李 玲,亢宏山,紀 飛,曹丹丹,牛凈姿

(衡水市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科,河北 衡水 053000)

膿毒癥休克是以急性循環(huán)功能衰竭為主要表現(xiàn)的臨床常見的危急重感染性疾病之一,其病情發(fā)展迅速,如不予以及時有效的治療,其病死率高達40%～60%[1]。氫化可的松是目前臨床應用較廣泛的一種糖皮質(zhì)激素,其體內(nèi)消除半衰期較長,并具有較強的抗炎、免疫抑制及抗休克作用[2]。研究結(jié)果顯示,對于膿毒癥休克患者早期予以小劑量氫化可的松,不僅能有效逆轉(zhuǎn)休克癥狀,減輕炎癥反應,也能有效改善患者固有免疫缺陷狀態(tài)[2]?；诖?《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》[3](以下簡稱《治療指南》)明確指出,對于嚴重膿毒癥休克患者在給予充分的液體復蘇及血管活性藥物對癥治療后,若其血流動力學仍處于不穩(wěn)定狀態(tài),可以考慮給予氫化可的松(200 mg/d)進行抗炎治療。但是,《治療指南》未明確氫化可的松標準化用藥方案,目前應用較廣的是分次靜脈滴注和持續(xù)靜脈泵注[4]。曾俊等[5]的研究結(jié)果顯示,對于膿毒癥休克患者采用持續(xù)靜脈泵注氫化可的松可有效維持藥物藥動學和藥效學穩(wěn)定,從而發(fā)揮更好的治療作用。朱磊等[6]的Meta分析結(jié)果顯示,對于膿毒癥休克患者,氫化可的松持續(xù)靜脈泵注相對于分次靜脈滴注更能穩(wěn)定患者的血糖波動,縮短高血糖持續(xù)時間,降低血糖高峰值。但是,目前關(guān)于氫化可的松上述兩種用藥方式對膿毒癥休克患者預后的影響缺乏高質(zhì)量隨機對照研究和循證醫(yī)學研究。為此,本研究對氫化可的松持續(xù)靜脈泵注和靜脈滴注兩種給藥方式對膿毒癥休克患者近期預后進行Meta分析,為臨床合理制定氫化可的松用藥方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 文獻類型:病例隨機對照試驗,語種僅限中文和英文。

1.1.2 研究對象:入住重癥監(jiān)護室(ICU)的膿毒癥休克或感染性休克患者,年齡>18歲。

1.1.3 干預措施:對照組患者使用氫化可的松分次靜脈滴注,觀察組患者使用氫化可的松持續(xù)靜脈泵注,兩組患者氫化可的松的日劑量相同。

1.1.4 評價指標:乳酸清除率、28 d病死率、休克持續(xù)時間、入住ICU時間和總住院時間。

1.1.5 排除標準:(1)綜述、動物實驗和專家評論;(2)重復發(fā)表、質(zhì)量較差、數(shù)據(jù)不完整及不能獲取全文的文獻;(3)納入病例數(shù)過少、無有效數(shù)據(jù)提取的文獻;(4)會議征文、文獻簡報等;(5)研究對象為未成年人、妊娠期糖尿病和免疫功能缺陷等患者。

1.2 檢索策略

以主題詞和自由詞相結(jié)合的方式,檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、the Cochrane Library及Web of Science數(shù)據(jù)庫中建庫至2022年4月30日所有關(guān)于氫化可的松對膿毒癥休克患者預后影響的相關(guān)研究。中文檢索策略為:(膿毒癥休克 OR 感染性休克 OR 嚴重膿毒血癥)AND 氫化可的松 AND (給藥方式 OR 靜脈滴注 OR 靜脈泵注)AND 預后。英文檢索策略為:(Septic shock OR severe sepsis)AND (Glucocorticoid)AND (Administration mode OR Intravenous drip AND intravenous pump) AND prognosis。同時使用Google、百度等搜索引擎檢索互聯(lián)網(wǎng)上的相關(guān)文獻,追蹤相關(guān)研究中符合本研究的參考文獻。

1.3 文獻篩選及有效數(shù)據(jù)提取

由所有研究者按照文獻納入及排除標準獨立進行文獻初步篩選,遇到分歧時先相互協(xié)商解決,仍不能達成一致時,請全體研究人員討論決定。提取的數(shù)據(jù)包括:(1)研究者基本信息,如第一作者姓名、發(fā)表時間和發(fā)表期刊等;(2)研究對象基本信息,如病例數(shù)、患者年齡和性別等;(3)氫化可的松的用法與用量、療程等;(4)評價指標數(shù)據(jù)提取;(5)文獻研究設計,如隨機分組方法、分配隱藏、盲法及退出或失訪。

1.4 文獻質(zhì)量評價標準

采用Cochrane偏倚風險評價工具,分別從隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、研究結(jié)局盲法評價、結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚等7個方面進行評價,每個條目進行“低風險”“未知風險”和“高風險”判斷[7]。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用Excel軟件對提取的有效數(shù)據(jù)進行歸納、整理,采用RevMan 5.3軟件進行異質(zhì)性檢驗和Meta分析,繪制漏斗圖并進行發(fā)表偏倚分析。若P>0.1且I2<50%,各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小,選擇固定效應模型;若P≤0.1或者I2≥50%,則各研究結(jié)果間存在顯著異質(zhì)性,選擇隨機效應模型。連續(xù)變量選用均數(shù)差(MD)作為效應指標,二分類變量選用相對危險度(RR)作為效應指標,各效應量均給出估計值并計算95%CI。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻的基本特征

初選獲得747篇文獻,采用計算機和人工去重后剔除496篇文獻;閱讀題目和摘要,剔除綜述、非隨機對照試驗及明顯不符合納入標準的文獻187篇;進一步閱讀全文,剔除不符合標準和無法提取數(shù)據(jù)的文獻49篇;最終納入15篇文獻進入Meta分析,共涉及1 628例患者,其中對照組(靜脈滴注組)809例,觀察組(持續(xù)靜脈泵注組)819例,療程為5～7 d。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.2 文獻質(zhì)量評價

對納入15篇文獻進行質(zhì)量評價,在隨機序列產(chǎn)生方面,3篇文獻[8-10]采用計算機隨機法,8篇文獻[13-15,18-22]采用數(shù)字表法,評價為“低風險”,其余4篇文獻[11-12,16-17]未明確隨機分組方法,評價為“未知風險”;在分配隱藏方面,1篇文獻[9]采用雙模擬,評價為“低風險”,其余均無充足信息、風險尚不明確;在盲法方面,1篇文獻[9]明確采用雙盲,4篇文獻[15,18,21-22]明確對被研究者采用單盲,評價為“低風險”,其余均無充足信息、風險尚不明確;所有文獻均數(shù)據(jù)完整,未發(fā)現(xiàn)研究結(jié)果選擇性報道,未發(fā)現(xiàn)其他偏倚,評價為“低風險”。納入文獻的風險偏倚評估結(jié)果見圖1—2。

圖1 納入文獻的風險偏倚評估Fig 1 Risk of bias graph

圖2 納入文獻的風險偏倚匯總Fig 2 Risk of bias summary

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 28 d病死率:12篇文獻[8-14,17-19,21-22]報告了28 d病死率,持續(xù)靜脈泵注組和靜脈滴注組患者的28 d病死率分別為26.65%(182/683)和30.65%(206/672)。各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小(P=1.00,I2=0%),采用固定效應模型。Meta分析結(jié)果顯示,持續(xù)靜脈泵注組患者的28 d病死率低于靜脈滴注組,但差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.86,95%CI=0.73～1.02,P=0.08),見圖3。

圖3 兩組患者28 d病死率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of 28-day mortality rate between two groups

2.3.2 血清乳酸清除率:6篇文獻[11,15,17-19,21]報告了治療前后血清乳酸清除率變化情況,各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小(P=0.35,I2=10%),采用固定效應模型。Meta分析結(jié)果顯示,持續(xù)靜脈泵注組患者的血清乳酸清除率高于靜脈滴注組,差異有統(tǒng)計學意義(MD=1.39,95%CI=0.90～1.87,P<0.000 01),見圖4。

圖4 兩組患者乳酸清除率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of clearance rate of lactic acid between two groups

2.3.3 休克持續(xù)時間:14篇文獻[8-18,20-22]報告了休克持續(xù)時間,各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小(P=0.20,I2=23%),采用固定效應模型。Meta分析結(jié)果顯示,持續(xù)靜脈泵注組患者休克持續(xù)時間顯著短于靜脈滴注組,差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.18,95%CI=-0.26～-0.11,P<0.000 01),見圖5。

圖5 兩組患者休克持續(xù)時間比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of duration of shock between two groups

2.3.4 入住ICU時間:13篇文獻[8-11,14-22]報告了入住ICU時間,各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小(P=0.49,I2=0%),采用固定效應模型。Meta分析結(jié)果顯示,持續(xù)靜脈泵注組患者入住ICU時間顯著短于靜脈滴注組,差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.54,95%CI=-1.82～-1.26,P<0.000 01),見圖6。

圖6 兩組患者入住ICU時間比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of length of stay in ICU between two groups

2.3.5 總住院時間:13篇文獻[10-22]報告了總住院時間,各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小(P=0.74,I2=0%),采用固定效應模型。Meta分析結(jié)果顯示,持續(xù)靜脈泵注組患者總住院時間顯著短于靜脈滴注組,差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.94,95%CI=-1.31～-0.57,P<0.000 01),見圖7。

圖7 兩組患者總住院時間比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of length of stay between two groups

2.3.6 不良反應:Ibarra-Estrada等[8]和Weber-Carstens等[9]分別報道,氫化可的松持續(xù)靜脈泵注給藥的低血糖發(fā)生率分別為1.06%和0.95%,高血鉀發(fā)生率分別為1.22%和1.07%,均顯著低于分次靜脈滴注給藥(低血糖發(fā)生率分別為2.21%和2.18%;高血鉀發(fā)生率分別為3.52%和3.18%)。其余文獻均未報告兩組患者用藥不良反應。

2.4 敏感性分析

對納入的評價指標分別采用固定效應模型和隨機效應模型進行Meta分析,結(jié)果顯示,兩種分析模型下的Meta分析結(jié)果的RR(MD)合并效應值比較接近,提示本研究結(jié)果較穩(wěn)定。

3 討論

本研究納入的12篇文獻[8-14,17-19,21-22]報告,氫化可的松持續(xù)靜脈泵注給藥治療膿毒癥休克患者的28 d病死率低于分次靜脈滴注給藥(26.65%vs. 30.65%),但Meta分析結(jié)果顯示,氫化可的松兩種給藥方式治療膿毒癥休克患者的28 d病死率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.08)?？赡芘c本研究納入樣本量較少有關(guān),若進一步擴大樣本量,兩種給藥方式的28 d病死率的差異也許存在統(tǒng)計學意義。此外,也可能與氫化可的松治療膿毒癥休克時,在降低患者28 d病死率方面的表現(xiàn)并不突出相關(guān)[23]。

同時,本次Meta分析結(jié)果顯示,對于膿毒癥休克患者,氫化可的松持續(xù)靜脈泵注給藥在降低患者血清乳酸水平、逆轉(zhuǎn)休克持續(xù)時間、減少入住ICU時間和總住院時間等方面明顯優(yōu)于分次靜脈滴注給藥,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。血清乳酸水平代表患者的體內(nèi)循環(huán)功能狀態(tài),如果體內(nèi)血清乳酸水平異常升高,提示血管內(nèi)血容量絕對不足或相對不足,若血清乳酸水平短時間內(nèi)持續(xù)升高,可導致乳酸中毒[24]。研究結(jié)果顯示,膿毒癥休克患者體內(nèi)血清乳酸水平異常升高與其預后不良存在密切相關(guān)性,24 h血清乳酸水平和乳酸清除率可有效評估臨床治療效果和預后,迅速降低血清乳酸水平,可有效降低膿毒癥休克患者病死率[24]。氫化可的松持續(xù)靜脈泵注給藥的血清乳酸水平降低程度優(yōu)于靜脈滴注給藥,說明持續(xù)靜脈泵注給藥在降低28 d病死率方面具有一定優(yōu)勢。膿毒癥休克可累及機體各器官、組織,影響其灌注,導致組織細胞缺血缺氧、代謝紊亂、功能障礙,甚至多器官功能衰竭,而休克持續(xù)時間越長,器官功能衰竭越嚴重,從而嚴重影響預后。王紅銀等[25]報道,休克持續(xù)時間>6 h的骨折合并創(chuàng)傷性休克患者預后不良率顯著高于休克持續(xù)時間≤6 h的患者。因此,縮短膿毒癥休克患者的休克持續(xù)時間,對改善其預后具有重要意義。本研究結(jié)果提示,采用氫化可的松持續(xù)靜脈泵注的患者,其休克持續(xù)時間顯著短于采用分次靜脈滴注的患者,說明氫化可的松持續(xù)靜脈泵注用于膿毒癥休克患者的近期預后較好。膿毒癥休克是由細菌、真菌和病毒等引起的重癥感染性疾病,相比于敏感菌株,多重耐藥菌、真菌等引起的膿毒癥休克治療困難、預后較差。現(xiàn)有研究結(jié)果顯示,長時間入住ICU和總住院時間是引起院內(nèi)多重耐藥菌和真菌感染的高危因素[26-27]。氫化可的松持續(xù)靜脈泵注能顯著縮短膿毒癥休克患者入住ICU時間和總住院時間,從而降低多重耐藥菌及真菌感染風險,有助于改善預后。此外,有Meta分析結(jié)果顯示,氫化可的松靜脈泵注給藥在穩(wěn)定血糖水平、縮短高血糖持續(xù)時間和降低血糖高峰值方面也優(yōu)于靜脈滴注給藥[28]。這也是靜脈泵注給藥近期療效優(yōu)于靜脈滴注給藥的原因。

本研究存在一定的局限性:(1)絕大多數(shù)文獻未報告在臨床研究的實施和結(jié)果測量時是否采用盲法,可能存在解讀偏倚;(2)納入文獻樣本量較少,兩組患者28 d病死率的差異無統(tǒng)計學意義,不排除與納入樣本量較少有關(guān);(3)納入的高質(zhì)量文獻較少,可能存在發(fā)表偏倚。因此,本研究的結(jié)論尚需進一步開展大樣本量、多中心、高質(zhì)量的病例對照研究進行驗證。

總之,現(xiàn)有證據(jù)表明,相比于氫化可的松靜脈滴注給藥,氫化可的松持續(xù)靜脈泵注給藥可顯著降低膿毒癥休克患者的血清乳酸水平,縮短休克持續(xù)時間、入住ICU時間和總住院時間,減少不良反應的發(fā)生,從而減輕患者的經(jīng)濟負擔。