王志龍, 韓志英, 王 薇

肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae,MP)是兒童呼吸道感染的常見病原體,MP感染主要引起肺炎支原體肺炎(Mycoplasma pneumoniae pneumonia,MPP)[1-2]。重癥肺炎支原體肺炎(severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia,SMPP)會(huì)引起一系列的肺部并發(fā)癥,包括胸腔積液、壞死性肺炎(necrotizing pneumonia,NP)、肺栓塞、塑型性支氣管炎、支氣管哮喘急性發(fā)作等[3]。其中NP可導(dǎo)致支氣管胸膜瘺、膿胸、呼吸衰竭和感染性休克等致命性并發(fā)癥[4]。一般臨床上通過胸部CT診斷NP時(shí)已至病程后期,患者錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。近年,國(guó)內(nèi)兒童肺炎支原體壞死性肺炎(Mycoplasma pneumoniae necrotizing pneumonia,MPNP)的報(bào)道逐漸增多[5],建立兒童MPNP早期預(yù)測(cè)模型對(duì)及早診治、改善預(yù)后至關(guān)重要。鑒此,本研究旨在探討影響兒童MPNP發(fā)生的危險(xiǎn)因素,為臨床兒童MPNP的早期診治提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2021年1月至2022年12月山西省兒童醫(yī)院呼吸科收治的151例SMPP患兒的臨床資料。將經(jīng)過積極治療后,復(fù)查胸部CT提示肺實(shí)質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)無液氣平的多發(fā)含氣囊腔或薄壁空洞,或胸部增強(qiáng)CT提示肺實(shí)質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)無強(qiáng)化區(qū)[6]的患兒納入MPNP組(50例),其余患兒納入非MPNP組(101例)。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡28天至16歲之間。(2)入院前后的肺部CT檢查證實(shí)存在大葉性肺炎影像學(xué)改變。(3)符合《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范(2019年版)》[1]中關(guān)于重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(4)痰液或肺泡灌洗液MP-DNA陽(yáng)性和(或)血清MP-IgM滴度≥160,符合MP感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。(5)血液、痰、肺泡灌洗液細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)及呼吸道病毒檢測(cè)結(jié)果均為陰性。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有先天性或慢性心肺疾病、免疫功能缺陷病及反復(fù)呼吸道感染病史。(2)有肺結(jié)核、肺膿腫、肺囊腫等肺空洞性疾病。

1.3觀察指標(biāo) (1)一般資料:入院前病程、發(fā)熱時(shí)間(體溫≥37.5 ℃)、住院時(shí)間、出現(xiàn)臨床癥狀至發(fā)現(xiàn)NP時(shí)間。(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):包括血常規(guī)及炎性指標(biāo)、血生化指標(biāo)和凝血功能測(cè)定結(jié)果,均在入院后24 h內(nèi)完成。血常規(guī)及炎性指標(biāo):使用日本Sysmex XN-350全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀及配套試劑測(cè)定白細(xì)胞(white blood cells,WBC)計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、血小板(platelet,PLT)計(jì)數(shù);使用國(guó)賽Astep Plus特定蛋白分析儀及配套試劑測(cè)定C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP);使用ETHealthcare儀及配套試劑測(cè)定降鈣素原(procalcitonin,PCT);使用VACUETTE SRS100/II自動(dòng)血沉分析儀測(cè)定紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)。血生化指標(biāo):丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、總蛋白(total protein,TP)、白蛋白(albumin,ALB)、前白蛋白(prealbumin,PA)、肌酸激酶(creatine kinase,CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzymes MB,CK-MB)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH),使用美國(guó)貝克曼Coulter AU5800全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑進(jìn)行檢測(cè)。凝血功能指標(biāo):纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、D-二聚體,使用日本Sysmex CS-5100全自動(dòng)凝血分析儀及配套試劑進(jìn)行檢測(cè)。(3)胸部CT檢查指標(biāo):病變部位、胸腔積液、胸膜增厚情況,在入院前后通過Philips Brilliance 16層螺旋CT機(jī)進(jìn)行胸部掃描獲得。(4)支氣管鏡檢查指標(biāo):分泌物狀態(tài),痰栓,黏膜糜爛、壞死、脫落,支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)米湯樣渾濁。(5)治療用藥:其他抗生素(除大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及多西環(huán)素、米諾環(huán)素)、糖皮質(zhì)激素、低分子量肝素鈣的使用情況。

2 結(jié)果

2.1兩組一般資料比較 MPNP組從臨床出現(xiàn)癥狀至發(fā)現(xiàn)NP時(shí)間為(23.32±8.96)d。兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。MPNP組入院前病程、發(fā)熱時(shí)間和住院時(shí)間均長(zhǎng)于非MPNP組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 MPNP組WBC、中性粒細(xì)胞、CRP、ESR、PCT、ALT、AST、LDH、D-二聚體水平高于非MPNP組,TP、ALB、PA水平低于非MPNP組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組PLT、CK、CK-MB、FIB比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3兩組胸部CT、支氣管鏡檢查結(jié)果及治療用藥比較 MPNP組出現(xiàn)胸腔積液、胸膜增厚、BALF米湯樣渾濁,以及使用其他抗生素、低分子量肝素鈣的人數(shù)比例大于非MPNP組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組胸部CT、支氣管鏡檢查結(jié)果及治療用藥比較[n(%)]

2.4影響兒童MPNP發(fā)生的多因素logistic回歸分析結(jié)果 將表1～3中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納作自變量,以兒童MPNP發(fā)生情況作為因變量(非MPNP=0;MPNP=1)進(jìn)行多因素logistic回歸分析,結(jié)果顯示較高水平的WBC、D-二聚體,以及出現(xiàn)BALF米湯樣渾濁是兒童MPNP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),較高水平的PA是抑制兒童MPNP發(fā)生的保護(hù)因素(P<0.05)。見表4。

表4 影響MPNP發(fā)生的多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.5WBC、D-二聚體、PA診斷兒童MPNP的效能分析結(jié)果 ROC曲線分析結(jié)果顯示,WBC、D-二聚體、PA均具有診斷兒童MPNP的應(yīng)用價(jià)值(P<0.05),聯(lián)合三個(gè)指標(biāo)可進(jìn)一步提高診斷效能[AUC(95%CI)=0.932(0.886～0.979)],靈敏度、特異度分別為0.920、0.851。見表5、圖1。

圖1 WBC、D-二聚體、PA診斷兒童MPNP的ROC曲線圖

表5 WBC、D-二聚體、PA診斷兒童MPNP的ROC曲線分析結(jié)果

3 討論

3.1MPNP于1997年為Oermann等[8]首次報(bào)道,近年來,國(guó)內(nèi)MP感染引起的兒童NP的報(bào)道逐漸增多。多中心研究表明,我國(guó)南方地區(qū)與北方地區(qū)的兒童NP的最主要病原體均為MP[4],而導(dǎo)致MPNP增多的原因可能與SMPP和難治性肺炎支原體肺炎患兒增多有關(guān)[9]。本研究共納入151例SMPP患兒作為研究對(duì)象,MPNP組和非MPNP組在性別構(gòu)成和年齡分布上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),考慮MPNP的發(fā)生與性別和年齡無關(guān)。MPNP組的入院前病程、發(fā)熱時(shí)間,以及住院時(shí)間均顯著長(zhǎng)于非MPNP組,發(fā)熱時(shí)間延長(zhǎng)可能與MPNP患兒機(jī)體炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈,肺組織損傷更嚴(yán)重有關(guān),從而延長(zhǎng)了患兒的住院時(shí)間。

3.2壞死是一個(gè)病理學(xué)名詞,主要特點(diǎn)是正常組織結(jié)構(gòu)被破壞,出現(xiàn)液化、壞死,繼而形成囊腔。MPNP患兒早期在胸部CT上表現(xiàn)為肺實(shí)變,有文獻(xiàn)報(bào)道MP已成為我國(guó)兒童大葉性肺炎的常見病原體[10]。本研究MPNP組與非MPNP組患兒肺部病變部位無顯著差異,但MPNP組出現(xiàn)胸腔積液和胸膜增厚的人數(shù)比例顯著高于非MPNP組,說明MPNP易累及胸膜。臨床中MPNP患兒常出現(xiàn)胸痛癥狀,考慮和患兒炎癥累及胸膜有關(guān)。在MPNP組中肺部病變位于右肺27例(54.00%)、左肺12例(24.00%)和雙肺11例(22.00%),提示MPNP更易發(fā)生于右肺。本研究MPNP患兒從臨床出現(xiàn)癥狀至發(fā)現(xiàn)NP時(shí)間為(23.32±8.96)d,與既往報(bào)道結(jié)果相近[9,11-12]。另外,本研究MPNP組患兒的WBC、中性粒細(xì)胞百分比、CRP、ESR、PCT水平均顯著高于非MPNP組,提示NP患兒臨床病情更危重,臨床醫(yī)師需要密切關(guān)注患兒的病情。進(jìn)一步的logistic回歸分析結(jié)果顯示較高水平的WBC是促進(jìn)MPNP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且對(duì)MPNP有一定的診斷價(jià)值,其最佳截?cái)嘀禐?0.17×109/L。許多因素都可以影響機(jī)體WBC水平,如感染、激素、抗生素等,缺乏特異性,在實(shí)際工作中臨床醫(yī)師需要綜合分析檢查結(jié)果。MPNP組和非MPNP組患兒的LDH水平均升高,且以MPNP組LDH升高更顯著。LDH參與機(jī)體的無氧代謝[13],它有5種同工酶,分別為L(zhǎng)DH1、LDH2、LDH3、LDH4和LDH5,肺臟主要存在的是LDH3[9]。研究顯示,LDH水平與肺部病變嚴(yán)重程度具有關(guān)聯(lián)性[14]。劉帥帥等[15]報(bào)道,LDH>335.00 U/L可診斷MPNP的發(fā)生,而本研究中非MPNP組患兒的LDH中位水平達(dá)344.00 U/L,與之結(jié)果有所差異,這可能與本研究納入的研究對(duì)象是重癥肺炎患兒有關(guān)。MPNP組患兒TP、ALB、PA水平均顯著低于非MPNP組,進(jìn)一步的logistic回歸分析結(jié)果顯示PA為MPNP的獨(dú)立影響因素。PA是ALB的前體,平均半衰期為2.5 d,對(duì)機(jī)體蛋白質(zhì)水平有高度的敏感性,常用于評(píng)價(jià)患者營(yíng)養(yǎng)狀況。同時(shí),PA也是負(fù)性急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,在炎癥、感染時(shí)會(huì)暫時(shí)性下降,可以清除血液循環(huán)中的有毒物質(zhì),是一種非特異性的宿主防御物質(zhì)[16-17]。Chang等[18]研究表明,在SMPP患兒中,PA可以作為評(píng)估病情嚴(yán)重程度指標(biāo),本研究中當(dāng)PA<94.00 mg/L,可預(yù)測(cè)MPNP的發(fā)生。

3.3MPNP的發(fā)生機(jī)制目前尚不清楚,但研究表明MP侵入機(jī)體后可通過細(xì)胞毒效應(yīng)及免疫機(jī)制引起全身高凝狀態(tài),形成微血栓,從而引起肺實(shí)質(zhì)的缺血壞死[19]。D-二聚體是纖溶酶降解交聯(lián)后的纖維蛋白產(chǎn)生的特異標(biāo)志物之一,反映了機(jī)體的高凝及纖溶狀態(tài),其水平可以評(píng)估患兒病情的嚴(yán)重程度[20]。在本研究中,MPNP組患兒的D-二聚體水平高于非MPNP組,多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示D-二聚體為MPNP的獨(dú)立影響因素,與相關(guān)報(bào)道一致[15]。ROC曲線分析結(jié)果顯示,當(dāng)D-二聚體>2.35 mg/L時(shí),診斷MPNP的靈敏度和特異度分別達(dá)到88.0%和72.3%。臨床醫(yī)師應(yīng)警惕患兒發(fā)生MPNP,注意動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)D-二聚體、WBC計(jì)數(shù)、PA的水平變化。

3.4支氣管鏡檢查及肺泡灌洗對(duì)于重癥感染有確切的療效,可幫助臨床醫(yī)師早期診斷臨床表現(xiàn)不典型的SMPP患兒,也可早期評(píng)估患兒的病情,識(shí)別重癥病例并予及時(shí)治療[21-22]。本研究支氣管鏡檢查結(jié)果顯示,MPNP組和非MPNP組患兒的分泌物稀稠狀態(tài),黏膜糜爛、壞死、脫落以及痰栓發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。MPNP組患兒發(fā)生BALF米湯樣渾濁的人數(shù)比例顯著高于非MPNP組,且多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示BALF米湯樣渾濁是MPNP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,建議臨床醫(yī)師盡早對(duì)SMPP患兒行胸部CT檢查,以明確壞死的發(fā)生。

3.5在治療方面,MPP可使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,8歲以上患兒允許應(yīng)用四環(huán)素類抗生素治療,主要包括多西環(huán)素和米諾環(huán)素[1]。在本研究中,MPNP組住院后使用其他抗生素(除大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及多西環(huán)素、米諾環(huán)素)的人數(shù)比例顯著高于非MPNP組。雖然本研究中研究對(duì)象的細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)結(jié)果均為陰性,但目前臨床實(shí)驗(yàn)室對(duì)于少見細(xì)菌的診斷能力尚有不足,且培養(yǎng)法診斷細(xì)菌感染存在一定的假陰性[23]。有研究表明,MP感染機(jī)體后容易合并或繼發(fā)細(xì)菌或病毒感染[24]。因此,治療MPNP患兒需關(guān)注是否存在混合感染,根據(jù)實(shí)際情況早期聯(lián)合抗生素治療。本研究MPNP組使用低分子量肝素鈣的人數(shù)比例亦顯著高于非MPNP組,這是因?yàn)镸PNP組的D-二聚體水平高于非MPNP組,機(jī)體處于高凝及纖溶狀態(tài),低分子肝素具有抗凝血、抗血栓、抗炎的作用。研究表明,使用低分子肝素治療D-二聚體升高的MPP可以改善肺部微循環(huán),促進(jìn)病灶的吸收,縮短住院天數(shù)[25]。

綜上所述,肺部影像學(xué)檢查表現(xiàn)為大葉性肺炎的SMPP患兒,當(dāng)WBC>10.17×109/L、D-二聚體>2.35 mg/L、PA<94.00 mg/L、支氣管鏡檢查示BALF米湯樣渾濁時(shí),臨床醫(yī)師應(yīng)警惕并發(fā)NP的情況,建議臨床醫(yī)師積極完善相關(guān)檢查以進(jìn)一步明確病情,及早進(jìn)行干預(yù),改善患兒預(yù)后情況。