劉中一 閻靜 張振宇 周金橋

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科 鄭州 450052

低級別星形細胞瘤(low-grade astrocytoma)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的腫瘤之一,占原發(fā)性腦腫瘤的15%[1]。生長相對緩慢,具有非常異質(zhì)臨床行為,部分患者手術(shù)后有較長生存期,但仍可復(fù)發(fā)甚至向高級別星形細胞瘤轉(zhuǎn)化[2]。因此對患者的總生存期預(yù)測有助于改善疾病管理和指導(dǎo)個體化治療。影像組學(xué)是通過提取醫(yī)學(xué)圖像中的定量指標,然后單獨或與其他預(yù)后因素結(jié)合,用于評估治療反應(yīng)和生存率的預(yù)測[3-5]。研究表明,膠質(zhì)母細胞瘤影像組學(xué)特征的納入比單獨臨床病理危險因素展現(xiàn)出更好的預(yù)后價值[6]。本研究旨在建立預(yù)測低級別星形細胞瘤總生存期的影像組學(xué)聯(lián)合臨床因素的預(yù)后模型。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2004-01—2020-12我院神經(jīng)外科收治并確診的223例低級別星形細胞瘤患者的臨床資料。納入標準：(1)均為首次手術(shù),病理結(jié)果為低級別星形細胞瘤,WHO分級Ⅱ級或Ⅲ級。(2)生存資料完整。(3)術(shù)前多參數(shù)MRI (T1WI、T1c、T2WI、FLAIR和ADC軸位)圖的可用性。(4)神經(jīng)外科和神經(jīng)放射科醫(yī)生均依據(jù)MRI圖像無明顯偽影確認可用性?；颊叩呐R床信息包括年齡、性別、術(shù)前Karnofsky評分(KPS)、切除程度(全切或次全切)、總生存期(overall survival,OS)、病理分級、術(shù)后放療和術(shù)后化療。所有的臨床信息均來自病歷系統(tǒng)?？偵嫫谑鞘中g(shù)日期至死亡日期,或至末次隨訪日期間的時間。

1.2方法

1.2.1 儀器方法 所有MR圖像均于臨床檢查期間在3.0T掃描儀(西門子Magnetom Skyra;GE DiscoveryMR750或飛利浦Ingenia)獲取。包括以下序列：軸位和矢狀位T1WI,軸位T2WI,軸位FLAIR。擴散加權(quán)成像(diffsion-weighted imaging, DWI)和相應(yīng)的表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)圖。靜脈注射0.1 mmol/kg劑量的釓噴酸葡胺鹽造影劑后獲得的軸向、矢狀位和冠狀位T1c圖像。

1.2.2 圖像分析 對圖像進行預(yù)處理,實現(xiàn)圖像的標準化。預(yù)處理從基于N4ITK的偏置場失真校正開始,使用三線性插值將所有體素各向同性地重新采樣為1 mm3×1 mm3×1 mm3。使用3D Slicer軟件對每個多參數(shù)MRI圖像進行剛性配準,以軸向重采樣的T1c為模板,結(jié)合信息相似性度量,生成配準圖像T1WI、T1c、T2WI、FLAIR和ADC。一名有15年經(jīng)驗的神經(jīng)放射科醫(yī)師使用開源軟件(ITK-SNAP,版本3.8.0)在橫斷面上逐節(jié)手動繪制腫瘤輪廓。放射科醫(yī)生對臨床和組織病理學(xué)數(shù)據(jù)不詳。腫瘤的描繪主要基于FLAIR圖像,其中T2WI和T1c用于交叉檢查腫瘤延伸并微調(diào)腫瘤輪廓。將感興趣區(qū) (region of interest,ROI)劃分為腫瘤區(qū)域,包括增強、非增強和腫瘤壞死區(qū)域。一周后,由同一神經(jīng)放射科醫(yī)師和另一名神經(jīng)外科醫(yī)師在25名隨機選擇的患者中重復(fù)ROI描繪,獲得可重復(fù)性測試數(shù)據(jù)集。

1.2.3 提取及篩選特征 使用開源的Python軟件包PyRadiomics(3.1版本)提取影像特征[7],從5個磁共振序列中提取了5 985個特征。對提取到的特征進行標準化后篩選,首先刪除組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(inter-class correlation coefficient,ICC)較低的特征(ICC<0.85)。使用單變量選擇法篩選剩余特征,保留與預(yù)后相關(guān)的特征,并去除不相關(guān)特征。將患者按7∶3的比例隨機分為影像組學(xué)訓(xùn)練集(155例)和影像組學(xué)驗證集(68例)。在訓(xùn)練集中,利用最小絕對收縮和選擇算子算法選擇最優(yōu)特征[8],用最小準則的10次交叉驗證對模型進行優(yōu)化,最終獲得的非零特征計算影像組學(xué)評分(Radscore)。根據(jù)Radscore,用R包“cutoff”計算訓(xùn)練集的最佳臨界值(cutoff值),將訓(xùn)練集中的患者分為高風(fēng)險組和低風(fēng)險組。驗證集使用相同的cutoff值。在驗證隊列中,通過Kaplan-Meier生存分析評估影像組學(xué)的預(yù)后意義。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)方法及模型構(gòu)建 訓(xùn)練集與驗證集的臨床變量間使用卡方檢驗或t檢驗進行分析。對所有變量進行單因素分析,對單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的因素,進行多因素Cox回歸分析,以確定低級別星形細胞瘤獨立的預(yù)后因素。使用R包“survival”構(gòu)建預(yù)后模型,一致性指數(shù)(concordance index,C-Index)用于評估模型的預(yù)測能力[9]。所有的統(tǒng)計學(xué)分析均使用R軟件(版本4.1.2)進行。P<0.05表示有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床資料本研究共納入223例患者,訓(xùn)練集和驗證集的臨床特征見表1。2集患者的臨床資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2影像特征及獨立危險因素的篩選經(jīng)過特征的篩選,最終獲得10個非零特征,包含有5個強度特征和5個紋理特征,見圖1。對臨床危險因素及Radscore進行單因素分析,對單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的危險因素,進行多因素Cox回歸分析,最終得到切除程度、術(shù)后放療、病理分級和Radscore為獨立的預(yù)后危險因素(P均<0.05)。

2.3影像組學(xué)評分的預(yù)后意義在訓(xùn)練集中根據(jù)Radscore計算的cutoff值為-0.12。根據(jù)cutoff值將患者分為高風(fēng)險組(Radscore>0.05)與低風(fēng)險組(Radscore<0.05)。為了證明放射組學(xué)與OS的相關(guān)性,我們使用R包“survival”進行分析,得到在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集上放射學(xué)特征與OS具有顯著相關(guān)性(P<0.001)。將相同的cutoff值用于驗證集驗證,證明放射學(xué)特征與OS之間的顯著相關(guān)性(P=0.0032),如圖2。

圖2 A.驗證集中Radscore的KM生存曲線 B.驗證集臨床病理列線圖 C.驗證集Radscore-臨床病理列線圖 D.驗證集DCA曲線 E. 驗證集臨床病理列線圖校正曲線 F.驗證集Radscore-臨床病理列線圖校正曲線

2.4模型的建立與效能評估首先基于獨立的臨床危險因素建立了多因素Cox回歸模型的臨床病理列線圖。然后將Radscore與獨立的臨床危險因素結(jié)合建立了Radscore-臨床病理列線圖。在訓(xùn)練集與驗證集中對OS進行預(yù)測,影像組學(xué)模型的C-Index分別為0.746和0.701,臨床病理列線圖的C-Index分別為0.691和0.707。將Radscore與獨立臨床因素結(jié)合后,Radscore-臨床病理列線圖在訓(xùn)練集與驗證集的C-Index提升至0.817與0.778。且在所有的預(yù)測模型中,Radscore-臨床病理模型的赤池信息準則(akaike information criterion,AIC)最低,見表2。為了對模型進行評估和驗證其性能,建立了術(shù)后3 a-5 a-7 a生存概率的臨床病理列線圖的校正曲線,并使用決策曲線分析法對模型進行評估。驗證集的校正曲線與決策曲線結(jié)果顯示了模型的臨床實用性,見表2。

表2 訓(xùn)練集與驗證集對OS預(yù)測的C-Index

3 討論

低級別星形細胞瘤是一種生長較為緩慢、廣泛發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性腫瘤,部分患者術(shù)后復(fù)發(fā)且可向高級別惡性膠質(zhì)瘤轉(zhuǎn)變,總體預(yù)后欠佳。因此,對患者的預(yù)后進行分級與預(yù)測,可為治療提供指導(dǎo)與幫助,影像組學(xué)已經(jīng)被證明是影像學(xué)與個體化之間的橋梁[10]?；诖?本研究開發(fā)并驗證了一個依托于影像組學(xué)特征聯(lián)合臨床病理因素的低級別星形細胞瘤預(yù)后模型。

本研究篩選出的用來構(gòu)建模型的10個影像特征中,有5個強度特征,5個紋理特征。紋理特征包含1個灰度共生矩陣,3個灰度游程矩陣和1個灰度區(qū)域大小矩陣。在先前的研究中,紋理特征已被證明可用來構(gòu)建模型并預(yù)測顱內(nèi)腫瘤的分級及預(yù)后[11-13],本研究的發(fā)現(xiàn)與之相符。本研究根據(jù)獲得的影像組學(xué)評分,可將患者分為高風(fēng)險組及低風(fēng)險組,2組患者的總生存期有明顯差異,這可能對指導(dǎo)患者的個體化治療具有一定幫助。

本研究的預(yù)測模型是基于獨立的臨床預(yù)后因素及最優(yōu)影像組學(xué)特征建立的[14]。在訓(xùn)練集及驗證集中,Radscore-臨床病理模型均具有更高的C-Index。表明加入影像組學(xué)評分后,模型的預(yù)測能力得到了提高,聯(lián)合模型具有最小的AIC值,表明其具有相對較好的抗過擬合性[15]。通過校正曲線可看出,生存期與預(yù)測生存期間的一致性在影像組學(xué)-臨床病理模型上有更好的表現(xiàn)[16],表明其具有更好的預(yù)測準度。決策曲線表明了Radscore-臨床病理模型具有更好的可用性及效益。亦表明聯(lián)合影像組學(xué)后構(gòu)建的預(yù)后模型對低級別星形細胞瘤患者總生存期的預(yù)測準確性得到了進一步提升。

本研究是回顧性研究,樣本數(shù)量較少,故具有一定局限性。尚需繼續(xù)進行前瞻性多中心的大樣本研究,進一步證實本文所構(gòu)建的影像組學(xué)模型預(yù)測的準確性。

綜上所述,基于影像組學(xué)聯(lián)合臨床因素建立的Radscore-臨床病理列線圖,可較準確預(yù)測低級別星形細胞瘤患者的總生存期,且基于影像學(xué)評分對患者進行風(fēng)險分級后,指導(dǎo)后續(xù)的治療方案。