關育棟 楊小明 魏曉松 戴元衡 宋東奎

鄭州大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科 鄭州 450052

腺性膀胱炎(cystitis glandularis,CG)是膀胱黏膜的增生及化生性病變,其病因與膀胱長期刺激及慢性炎癥有關[1],近幾年由于泌尿內(nèi)鏡技術的普及,CG已成為常見疾病。對于非手術治療效果不佳或無效的患者,經(jīng)尿道膀胱病損電切術(transurethral resection,TUR)及TUR聯(lián)合膀胱熱灌注化療是主要治療方式,但術后會出現(xiàn)復發(fā),甚至多次復發(fā)[2]。為提高CG電切術后患者的生活質(zhì)量,中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophile-to-lymphocyte ratio,NLR)、血小板與淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)等預測腫瘤復發(fā)的炎癥指標已用于預測CG術后復發(fā)。全身免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index,SII)(血小板計數(shù)×中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù))作為基于外周血中性粒細胞、血小板和淋巴細胞計數(shù)的綜合指標,更能全面反映機體內(nèi)炎性因子與免疫的平衡狀態(tài)。本研究將CG按膀胱鏡下表現(xiàn)分為高危型CG及低危型CG[3],通過回顧性分析,探討影響CG及高危型CG術后復發(fā)的獨立危險因素。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2016-01—2021-10鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的225例CG患者。所有患者均獲得書面知情同意。納入標準：(1)年齡18～70歲。(2)經(jīng)膀胱鏡病理檢查確診為CG。(3)臨床資料完整。排除標準：(1)合并泌尿系惡性腫瘤。(2)患有嚴重心、肺、腎、肝功能障礙,以及合并泌尿系結核。(3)術后未定時復查或因各種原因失訪。通過電子病歷系統(tǒng)獲得患者的基本信息：性別、年齡、BMI、臨床分型、NLR、PLR、SII、主要癥狀及臨床特征。

1.2治療方法奧林巴斯離子電切鏡,電切功率120 W,電凝功率100 W。全麻下行經(jīng)尿道膀胱病損電切術,電切范圍超過膀胱病損處5 mm,深度至淺肌層;合并膀胱頸抬高及尿道狹窄者等一并處理。術后平均留置尿管2 d。術后116例行抗感染治療,109例行膀胱熱灌注化療(60例行銅綠假單胞菌20 mL灌注,49例行吉西他濱3 g灌注),入體溫度設置為43℃～44℃,出體溫度設置為41℃～42℃。以一定壓力保持膀胱充盈,灌注時間90 min,1個月/次,共3次。術后3、6、12個月定期于手術室或門診行膀胱鏡檢查。后續(xù)1 a/次,通過臨床數(shù)據(jù)及電話隨訪了解患者復發(fā)情況。

1.3統(tǒng)計學分析用SPSS 24.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。全身炎癥指標按中位數(shù)進行分層,分為高危組和低危組,將年齡、BMI、吸煙史轉(zhuǎn)換為二分類的計數(shù)資料,分類變量通過卡方檢驗進行檢驗。以無復發(fā)生存期 (relapse-free survival,RFS)為結局指標(即初診為CG到行TUR術后首次復發(fā)的時間),GraphPad Prism 8.0繪制Kaplan-Meier生存曲線,評估CG 及高危型CG患者術后RFS的影響因素并進行Log-rank檢驗。將影響CG及高危型CG術后的危險因素納入Cox比例風險回歸模型,采用回歸模型選擇變量,篩選CG及高危型CG復發(fā)的獨立危險因素并計算風險比(hazard ratio,HR)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1臨床特征截至2022年10月,225例CG患者中復發(fā)41例(18.2%)。相關臨床特征分析發(fā)現(xiàn),性別、年齡、臨床分型、膀胱熱灌注、NLR、SII與CG患者RFS相關。見表1。

表1 納入患者臨床基本資料

2.2 RFS單因素分析單因素分析發(fā)現(xiàn),性別、年齡、臨床分型、熱灌注、NLR、SII與患者術后RFS相關;而吸煙史、BMI、PLR與CG術后RFS無明顯相關性。單因素生存分析提示,男性、<50歲、高危型、術后抗感染治療、高NLR、高SII與CG術后較短的RFS相關。見圖1。

注：CG患者獨立預測因素性別(A)、年齡(B)、臨床分型(C)、膀胱熱灌注(D)、NLR(E)、SII(F)與RFS的生存曲線分析

2.3術后RFS的多因素分析將單因素分析與患者RFS相關性大的因素 (性別、年齡、臨床分型、熱灌注、NLR、SII)通過Cox比例風險模型計算,排除各影響因素間的相互影響,尋找獨立的預后危險因素。結果顯示：臨床分型、膀胱熱灌注、NLR與患者術后RFS明顯相關,可作為CG患者預后獨立預測因素。見表2。

表2 CG電切術后復發(fā)的危險因素

2.4高危型CG患者臨床特征截至2022年10月,88例高危型CG患者中,復發(fā)患者30例(34.1%)。年齡、BMI、膀胱熱灌注、NLR、SII與高危型CG患者RFS相關。見表3。

表3 高危型CG納入患者臨床特征

2.5高危型CG患者術后RFS的單因素分析單因素生存分析發(fā)現(xiàn),術后熱灌注、NLR、SII與高危型CG術后RFS相關;而年齡、性別、吸煙史、BMI、PLR與CG術后RFS無明顯相關性。單因素生存分析提示,術后抗感染治療、高NLR、高SII與高危型CG術后較短的RFS相關。見圖2。

注：高危型CG患者獨立預測因素膀胱熱灌注(A)、NLR(B)、SII(C)與RFS的生存曲線分析

2.6高危型CG患者術后RFS的多因素分析將單因素分析與RFS相關性大的因素(膀胱熱灌注、NLR、SII)通過Cox比例風險模型計算,排除各影響因素間的相互影響,尋找獨立的預后危險因素,結果顯示：膀胱熱灌注、NLR與患者術后RFS明顯相關,可作為高危型CG患者預后獨立預測因素。見表4。

表4 高危型CG電切術后復發(fā)的危險因素

3 討論

CG的主要表現(xiàn)為血尿、尿路刺激、排尿困難、恥骨上區(qū)及會陰區(qū)疼痛等[2],缺乏特異性,易反復發(fā)作,嚴重者可引起尿潴留,繼而導致腎功能不全[4-5]。CG需經(jīng)膀胱鏡組織活檢確診,多數(shù)學者根據(jù)CG的病理類型分為典型CG和腸道型CG兩種基本亞型[6]。但多數(shù)病理報告未能明確CG的病理分型,且標準不一,應用于臨床具有局限性。按照膀胱鏡下表現(xiàn)可分為高危型(乳頭瘤樣、腸腺瘤樣及廣泛濾泡樣改變)及低危型(慢性炎癥、黏膜白斑及單發(fā)或小范圍濾泡改變)[3]。有研究表明,CG與膀胱腺癌的演變無明確關聯(lián)[7-8],但對CG中腫瘤相關指標的改變發(fā)現(xiàn),從基因水平看,高危型CG已出現(xiàn)了惡變傾向,如果刺激持續(xù)存在,極有可能進展為癌,可視為癌前病變[9]。對于非手術治療無效的CG患者,手術和藥物灌注已成為CG的主要治療方式。作為一種新的治療方式,膀胱熱灌注的高溫可破壞腫瘤細胞DNA修復機制,當溫度升至43 ℃以上時,細胞生長可被極大限制;高溫也能極大增強藥物對腫瘤細胞的作用[10]。本研究發(fā)現(xiàn),術后采用吉西他濱及應用銅綠假單胞菌熱灌注無明顯差別(CG：P=0.382,高危型CG：P=0.550)。術后膀胱熱灌注可顯著提升高危型CG患者電切術后的RFS時間,但對低危型CG患者的差異無統(tǒng)計學意義。因此,對非手術治療無效的患者無差別盲目行膀胱熱灌注,既加重了患者的經(jīng)濟及心理負擔,也存在過度診療之嫌。故一旦發(fā)現(xiàn)癌變者,應按照膀胱腫瘤的原則進行處理[11]。

本研究發(fā)現(xiàn),低齡患者(<50歲)術后復發(fā)風險更大,既往報告合并尿潴留及腎功能不全的CG患者也多發(fā)生于青壯年[12],而且男性CG患者初診時癥狀重,易復發(fā)。故對低齡、男性CG患者的術后隨訪尤為重要。應采用敏感抗生素、中草藥等個體化對癥支持治療和密切隨訪。

有研究結果顯示NLR、PLR等免疫炎癥指標在結直腸癌、卵巢癌、膀胱癌等惡性腫瘤中的預后價值[13-15],SII作為綜合性指標,對胃癌、肺癌等腫瘤有獨特預測價值[16-17]。本研究結果顯示,NLR和SII是CG患者術后復發(fā)的危險因素,高NLR和高SII與患者術后較短的RFS有關,可能與中性粒細胞釋放與轉(zhuǎn)移相關的化學和細胞因子,如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、彈性蛋白酶等參與病灶的復發(fā)和轉(zhuǎn)移有關[18]。淋巴細胞作為機體重要的免疫細胞,中性粒細胞升高可能會抑制T淋巴細胞的活化,淋巴細胞水平低,患者的免疫水平下降[19],進而導致SII升高。

綜上所述,CG的臨床分型對于診療有其合理性,可在臨床工作中開展應用。NLR、膀胱熱灌注,以及臨床分型可作為CG電切術后復發(fā)的獨立危險因素。不同臨床分型的CG治療應有所區(qū)別,對高危型CG行TUR聯(lián)合膀胱熱灌注治療,低危型CG 如非手術治療無效,建議行電切術,定期復查,如發(fā)現(xiàn)復發(fā),行膀胱熱灌注等進一步治療。對于低齡(<50歲)、男性,以及高危型CG患者,應采取更加積極的治療方案,術后定期行熱灌注、中草藥、抗生素等治療方法,并定期隨訪復查。