郭繼紅 朱 寧 葛 洋 安廣宇

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院腫瘤科,北京 100020)

胰腺癌惡性程度高,病死率高,發(fā)病率在全球呈上升趨勢。中國2005-2015年胰腺癌的總體發(fā)病率平均每年上升2.78%,總體病死率平均每年上升2.24%[1]。胰腺癌在中國所有惡性腫瘤中發(fā)病率排第10位,病死率為第6位[2]。在美國,預(yù)估2030年胰腺癌將成為美國第2位癌癥死亡原因[3]。47%的胰腺癌患者發(fā)病時為晚期,早期胰腺癌僅占13%,還有30%為局部晚期,胰腺癌總體5年生存率只有11%[4]。

目前缺乏分子和遺傳生物標(biāo)志物對晚期胰腺癌患者進(jìn)行最佳分層并指導(dǎo)治療。因此,尋找識別預(yù)測及預(yù)后的生物標(biāo)志物和新的治療手段對于改善晚期胰腺癌患者的預(yù)后同等重要。本文擬探索了解真實(shí)世界晚期胰腺癌患者臨床特征和生存情況,并分析預(yù)后及療效預(yù)測的影響因素。

1 對象和方法

1.1 研究對象

納入2017年1月至2020年12月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院腫瘤科的晚期胰腺癌患者共55例。納入標(biāo)準(zhǔn):①病理學(xué)診斷為胰腺腺癌;②臨床分期為Ⅳ期;③具備符合實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)的可測量病灶。排除標(biāo)準(zhǔn):①腺癌以外的其他病理類型的胰腺惡性腫瘤;②同時存在其他器官或系統(tǒng)的第2原發(fā)惡性腫瘤者;③失訪。

1.2 研究方法

療效及不良反應(yīng)評價:治療前進(jìn)行影像學(xué)基線檢查,后每6周進(jìn)行1次影像學(xué)評估,包括胸、腹、盆腔電子計算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI),頭部CT或MRI,全身淺表淋巴結(jié)超聲、骨掃描等檢查。采用RECIST 1.1版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行近期療效評估,分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)。遠(yuǎn)期療效采用總生存期(overall survival,OS)和無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)進(jìn)行評價。按照美國國立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)4.0版評價治療中的不良反應(yīng)。

隨訪采用查閱病歷資料、門診復(fù)查、電話訪問等方式,隨訪結(jié)束時間為2022年6月 31日或確認(rèn)死亡時間。此研究中OS定義為胰腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移至死亡或末次隨訪的日期,PFS為開始一線治療時間至疾病進(jìn)展或死亡。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 27.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。采用描述性統(tǒng)計學(xué)方法對患者的所有基本資料包括年齡、病理特征、治療等進(jìn)行分析。組間分類變量比較時采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法和Log rank檢驗(yàn)進(jìn)行OS、PFS分析,采用比例風(fēng)險回歸模型(proportional hazards model,簡稱Cox)進(jìn)行多因素分析。所有的統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn),以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 晚期胰腺癌的基本臨床特征

55例晚期胰腺癌患者中位年齡63歲,最小年齡42歲,最大年齡79歲。男性34例,女性21例。39例(70.9%)患者的美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分為0～1分,16例(29.1%)患者ECOG評分≥2分。30例(54.5%)患者腫瘤位于胰腺頭頸部,25例(45.5%)患者腫瘤位于胰腺體尾部。31例(56.4%)患者合并肝轉(zhuǎn)移,24例(43.6%)無肝轉(zhuǎn)移。30.9%的患者糖類抗原19-9(carbohydrate antigen19-9,CA19-9)數(shù)值大于正常上限100倍。55例患者中,8例患者因全身情況差,未進(jìn)行過化學(xué)藥物治療(以下簡稱化療),47例(85.5%)患者進(jìn)行了一線化療,21例(38.2%)患者進(jìn)行了二線化療,10例(18.2%)患者進(jìn)行了三線及以上化療,詳見表1。

表1 55例晚期胰腺癌的臨床病理特點(diǎn) Tab.1 Clinical pathological features of patients with metastatic pancreatic cancer n(%)

2.2 OS分析

55例患者中位隨訪時間為55.3個月,中位OS為7.7個月。6個月、1年、2年生存率分別為61.8%、34.0%和11.6%。單因素分析顯示,未進(jìn)行化療的患者中位OS僅2.5個月,進(jìn)行過一線化療的患者中位OS為9.9個月,兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001),是否進(jìn)行二線及三線治療對OS影響的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.151及P=0.247)。ECOG評分0～1分的患者中位OS為11.6個月,而評分2～3分的患者中位OS僅為5.1個月,兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。做過胰腺癌手術(shù)的患者中位OS為11.6個月,而未做過手術(shù)的患者中位OS為5.4個月,兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.01)。無肝轉(zhuǎn)移的患者中位OS患者中位OS為13.0個月,有肝轉(zhuǎn)移的患者中位OS為4.9個月,兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。CA19-9數(shù)值對OS影響的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.019),詳見圖1。年齡、性別、吸煙史、飲酒史、是否有合并癥、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、有無家族史及腫瘤位置均對OS無顯著影響。將有無一線治療、ECOG評分、有無手術(shù)、有無肝轉(zhuǎn)移及CA19-9數(shù)值納入COX多因素回歸分析,結(jié)果顯示ECOG評分、有無手術(shù)及有無肝轉(zhuǎn)移是OS的獨(dú)立影響因素,詳見表2。

圖1 OS的預(yù)后影響因素Fig.1 Prognostic factors for OS

表2 影響OS的Cox分析Tab.2 Cox for OS

2.3 一線治療療效及預(yù)后分析

47例進(jìn)行晚期一線治療的患者中,2例采用FOLFIRINOX(5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康和奧>沙利鉑)化療方案,24例采用吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案,20例采用氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案,1例采用靶向藥治療。應(yīng)用靶向藥的1例患者為71歲老年男性,ECOG評分2分,有心臟病和糖尿病病史,基因檢測提示PALB2基因突變,應(yīng)用靶向藥奧拉帕利治療,最佳療效為PR,PFS為5個月,生存期為6.2個月。采用一線治療的患者中,1例患者達(dá)到CR,3例PR,24例SD,19例PD。中位PFS為3.7個月。單因素分析顯示一線治療PFS的影響因素有ECOG評分(P=0.021)、有無肝轉(zhuǎn)移(P=0.002)、CA19-9數(shù)值(P=0.028)和療效(P<0.001)。有無胰腺癌手術(shù)史及一線治療方案的不同選擇對PFS的影響無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.171和P=0.523)。不同化療方案之間療效的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.720)。47例進(jìn)行一線治療的患者中,11例患者在治療過程中出現(xiàn)過感染,8例為膽系感染,3例為其他部位感染,選擇一線化療方案的患者出現(xiàn)感染后PFS顯著縮短為1.4個月,未感染的患者PFS為3.8個月(P=0.01),詳見圖2。將ECOG評分、有無肝轉(zhuǎn)移、CA19-9數(shù)值、一線治療療效及有無感染納入COX多因素回歸分析,結(jié)果顯示有無肝轉(zhuǎn)移及一線治療療效是一線PFS的獨(dú)立影響因素,詳見表3。

圖2 一線治療PFS的預(yù)后影響因素Fig.2 Prognostic factors for PFS in first line therapy

表3 影響一線PFS的COX分析Tab.3 Cox for PFS

2.4 不良反應(yīng)

采用一線治療的47例患者中,應(yīng)用奧拉帕利的1例患者僅出現(xiàn)了Ⅰ級惡心、嘔吐,未出現(xiàn)其他不適。其余46例患者,發(fā)生1級骨髓毒性9例(19.6%),發(fā)生2級骨髓毒性9例(19.6%),發(fā)生3級骨髓毒性15例(32.6%)。出現(xiàn)1級胃腸道反應(yīng)26例(55.3),出現(xiàn)2級胃腸道反應(yīng)5例(10.6%),出現(xiàn)3級胃腸道反應(yīng)3例(6.4%)。5例(10.9%)患者出現(xiàn)肝功能異常。

3 討論

近些年,胰腺癌發(fā)病率及病死率逐年上升,但是胰腺癌患者治療機(jī)會少,總體預(yù)后很差[4-5]。肺癌、肝癌等惡性腫瘤靶向治療、免疫治療發(fā)展很快,腫瘤患者的生存也獲得了突破性的進(jìn)展。而胰腺癌患者僅有很少比例能獲得靶向治療及免疫治療的機(jī)會,晚期胰腺癌一線及二線應(yīng)用免疫治療的臨床試驗(yàn)均以失敗告終[6-7],大部分患者仍以化療為主。

許多類型的惡性腫瘤治療狀況均是一線治療率高,而后續(xù)治療機(jī)會顯著下降。文獻(xiàn)[8]提示,晚期胰腺癌二線治療率為40%～50%,三線及以上治療為13%[9]。本研究中,晚期胰腺癌的一線治療率為85.5%,二線治療率降至 38.2%,三線治療率為18.2%。治療率與文獻(xiàn)報道基本相符。本研究提示是否進(jìn)行一線化療是總生存期的獨(dú)立影響因素,未進(jìn)行一線治療的患者中位生存期僅2.5個月。因此,一線治療至關(guān)重要。

晚期胰腺癌一線化療方案有FOLFIRINOX、吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇方案、吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案等[10-12]。2011年P(guān)RODIGE研究[13]顯示,FOLFIRINOX與吉西他濱單藥方案相比,患者的中位生存期從6.8個月延長到了11.1個月。2013年MPACT研究[14]顯示吉西他濱+白蛋白紫杉醇用于晚期胰腺癌一線治療優(yōu)于吉西他濱單藥化療,中位生存期從6.7個月延長到了8.5個月。Meta分析結(jié)果顯示[15]只有ECOG評分好(0或1分)的患者可從聯(lián)合化療中獲益,而ECOG評分差(2分)的患者不能從聯(lián)合化療中獲益。

目前,基于患者療效、安全性和生活質(zhì)量等方面,缺乏將不同一線治療方案進(jìn)行正面比較的前瞻性Ⅲ期臨床研究。本研究結(jié)果顯示,一線治療方案的選擇對療效、PFS及OS均無顯著影響。因此,針對國內(nèi)患者的真實(shí)情況,應(yīng)根據(jù)患者身體狀況及臨床病理特征選擇適合患者的最佳治療方案,不同治療方案之間對預(yù)后的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究中僅有1例患者基因檢測提示PALB2基因突變,因患者為71歲老年男性,合并癥多,體質(zhì)弱,不能耐受化療,未選擇一線含鉑化療方案,直接予以奧拉帕利靶向藥進(jìn)行一線治療,達(dá)到了5.0個月的PFS,該患者疾病進(jìn)展后因全身情況差沒有后續(xù)化療機(jī)會,OS為6.2個月。POLO研究[16]提示BRCA突變的晚期胰腺癌患者一線應(yīng)用含鉑方案化療后,應(yīng)用奧拉帕利靶向維持治療可顯著延長PFS(7.4vs3.8 個月,P=0.004),因數(shù)據(jù)不成熟,OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果,2019年12月,奧拉帕利在美國被批準(zhǔn)應(yīng)用于晚期胰腺癌,成為晚期胰腺癌第一個基于標(biāo)志物的靶向藥物。有研究[17]提示,針對突變靶點(diǎn)應(yīng)用靶向藥物治療的患者比沒有靶向藥治療機(jī)會的晚期胰腺癌患者,總生存期可延長1年。因胰腺癌靶向及免疫治療機(jī)會少,至今為止,仍未常規(guī)推薦全部晚期胰腺癌患者進(jìn)行二代基因測序(next generation sequencing,NGS)檢查,本研究結(jié)果顯示在經(jīng)濟(jì)、身體狀況、治療意愿等均允許的情況下建議進(jìn)行NGS檢測,從而有機(jī)會選擇更佳治療方案,以延長患者生存期。

本研究選擇一線治療的47例患者中,有11例發(fā)生了感染,其中8例為膽系感染,3例為其他部位感染,感染發(fā)生率為23.4%。有研究[18]揭示了感染與胰腺癌發(fā)生之間的關(guān)系,但是胰腺癌發(fā)生后感染對預(yù)后的影響,文獻(xiàn)報道較少。本研究提示:一線治療患者中發(fā)生感染對PFS有顯著影響。胰腺及膽管等壺腹周圍的手術(shù)因?yàn)榻馄始笆中g(shù)方式的原因,導(dǎo)致感染的風(fēng)險提高。國內(nèi)有文獻(xiàn)[19]報道膽管癌術(shù)后患者的膽系感染率達(dá)到56.6%,即使無膽系感染證據(jù)的,膽汁細(xì)菌培養(yǎng)陽性率也能達(dá)到41.2%。根據(jù)解剖學(xué)關(guān)系推測胰腺癌尤其是胰頭頸部惡性腫瘤,膽系感染發(fā)生率較高,但目前尚無文獻(xiàn)支持。根據(jù)本研究結(jié)果,建議臨床醫(yī)生要重視胰腺癌感染的發(fā)生,并進(jìn)行積極預(yù)防。在實(shí)際臨床工作中,筆者發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者第一次出現(xiàn)感染征象,積極的予以經(jīng)皮肝膽管引流術(shù)等臨床干預(yù)手段,可以減少后續(xù)感染的機(jī)會,進(jìn)一步延長患者生存期。因此,發(fā)現(xiàn)感染及預(yù)防感染也將是我們以后工作中不能忽視的重點(diǎn)。

本研究為單中心的回顧性研究,可能存在一定的偏倚。但仍然真實(shí)反映了晚期胰腺癌患者一線、二線、三線治療率、療效、疾病進(jìn)展、生存情況及預(yù)后影響因素。本研究結(jié)果提示臨床醫(yī)生在診治患者過程中,可以根據(jù)患者的臨床病理特征初步判斷患者的預(yù)后情況,制定更加個體化的診療方案。此外,建議患者完善NGS檢查,如結(jié)果提示有靶向及免疫治療的機(jī)會,可以更好地延長晚期胰腺癌患者生存期。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明郭繼紅:提出研究思路,設(shè)計研究方案,采集病歷,統(tǒng)計分析,撰寫論文;朱寧:采集病歷;葛洋:提供研究思路; 安廣宇:審定論文,總體把關(guān)。