齡>40歲病人（P<0.05），因此我們建議年齡≤40 歲HB 病人進(jìn)行VHL病的篩查，有條件的行基因檢測。

出現(xiàn)臨床癥狀的HB，應(yīng)考慮手術(shù)治療，但術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和病死率較高；對于非常年幼或年老的HB 病人，術(shù)前應(yīng)充分考慮可能出現(xiàn)的麻醉難度、術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后并發(fā)癥。隨著對HB 認(rèn)識(shí)的不斷深入、神經(jīng)外科手術(shù)設(shè)備和顯微外科技術(shù)的不斷進(jìn)步，絕大多數(shù)HB可以通過顯微手術(shù)聯(lián)合術(shù)中電生理檢測完成腫瘤全切除。本文所有腫瘤均在顯微鏡下全切除。研究表明，HB全切除術(shù)治療效果明顯好于次全切除，手術(shù)應(yīng)盡可能采取整塊完整切除的原則，對于部分腫瘤較大且深埋于重要功能結(jié)構(gòu)，比如腦干、鞍區(qū)的腫瘤，可考慮分塊切除[8，10]。有文獻(xiàn)報(bào)道，對部分實(shí)性HB，術(shù)前動(dòng)脈栓塞可以有效降低正常灌注壓突破綜合征的發(fā)生率[11]。也有報(bào)道指出，術(shù)前栓塞術(shù)不能減少術(shù)中失血量或術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，也不能提高腫瘤全切除率，且在栓塞過程中有出現(xiàn)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[12]。術(shù)前DSA 或CTA 等血管性檢查，有助于明確腫瘤的供血?jiǎng)用}及引流靜脈，可以更好地指導(dǎo)手術(shù)方案的制定，尤其是腦干、鞍區(qū)及脊髓內(nèi)實(shí)性HB，應(yīng)常規(guī)行DSA 或CTA 檢查。手術(shù)入路的選擇主要依據(jù)腫瘤位置及大小，不同年齡病人的手術(shù)方法選擇無明顯差異。有研究認(rèn)為，針對殘留或再發(fā)的HB，無論是散發(fā)型或者是VHL病型HB，均可采用伽碼刀作為手術(shù)外的輔助治療[4]，但不能迅速減輕腫瘤占位效應(yīng)，對散發(fā)性病例常出現(xiàn)的大型癥狀性囊性HB治療效果不確切，因此不作為一線治療方案。

盡管HB 是一種良性腫瘤，但腫瘤位置特殊，可多發(fā)，因此術(shù)后仍然有較高的并發(fā)癥發(fā)生率及病死率[1]。本文41例（42.7%）術(shù)后出現(xiàn)墜積性肺炎，15例（15.6%）出現(xiàn)顱內(nèi)并發(fā)癥，其中1例腦干實(shí)性腫瘤病人術(shù)后第一天死于顱內(nèi)出血。本文年齡≥61歲病人墜積性肺炎發(fā)生率明顯高于其他年齡組病人（P<0.05）；腫瘤位置不同病人的墜積性肺炎的發(fā)生率也有明顯差異，其中腦干腫瘤病人術(shù)后墜積性肺炎發(fā)生率明顯高于其他部位（P<0.001）。有文獻(xiàn)報(bào)道肺部感染是HB術(shù)后最常見的并發(fā)癥，也是術(shù)后早期死亡的最常見原因[4]，因此，應(yīng)重視HB病人術(shù)后呼吸道管理，尤其是年齡較大或腫瘤位于腦干的病人。

顱內(nèi)并發(fā)癥的發(fā)生考慮與腫瘤生長的部位及腫瘤的性質(zhì)有關(guān)。本文15 例發(fā)生顱內(nèi)并發(fā)癥的病人中，11 例為實(shí)性腫瘤，6 例位于腦干；實(shí)性腫瘤及腦干腫瘤病人術(shù)后顱內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于囊性腫瘤或腫瘤位于其他部位病人（P<0.05）。

本文多因素logistic回顧性分析顯示，男性、實(shí)性腫瘤、腫瘤位于腦干是CNS-HB 病人預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究認(rèn)為VHL病是影響HB預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立負(fù)面因素[5]，但本文結(jié)果不支持這一論點(diǎn)。

本文的局限性：病例數(shù)相對較少；單中心回顧性研究，存在選擇性偏倚；受病例數(shù)限制，未嚴(yán)格按照WHO人群年齡段進(jìn)行分組；VHL病病人僅根據(jù)臨床診斷，未進(jìn)行基因檢測確診，存在漏診；不同病人隨訪時(shí)間有較大差異，對預(yù)后的分析存在一定影響。

總之，本文主要分析不同年齡層HB病人的臨床特征差異，發(fā)現(xiàn)兒童、青少年病人的病程較老年病人明顯縮短，老年病人較青年病人更易出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥；但是不同年齡組的預(yù)后水平并無明顯差異，年齡并非影響預(yù)后的因素，而腫瘤的位置以及腫瘤性質(zhì)（實(shí)性或囊性）顯著影響病人預(yù)后。由于40 歲以下病人VHL病發(fā)病率明顯較高，因此，年輕HB病人應(yīng)積極進(jìn)行VHL 病的篩查；年輕病人的腫瘤再發(fā)周期較于年老病人更短，因此，需要考慮不同年齡層的病人進(jìn)行不同頻率的隨訪。