曹 維，邱俊強

乳酸代謝是運動科學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域研究的熱點。由于運動引起疲勞時往往伴隨乳酸大量生成和肌肉pH 值下降，乳酸一直被廣泛認(rèn)為是導(dǎo)致運動能力下降和疲勞發(fā)生的原因，存在“乳酸引起運動性代謝性中毒”“排酸跑”等認(rèn)識誤區(qū)。隨著Brooks（2008）提出“乳酸穿梭”理論以及近年來研究發(fā)現(xiàn)的不斷深入，乳酸不僅能作為能量底物進(jìn)行有氧代謝供能，還能作為信號分子作用于靶向部位，調(diào)節(jié)運動代謝過程，在維持運動表現(xiàn)和調(diào)節(jié)機體功能等多方面具有積極作用。

1 乳酸

“l(fā)actic acid”和“l(fā)actate”均翻譯為“乳酸”，但兩者所代表的物質(zhì)不同，容易混淆?！發(fā)actic acid”是一種酸，“l(fā)actate”是“l(fā)actic acid”去掉1 個H＋后的乳酸根陰離子，兩者的化學(xué)變化公式為：

目前已知糖酵解過程會產(chǎn)生“l(fā)actate”，尚不清楚糖酵解過程是否產(chǎn)生“l(fā)actic acid”，也不清楚積累的“l(fā)actate”和質(zhì)子是否為同一來源（Brooks，2018）。在生理pH 狀態(tài)下，人體內(nèi)幾乎不存在“l(fā)actic acid”，99%以上的“l(fā)actic acid”解離為“l(fā)actate”和H＋（邱俊強 等，2019；Crisp et al.，2015）。

2 乳酸是導(dǎo)致運動引起代謝性酸中毒的原因？

糖酵解系統(tǒng)在劇烈運動時發(fā)揮主要供能作用，并迅速生成乳酸和H＋，同時血液和肌肉內(nèi)pH 值降低。肌肉pH 值與乳酸和丙酮酸之間呈顯著的線性關(guān)系，并且乳酸積累與H＋的產(chǎn)生直接相關(guān)，因此認(rèn)為乳酸是導(dǎo)致肌肉pH 值降低、代謝性酸中毒和肌肉疲勞的原因之一（Donaldson et al.，1978；Hill et al.，1923），對于運動表現(xiàn)是極其有害的（Cairns，2006）。但隨著研究的不斷深入，學(xué)者們有了不同觀點（Hochachka et al.，1933；Wilkie，1979）。

糖酵解過程的一系列反應(yīng)步驟表明，1 分子葡萄糖或糖原作為底物生成2 分子丙酮酸，并釋放2 個或1 個質(zhì)子。在乳酸脫氫酶A（lactate dehydrogenase A，LDHA）的作用下，1 分子丙酮酸結(jié)合1 個質(zhì)子被還原為乳酸，同時1 個還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）被氧化成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD＋）。將反應(yīng)步驟歸納為式（2）和（3），可以看出，葡萄糖作為底物進(jìn)行糖酵解代謝時沒有質(zhì)子凈生成；糖原作為底物，質(zhì)子不僅沒有凈生成，反而減少。丙酮酸轉(zhuǎn)化成乳酸是質(zhì)子消耗的過程，有利于質(zhì)子的清除（Robergs et al.，2004）。

Fitts 等（1976）指出，疲勞是由游離H＋增加，而不是乳酸所導(dǎo)致的。運動使細(xì)胞能量需求增加，ATP 在大量分解為ADP、Pi 和產(chǎn)生能量的同時釋放1 個質(zhì)子，而ADP、Pi、電子和質(zhì)子也能進(jìn)入線粒體（直接或間接），作為氧化磷酸化的底物，最終生成ATP、CO2和H2O（劉曉華 等，2008）。Debold（2012）通過體外研究發(fā)現(xiàn)，高水平的H＋和Pi 抑制肌纖維內(nèi)肌球蛋白、肌鈣蛋白和原肌球蛋白等活動，減少力的產(chǎn)生和誘發(fā)疲勞。中、低強度運動時，線粒體生成ATP 能夠滿足肌肉收縮需求，糖酵解和磷酸原系統(tǒng)作用不明顯，細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的質(zhì)子可被線粒體用于氧化磷酸化及維持膜間空間的質(zhì)子梯度，不會積聚；而在高強度或極限強度運動時，肌肉收縮需要更快的能量供應(yīng)，更多的ATP水解增加了質(zhì)子釋放；此外，劇烈運動更大程度地依賴糖酵解和磷酸原系統(tǒng)快速供能，這2 個系統(tǒng)會利用ADP 和Pi生成ATP，加劇質(zhì)子堆積。質(zhì)子生成和質(zhì)子去除之間的平衡被打破，導(dǎo)致肌細(xì)胞pH 值下降，發(fā)生代謝性酸中毒（圖1）。

圖1 不同運動強度下的骨骼肌能量代謝（Robergs et al.，2004）Figure 1.Energy Metabolism of Skeletal Muscle under Different Exercise Intensities （Robergs et al.，2004）

盡管乳酸不是導(dǎo)致運動引起代謝性酸中毒的根源，但有研究認(rèn)為，乳酸本身會影響糖酵解限速酶的活性，減少糖酵解途徑能量生成。乳酸會直接抑制骨骼肌磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，PFK）酪氨酸殘基磷酸化，并抑制骨骼肌、心臟、肝臟和腎臟組織內(nèi)PFK 和果糖-6-磷酸的活性，降低酶變構(gòu)抑制位點對ATP 的親和力。乳酸還可以改變己糖激酶結(jié)構(gòu)，使其從線粒體和細(xì)胞核中分離，間接抑制酶活性（Leite et al.，2007，2010）。

綜上所述，運動引起代謝性酸中毒的真正原因是質(zhì)子釋放及質(zhì)子釋放速率與質(zhì)子緩沖和去除速率之間的不平衡。乳酸水平升高是運動的伴隨結(jié)果，可作為反映代謝性酸中毒的間接標(biāo)志之一（Van Meerhaeghe et al.，2005）。乳酸不僅不是代謝性酸中毒的原因，相反其能夠發(fā)揮類似緩沖系統(tǒng)和質(zhì)子清除劑的作用；丙酮酸氧化成乳酸的過程消耗H＋，乳酸會在生成后攜帶H＋共同轉(zhuǎn)運出細(xì)胞。如果肌肉不產(chǎn)生乳酸，酸中毒和肌肉疲勞將更快發(fā)生，并更嚴(yán)重地影響運動能力（Robergs et al.，2004）。

3 乳酸穿梭是乳酸發(fā)揮作用的基礎(chǔ)理論

Brooks（1986）提出“乳酸穿梭”理論，顛覆了“乳酸是代謝廢物”的認(rèn)知。乳酸能夠在生成細(xì)胞和利用細(xì)胞、腦和組織之間轉(zhuǎn)移，作為能量底物并發(fā)揮信號分子的作用，但其無法自由穿過細(xì)胞質(zhì)膜，必須依賴單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白（monocarboxylate transporters，MCTs）進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運（曾軍英 等，2008）。根據(jù)穿梭位置，乳酸穿梭分為細(xì)胞間乳酸穿梭和細(xì)胞內(nèi)乳酸穿梭。

3.1 MCTs

MCTs 是哺乳動物細(xì)胞膜上一類重要的具有14 個亞型的跨膜轉(zhuǎn)運蛋白家族。乳酸的跨膜轉(zhuǎn)運是通過質(zhì)子偶聯(lián)MCT 或Na＋偶聯(lián)單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白（sodium-coupled monocarboxylate transporters，SMCTs）實現(xiàn)的。MCT1～4具有介導(dǎo)質(zhì)子與乳酸雙向共轉(zhuǎn)運的能力（Jones et al.，2016）。SMCT1（SLC5A8）和SMCT2（SLC5A12）以Na＋偶聯(lián)的運輸方式，介導(dǎo)細(xì)胞對乳酸的攝取，但其親和力較低（Adeva-Andany et al.，2014）。

MCT1 分布最為廣泛，包括骨骼肌、腦、心肌等多種組織（曾軍英 等，2008），在骨骼肌中主要存在于氧化型肌纖維，參與血腦屏障對乳酸的攝?。↙auritzen et al.，2015）。MCT2 的親和力最強，主要存在于底物濃度較低的組織，在腦內(nèi)主要位于神經(jīng)元，尤其是谷氨酸能突觸的突觸后成分。MCT4 親和力較低，但轉(zhuǎn)運率較高，主要存在于骨骼肌和腦，在骨骼肌中主要分布在糖酵解型肌纖維，在腦中僅局限于星形膠質(zhì)細(xì)胞（Bergersen，2007）。腦內(nèi)MCT4和MCT2 的分布特點促使乳酸從星形膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元轉(zhuǎn)移（Bergersen，2007）。

3.2 細(xì)胞間乳酸穿梭

細(xì)胞間乳酸穿梭的發(fā)生部位包括糖酵解型肌纖維和氧化型肌纖維、骨骼肌和心肌、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間等（圖2）。動物實驗和人類研究均發(fā)現(xiàn)，無論是安靜或運動狀態(tài)，骨骼肌、心臟、腦等組織都在持續(xù)生成乳酸（Bergman et al.，1999；Gertz et al.，1988；Glenn et al.，2015）。運動增加肌肉能量需求，糖酵解型肌纖維利用MCT4 將乳酸和H＋以1∶1 的比例共同轉(zhuǎn)運出去，通過組織間隙和血液循環(huán)到達(dá)氧化型肌纖維、心肌等組織，再利用MCT1 進(jìn)入組織進(jìn)行有氧代謝或作為主要糖異生前體（王楊文潔等，2020）。在運動過程中，糖酵解型肌纖維中的乳酸和H＋共轉(zhuǎn)運約占釋放H＋的70%～75%（Messonnier et al.，2007）。

圖2 乳酸穿梭示意圖（Brooks，2018）Figure 2.Schematic Diagram of Lactate Shuttle （Brooks，2018）

3.3 細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞質(zhì)-線粒體乳酸穿梭

乳酸始終在生成和氧化，由于細(xì)胞質(zhì)LDH 活性較高，并傾向于丙酮酸轉(zhuǎn)換成乳酸的方向，細(xì)胞中的乳酸含量高于丙酮酸（Rogatzki et al.，2015）。在安靜和運動時，人體肌肉中的乳酸濃度比丙酮酸濃度分別高約10 倍和200～400 倍（Henderson et al.，2004）。細(xì)胞內(nèi)的乳酸從細(xì)胞質(zhì)穿梭進(jìn)入線粒體進(jìn)行氧化的過程，涉及線粒體乳酸氧化復(fù)合物（mitochondrial lactate oxidation complex，mLOC），其結(jié)構(gòu)包括MCT1、細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子（extracellular matrix metalloproteinase inducer，EMMPRIN/CD147/BSG）、線粒體乳酸脫氫酶（mitochondrial lactate dehydrogenase，mLDH）和細(xì)胞色素氧化酶（cytochrome oxidase，COX；圖3）。乳酸到達(dá)mLDH 所在的線粒體內(nèi)膜外側(cè)，被mLDH 氧化成丙酮酸。這種由mLDH 催化的內(nèi)源性乳酸氧化反應(yīng)，與線粒體電子傳遞過程中COX 外氧化還原作用有關(guān)，在這個過程中同時生成的NADH 和H＋通過蘋果酸-天冬氨酸和甘油-磷酸穿梭物穿梭進(jìn)入線粒體（Brooks，2018）。丙酮酸利用MCT1 或線粒體丙酮酸載體（mitochondrial pyruvate carrier，mPC）轉(zhuǎn)運，穿過線粒體內(nèi)膜進(jìn)入線粒體，經(jīng)過三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid cycle，TCA）進(jìn)行有氧氧化供能。

圖3 mLOC的作用機制（Brooks，2020）Figure 3.Mechanism of mLOC（Brooks，2020）

綜上所述，乳酸穿梭理論把糖酵解代謝和氧化磷酸化過程聯(lián)系起來，兩過程使機體內(nèi)乳酸通量處于相對平衡的狀態(tài)，詮釋了乳酸作為能量燃料的價值。耐力訓(xùn)練能夠增加線粒體數(shù)量和體積，增強線粒體氧化酶活性，這是訓(xùn)練提高耐力表現(xiàn)的適應(yīng)體現(xiàn)，較低水平的刺激物（如ADP）即可激活線粒體氧化磷酸化速率，同時也能降低糖酵解關(guān)鍵酶活性，使乳酸代謝更加穩(wěn)定。血乳酸水平升高是一種“應(yīng)激”生物標(biāo)記物（Poole et al.，2021），在缺氧情況下，氧化磷酸化過程被抑制，氧化速率小于乳酸產(chǎn)生速率，乳酸濃度升高。在氧充足條件下，如在中等強度運動或在活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞中，糖酵解過程增強，乳酸氧化速率小于產(chǎn)生速率，其濃度同樣會升高。健康狀態(tài)下，乳酸水平升高是短時現(xiàn)象。但在病理條件下，如癌細(xì)胞“warburg”現(xiàn)象，糖酵解酶活性增強，線粒體氧化能力降低，乳酸生成與丙酮酸和NADH 氧化速率不匹配，導(dǎo)致乳酸濃度和通量持續(xù)升高（漆正堂，2020）。另外，心力衰竭使心肌細(xì)胞線粒體丙酮酸氧化減少和乳酸輸出增加，抑制乳酸輸出有利于緩解心肌肥大，改善心衰（Cluntun et al.，2021）。

4 乳酸作為信號分子調(diào)節(jié)代謝

越來越多的研究證實，乳酸不僅是能源物質(zhì)，還可作為信號分子作用于靶向部位，調(diào)節(jié)運動代謝過程。

4.1 調(diào)節(jié)能量代謝

4.1.1 抑制脂肪分解

乳酸是G 蛋白偶聯(lián)受體81（G protein-coupled receptor 81，GPR81）或羥基羧酸受體1（hydroxycarboxylic acid receptor 1，HCA1）的天然配體和激動劑，可在1～20 mmol/L生理濃度范圍內(nèi)靶向激活GPR81，抑制脂肪細(xì)胞分解（Liu et al.，2009）。GPR81 與Gi 信號通路耦合，下調(diào)環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP），降低蛋白激酶A活性，進(jìn)而降低激素敏感性甘油三酯脂肪酶和脂肪甘油三酯脂肪酶等脂肪分解限速酶的活性（Rooney et al.，2011）。有研究發(fā)現(xiàn)，GPR81 缺陷小鼠的胰島素誘導(dǎo)抗脂解作用減弱，提示GPR81 可能與胰島素產(chǎn)生協(xié)同作用（Wallenius et al.，2017）。此外，乳酸在運動期間通過降低血漿兒茶酚胺水平減少脂肪分解（Fattor et al.，2005）。

4.1.2 影響糖酵解過程

高乳酸水平影響糖酵解限速酶的活性，減少丙酮酸和乳酸的產(chǎn)生，提示乳酸可能限制其他獲得能量的方式，并間接有利于自身代謝。

乳酸和低氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）存在潛在的交互控制機制。HIF-1 是一種氧平衡調(diào)控因子，由2 個亞單位組成，分別是HIF-1α（氧調(diào)節(jié)亞單位）和HIF-1β，是代謝適應(yīng)缺氧的關(guān)鍵。運動，尤其是高強度運動，可以誘導(dǎo)HIF-1 基因表達(dá)（Asadi et al.，2020）和活性增加（Abe et al.，2015）。HIF-1 可以上調(diào)PFK 表達(dá)水平，增強骨骼肌糖酵解能力（Kim et al.，2006）。在缺氧狀態(tài)下，HIF-1 可與LDHA 基因啟動子結(jié)合，上調(diào)LDHA 基因表達(dá)，促進(jìn)丙酮酸轉(zhuǎn)化成乳酸（Semenza et al.，1996）。HIF-1 還可以上調(diào)糖酵解代謝酶丙酮酸脫氫酶激酶-1 蛋白表達(dá)，從而降低丙酮酸脫氫酶的活性，減弱丙酮酸氧化成乙酰輔酶A 的作用（Kim et al.，2006）。此外，HIF-1通過增加MCT4 基因和蛋白表達(dá)，促進(jìn)乳酸轉(zhuǎn)運（Ullah et al.，2006）。HIF-1 通過以上機制引起乳酸產(chǎn)生和轉(zhuǎn)運增加，使糖酵解代謝能力增強。

過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1，PGC-1）是乳酸代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。PGC-1包括PGC-1α、PGC-1β和PGC-1 相關(guān)共激活劑3 個成員，其中PGC-1α 在氧化代謝活躍的組織部位（如慢肌纖維）更豐富（王慧婷 等，2020）。運動誘導(dǎo)PGC-1α 表達(dá)，從而促進(jìn)線粒體氧化酶基因表達(dá)（Wan et al.，2014）。PGC-1α 與LDHB 啟動子上的雌激素受體α 結(jié)合，上調(diào)LDHB 表達(dá)，同時下調(diào)LDHA 表達(dá)，促進(jìn)乳酸分解，防止運動過程中血乳酸升高過度（Domènech-Estévez et al.，2015）。Kitaoka 等（2016）向小鼠腹腔注射乳酸鈉溶液后發(fā)現(xiàn)，PGC-1α 基因表達(dá)增加。此外，體外實驗發(fā)現(xiàn)，L6 細(xì)胞在高糖、高乳酸鈉條件下的乳酸信號級聯(lián)反應(yīng)引起活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成增加（Hashimoto et al.，2007）。而口服維生素C 抑制了人和大鼠因運動引起的PGC-1α上調(diào)（Gomez-Cabrera et al.，2008）。因此，有研究提出乳酸調(diào)節(jié)PGC-1α 表達(dá)可能由ROS 介導(dǎo)，但需要進(jìn)一步研究的證實。

4.2 促進(jìn)肌肉合成效應(yīng)

乳酸激活GRP81，通過蛋白激酶C 依賴性途徑、胰島素樣生長因子1 受體反式激活依賴性途徑，激活絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK1/2）信號通路，以劑量依賴性方式增加C2C12 肌管直徑（Li et al.，2014；Ohno et al.，2018）。乳酸還可能激活氧化應(yīng)激，利用ROS 信號促進(jìn)C2C12 細(xì)胞啟動早期分化，推遲后期分化，而加入抗氧化劑后逆轉(zhuǎn)了上述效應(yīng)（Willkomm et al.，2014）。Oishi 等（2015）的研究結(jié)論也支持乳酸的合成代謝效應(yīng)，乳酸和咖啡因混合物激活肌衛(wèi)星細(xì)胞（Pax7、MyoD）活性和合成代謝（p70S6K 和mTOR 磷酸化）信號，能夠使大鼠在低強度運動訓(xùn)練下增加肌肉質(zhì)量和細(xì)胞核數(shù)量。

乳酸可能刺激睪酮激素分泌，通過激活mTOR 通路促進(jìn)蛋白合成。體外和體內(nèi)實驗表明，10 mmol/L 乳酸使大鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞的睪酮水平升高，生理水平的乳酸通過增加腺苷酸環(huán)化酶、細(xì)胞色素P450scc 和L 型鈣通道的活性來刺激大鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞的睪酮生成（Lin et al.，2010）。大鼠在運動期間，乳酸通過直接和間接增加睪丸cAMP 生成，增加睪酮生成（Lu et al.，1997）。

4.3 減輕炎癥免疫反應(yīng)

乳酸能夠直接或通過激活GPR81 調(diào)節(jié)炎癥免疫反應(yīng)（Hu et al.，2020）。乳酸直接抑制骨髓源性巨噬細(xì)胞由脂多糖誘導(dǎo)的IL-6、IL-12 p40 和CD40 等促炎分子的產(chǎn)生（Errea et al.，2016）。小鼠巨噬細(xì)胞和人單核細(xì)胞培養(yǎng)實驗表明，乳酸通過與GPR81 和抑制蛋白β2 相互作用，抑制Toll 樣受體4 介導(dǎo)的IL-1β、Nod 樣受體家族含pyrin 結(jié)構(gòu)域蛋白3 和天冬氨酸蛋白水解酶-1 的誘導(dǎo)，減輕免疫性肝炎小鼠的炎癥和器官損傷（Hoque et al.，2014）。此外，乳酸抑制NF-κB 的激活，降低急性胰腺炎和急性肝損傷的嚴(yán)重程度（Hoque et al.，2014；Lerch et al.，2014）。小鼠分娩期間的子宮乳酸水平可升高到9 mmol/L，通過激活GPR81 下調(diào)IL-6、趨化因子C-C 基序趨化因子配體2 和前列腺素H 合成酶2 等關(guān)鍵促炎因子的基因表達(dá)，減輕子宮炎癥（Madaan et al.，2017）。在結(jié)腸炎小鼠模型中同樣發(fā)現(xiàn)，GPR81 通過抑制IL-6、TNF-α 和IL-1β 等促炎因子，誘導(dǎo)IL-10 等抗炎因子分泌，調(diào)節(jié)腸道炎癥免疫反應(yīng)（Ranganathan et al.，2018）。

5 乳酸調(diào)節(jié)腦代謝和腦功能

越來越多研究證實，乳酸對于腦具有重要作用，除了作為能量燃料，還作為信號分子調(diào)控腦代謝和功能（宗博藝 等，2021）。在一定生理條件下，血乳酸可以通過血腦屏障穿梭入腦發(fā)揮相應(yīng)作用（楊東升 等，2012）。星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元-乳酸穿梭（astrocyte-neuron-lactate shuttle，ANLS），是腦內(nèi)乳酸發(fā)揮重要作用的基礎(chǔ)。

5.1 ANLS

即使在氧濃度正常的情況下，星形膠質(zhì)細(xì)胞也會進(jìn)行有氧糖酵解過程并生成乳酸，通過突觸刺激支持神經(jīng)元功能（Pellerin et al.，1994）（圖4）。神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞分別通過葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（glucose transporter，GLUT）家族的GLUT3 和GLUT1 攝取血液中的葡萄糖，由于星形膠質(zhì)細(xì)胞終足覆蓋于毛細(xì)血管表面，因此更容易攝取葡萄糖。Calì 等（2019）通過體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞是突觸活動期間葡萄糖攝取的主要部位。星形膠質(zhì)細(xì)胞從細(xì)胞外吸收乳酸的速度是神經(jīng)元的4.3 倍，容量是神經(jīng)元的2.3 倍（Gandhi et al.，2009）。星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)富含LDH5，有利于促進(jìn)乳酸生成。乳酸由MCT1 和MCT4 從星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)運出來，再由MCT2 轉(zhuǎn)運進(jìn)入神經(jīng)元細(xì)胞；研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的乳酸濃度之間存在梯度（Coggan et al.，2018），便于乳酸從星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放并穿梭進(jìn)入神經(jīng)元（M?chler et al.，2016）。神經(jīng)元富含LDH1，傾向于將乳酸轉(zhuǎn)化成丙酮酸（張繪宇 等，2013）。有研究發(fā)現(xiàn)，在腦活動增強的情況下，興奮性突觸釋放的神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸在谷氨酸-天冬氨酸轉(zhuǎn)運體和谷氨酸轉(zhuǎn)運體-1 的作用下，以Na＋共轉(zhuǎn)運的方式進(jìn)入星形膠質(zhì)細(xì)胞，從而使細(xì)胞內(nèi)Na＋濃度升高，激活Na＋/K＋-ATPase 酶，進(jìn)一步促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞的糖酵解過程和乳酸生成，同時谷氨酸轉(zhuǎn)化成谷氨酰胺，擴散到細(xì)胞外液，進(jìn)而進(jìn)入神經(jīng)元轉(zhuǎn)換成丙酮酸。

圖4 ANLS理論示意圖（Gladden，2004）Figure 4.Schematic Diagram of ANLS（Gladden，2004）

神經(jīng)元本身也能產(chǎn)生和釋放乳酸，但其內(nèi)的MCT2可能在相對較低乳酸水平時即達(dá)到飽和，導(dǎo)致神經(jīng)元無法輸出乳酸（Dienel，2012）。腦糖原幾乎全部存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞，作為“能量儲存庫”。糖原對神經(jīng)元是有害的，病理條件下糖原積聚在神經(jīng)元中，最終導(dǎo)致神經(jīng)變性（Vilchez et al.，2007）。將糖酵解任務(wù)“外包”給星形膠質(zhì)細(xì)胞，反映出星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間存在代謝分區(qū)的特點（Laughton et al.，2007）。糖酵解速率受到ATP/ADP 比值調(diào)控，而ATP/ADP 比值又由線粒體活性和能量消耗決定，星形膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解生成乳酸的過程和神經(jīng)元因能量需求而利用乳酸的過程在空間上的分離，既為糖酵解作用提供了一定的自由度，又使乳酸的產(chǎn)生不受神經(jīng)元能量狀態(tài)的影響（Barros，2013）。

5.2 乳酸是腦代謝的能源物質(zhì)

糖是成人腦的主要能量底物，但越來越多的證據(jù)表明，乳酸在腦能量供應(yīng)上也非常重要。正常生理狀態(tài)下，腦乳酸濃度約為1.5～5.0 μmol/L（Mosienko et al.，2015）。乳酸在腦和血液循環(huán)之間的濃度梯度較小，加上血腦屏障結(jié)構(gòu)的限制，乳酸較少從外周系統(tǒng)進(jìn)入腦。外周血乳酸濃度正常時，對腦代謝的貢獻(xiàn)約為10%（Boumezbeur et al.，2010）。運動能夠使腦的主要能源物質(zhì)由糖轉(zhuǎn)向乳酸，以利于腦在低血糖情況下盡可能維持較高運作水平（Falkowska et al.，2015）。在中等強度運動時，血乳酸水平適當(dāng)升高，腦對乳酸的攝取較低。當(dāng)劇烈運動或靜脈輸注使血乳酸濃度上升到15 mmol/L 或更高時，腦對乳酸的攝取量可能高于葡萄糖，乳酸取代葡萄糖成為主要腦能量底物。大鼠進(jìn)行力竭運動初期，腦乳酸水平先升高后下降。注射乳酸阻斷劑導(dǎo)致大鼠運動能力下降，力竭時間縮短，提示乳酸在運動時發(fā)揮為神經(jīng)元提供能量的重要作用（楊東升 等，2011）。訓(xùn)練有素的受試者進(jìn)行不同強度運動時，腦乳酸代謝高于對照組，推測運動可以提高神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的乳酸轉(zhuǎn)運能力（Kemppainen et al.，2005）。

5.3 乳酸作為信號分子調(diào)節(jié)腦代謝

5.3.1 葡萄糖感知

下丘腦，尤其是弓狀核，通過調(diào)控激素分泌調(diào)節(jié)食物攝入和外周器官活動。血腦屏障沒有把下丘腦和循環(huán)系統(tǒng)完全分隔開，靠近營養(yǎng)敏感神經(jīng)元處可滲透部分離子（Ciofi et al.，2009；Leloup et al.，2016），中樞葡萄糖感應(yīng)能夠控制神經(jīng)元信號級聯(lián)，調(diào)控外周激素，進(jìn)而調(diào)節(jié)葡萄糖攝取和代謝（Mergenthaler et al.，2013）。下丘腦的葡萄糖敏感性依賴于GLUT2 和葡萄糖激酶催化磷酸化葡萄糖的能力，而不受其產(chǎn)物葡萄糖-6-磷酸的影響。研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的乳酸可能激活葡萄糖敏感神經(jīng)元，進(jìn)而影響星形膠質(zhì)細(xì)胞上的GLUT2（Leloup et al.，2016）。

下丘腦神經(jīng)元和食欲素神經(jīng)元含有ATP 敏感性K＋通道（ATP-sensitive potassium channel，KATP通道），KATP通道介導(dǎo)食欲素神經(jīng)元信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸進(jìn)入神經(jīng)元代謝為丙酮酸，并進(jìn)入TCA 氧化生成ATP，引起細(xì)胞內(nèi)ATP/ADP 比值的變化，導(dǎo)致KATP通道關(guān)閉（Matsuo et al.，2005）；同時激活食欲素神經(jīng)元興奮性，促進(jìn)覺醒、進(jìn)食和尋求獎勵，以及通過調(diào)節(jié)交感神經(jīng)來控制外周血糖水平（Venner et al.，2011）。

5.3.2 調(diào)節(jié)腦能量代謝

乳酸通過調(diào)節(jié)GPR81 和NADH/NAD＋比值，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的能量代謝和能量底物利用（Bergersen et al.，2012；Mosienko et al.，2015）。GPR81 在哺乳動物的腦中廣泛分布，主要聚集于小腦和海馬的興奮性突觸，生理范圍濃度的乳酸通過劑量依賴性方式激活小腦和海馬的GPR81，從而降低cAMP 水平，以利于神經(jīng)元葡萄糖和糖原節(jié)?。↙auritzen et al.，2014）。另外，乳酸生成后轉(zhuǎn)運到海馬神經(jīng)元生成丙酮酸的過程中，引起細(xì)胞內(nèi)NADH/NAD＋比值增加，提升N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體活性，增強Ca2＋內(nèi)流和ERK1/2 磷酸化及可塑性相關(guān)基因Arc、c-Fos、Zif268 和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表達(dá)（Yang et al.，2014）。但這種作用是在乳酸10～30 mmol/L 的高濃度前提下發(fā)生的（Mosienko et al.，2015），因此以上機制的生理意義有待探討。

5.3.3 調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性

乳酸激活GPR81，降低鈣瞬變頻率，通過與Giα亞單位偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶-cAMP 級聯(lián)反應(yīng)，抑制小鼠皮質(zhì)層谷氨酸能和γ-氨基丁酸能神經(jīng)元活動（Herrera-López et al.，2018）。此外，GPR81 還能與Giβγ亞單位相互作用，調(diào)節(jié)磷脂酶C 以降低神經(jīng)元興奮性（de Castro Abrantes et al.，2019）。衰老與腦中某些信號通路的過度激活有關(guān)，乳酸調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的作用可能為過度激活的信號級聯(lián)提供一種保護(hù)機制，預(yù)防記憶減退等（Sun et al.，2017）。

5.4 乳酸介導(dǎo)運動提高認(rèn)知和記憶

ANLS 是形成長期記憶所必需的過程，星形膠質(zhì)細(xì)胞的糖原分解和乳酸釋放對于長期而非短期記憶的形成，以及體內(nèi)誘發(fā)的突觸可塑性長時程增強（long-term potentiation，LTP）的維持必不可少。乳酸能有效逆轉(zhuǎn)由MCT抑制和糖原分解藥理學(xué)抑制（乳酸產(chǎn)生的機制之一）引起的遺忘效應(yīng)，而等熱量葡萄糖沒有這種作用。糖原分解和星形膠質(zhì)細(xì)胞乳酸轉(zhuǎn)運蛋白也是誘導(dǎo)記憶形成所需的分子變化的關(guān)鍵，包括誘導(dǎo)磷酸化環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白、細(xì)胞骨架活性調(diào)節(jié)蛋白和磷酸化絲切蛋白。

5.4.1 通過BDNF介導(dǎo)運動改善認(rèn)知

乳酸水平取決于運動強度和持續(xù)時間，BDNF 是一種與認(rèn)知記憶改善相關(guān)的生長因子，血乳酸濃度與血漿/血清BDNF 濃度相關(guān)（Müller et al.，2020）。相比于中等或較高強度持續(xù)運動，高強度間歇運動產(chǎn)生更高濃度的血乳酸，血漿BDNF 濃度也更高（Jiménez-Maldonado et al.，2018）。已有研究表明，運動可促進(jìn)腦內(nèi)BDNF 表達(dá)，改善認(rèn)知（于濤，2020）。動物實驗證明，乳酸通過SIRT1 依賴性激活海馬BDNF 介導(dǎo)運動對空間學(xué)習(xí)和記憶能力的影響（El Hayek et al.，2019）。運動過程中肌肉釋放的乳酸穿過血腦屏障進(jìn)入腦，激活組蛋白脫乙?；福⊿irtuin 1，SIRT1），進(jìn)而增加轉(zhuǎn)錄輔激活因子PGC-1α 和分泌分子纖維連結(jié)蛋白III 型域包含蛋白5（fibronectin type III domain-containing protein 5，F(xiàn)NDC5）的水平，通過PGC-1α/FNDC5/BDNF通路，誘導(dǎo)BDNF 表達(dá)，從而改善學(xué)習(xí)和記憶能力。

5.4.2 促進(jìn)成年海馬神經(jīng)發(fā)生

乳酸是成年人海馬神經(jīng)發(fā)生的促進(jìn)因子。海馬神經(jīng)發(fā)生，即成年人腦中新神經(jīng)元的形成，對記憶的形成和消失非常重要（Lev-Vachnish et al.，2019）。Wang 等（2019）研究發(fā)現(xiàn)，腦乳酸穩(wěn)態(tài)可能對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定運作至關(guān)重要。MCT1 受到腦血管內(nèi)皮細(xì)胞磷酸酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten，PTEN）/磷酸肌醇-3-激酶（phosphinositide 3-kinase，PI3K）/Akt 信號通路的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，當(dāng)小鼠敲除PTEN 基因或MCT1 基因后，腦內(nèi)乳酸無法轉(zhuǎn)出到血液，腦乳酸水平顯著升高，導(dǎo)致海馬成體神經(jīng)干細(xì)胞的過度增殖和分化障礙，海馬神經(jīng)發(fā)生損害，海馬依賴性學(xué)習(xí)和記憶能力顯著下降。也有研究認(rèn)為，長期乳酸暴露能夠以依賴MCT2 的方式促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，但對空間學(xué)習(xí)和記憶能力未產(chǎn)生有益影響（Lev-Vachnish et al.，2019）。

5.4.3 促進(jìn)突觸可塑性

乳酸通過增強神經(jīng)元中NMDA 受體活性、提高NADH/NAD＋比值、增強Ca2＋內(nèi)流和ERK1/2 磷酸化促進(jìn)可塑性相關(guān)基因的表達(dá)，這可能是星形膠質(zhì)細(xì)胞乳酸誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性的中心機制（Yang et al.，2014）。此外，乳酸在海馬區(qū)誘導(dǎo)BDNF 表達(dá)和酪氨酸激酶受體B 信號傳導(dǎo)，誘導(dǎo)谷氨酸突觸連接處LTP 和新突觸棘的生長（Edelmann et al.，2015），通過促進(jìn)神經(jīng)和突觸形成，將新生神經(jīng)元整合到神經(jīng)元回路中，從而形成記憶印記（Harward et al.，2016）。

5.4.4 刺激血管生成

乳酸通過GPR81 促進(jìn)ERK1/2 和PI3K/AKT 信號通路的磷酸化，通過感應(yīng)升高的乳酸濃度增強腦血管內(nèi)皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）的表達(dá)和腦血管生成，血管生成則會導(dǎo)致毛細(xì)血管密度增加。已有研究證實，腦灌注與認(rèn)知能力之間呈正相關(guān)，正常衰老個體、阿爾茨海默病和帕金森病患者的腦血管密度增加與維持認(rèn)知能力和防止腦缺血有重要關(guān)聯(lián)（de Silva et al.，2016）。對小鼠進(jìn)行高強度間歇運動干預(yù)和皮下注射乳酸均能引起血乳酸水平升高，同時增加腦VEGF 蛋白表達(dá)和毛細(xì)血管密度（Morland et al.，2017）。

6 小結(jié)與展望

乳酸是糖酵解無氧代謝過程的最終產(chǎn)物，不僅不會導(dǎo)致運動引起代謝性酸中毒，還能夠在一定程度上緩解劇烈運動時的pH 值降低，延緩酸中毒的發(fā)生和運動能力下降。乳酸穿梭理論打破了“乳酸是代謝廢物”的錯誤觀點，將糖酵解和氧化磷酸化過程聯(lián)系起來，認(rèn)為乳酸作為重要的有氧代謝底物和糖異生前體不僅能維持能量穩(wěn)態(tài)，還能作為細(xì)胞間信號傳導(dǎo)信使，通過不同的信號傳導(dǎo)通路作用于靶向部位，調(diào)節(jié)能量代謝、促進(jìn)肌肉合成、調(diào)節(jié)炎癥免疫反應(yīng)等。運動狀態(tài)下，乳酸代替葡萄糖和糖原成為腦的主要能源物質(zhì)，以達(dá)到節(jié)省糖和減緩疲勞的目的，刺激下丘腦調(diào)節(jié)能量攝入和不同神經(jīng)元興奮性。此外，乳酸可以介導(dǎo)運動改善腦認(rèn)知和記憶功能的過程，對腦代謝和功能具有重要意義。未來研究需進(jìn)一步探索乳酸代謝對運動表現(xiàn)的影響和人體不同組織部位調(diào)節(jié)作用的機制，以利于從乳酸代謝角度切入，提升運動表現(xiàn)并充分發(fā)揮運動促進(jìn)健康的作用。