解敏坤， 李曈曈， 魏學磊

(1.天津市天津醫(yī)院(天津大學天津醫(yī)院)預防科， 天津 300211；2.天津市天津醫(yī)院(天津大學天津醫(yī)院)骨科上肢一科， 天津 300211)

0 引言

FE分析是使用計算、模型和模擬來預測和理解物體在各種物理條件下的行為方式。膝關節(jié)FE模型能夠根據(jù)組織所經歷的機械信號對膝關節(jié)OA發(fā)生和發(fā)展的風險進行定量估計，它們還可以用于評估不同康復策略和手術的可行性效果。自從FE分析應用于膝關節(jié)生物力學研究，膝關節(jié)FE建模方法始終在發(fā)展和更新，本文對利用FE模型研究膝關節(jié)OA退變的進展，不同解剖結構建模方法的過程和挑戰(zhàn)以及優(yōu)缺點等進行綜述，以期更好地指導FE分析在膝關節(jié)OA研究中的應用。

1 關節(jié)軟骨FE模型的構建研究

關節(jié)軟骨為覆蓋在膝關節(jié)(脛骨、股骨及髕骨)表面的結締組織，其主要功能是為關節(jié)提供一個潤滑和無摩擦的表面，同時關節(jié)表面接觸時緩沖分配機械載荷。正常人體關節(jié)面由透明軟骨組成，人體厚度為2～4 mm[1]，關節(jié)軟骨中沒有血管、淋巴管和神經，軟骨細胞再生能力極差，因此關節(jié)軟骨損傷或者退變后，難以自我愈合和修復。關節(jié)軟骨的主要成分是水，占其濕重的 80%。軟骨細胞稀疏分布于細胞外基質(extracellular matrix，ECM)中，一般ECM被認為是一種雙相材料，ECM主要成分是膠原蛋白(主要為Ⅱ型膠原)與蛋白多糖(Proteoglycans，PG)，膠原原纖維和蛋白多糖聚集體纏繞在形成膠原纖維。OA的退變及進展在關節(jié)軟骨主要表現(xiàn)在以下四個方面：一是關節(jié)軟骨的含水量和透水性增加，從而降低軟骨剛度[1]；二是PG丟失，不僅降低基質剛度，還會增加組織滲透性[2]；三是膠原蛋白結構損傷破壞，導致軟骨拉伸剛度降低和腫脹加劇[3]；四是軟骨細胞分解代謝增加和合成代謝減少，引發(fā)ECM降解和炎癥反應[4-5]。

關節(jié)軟骨為膝關節(jié)主要的承重結構之一，當軟骨承受過大的機械負荷時可能會發(fā)生損傷，這種損傷很可能發(fā)展為OA。在關節(jié)軟骨損傷和OA研究中，F(xiàn)E建?？梢詭椭治鲫P節(jié)負荷分布、軟骨應力分布和關節(jié)穩(wěn)定性等關鍵因素的影響，對OA機制提供理論依據(jù)和臨床治療指導。接下來將討論關節(jié)軟骨不同成分退化的有限元模型。

1.1 軟骨細胞FE模型

軟骨細胞是高度特化的細胞，代謝活躍，它們在 細胞外基質的發(fā)育、維護和修復中發(fā)揮著關鍵作用，軟骨細胞退變伴隨OA整個病程過程。Kosonen等[6]開發(fā)了二維力學生物學FE模型來預測軟骨細胞壞死和活性氧過量產生后的細胞凋亡，以及軟骨外植體中炎癥細胞因子驅動的細胞凋亡。該模型考慮了軟骨物理損傷、損傷和負荷相關的細胞死亡、活性氧過量產生和促炎細胞因子的擴散及其對軟骨 PG 含量的影響。模型模擬數(shù)據(jù)和生物數(shù)據(jù)的比較表明，該模型可以預測及分析導致軟骨退化的相關潛在機制，但該模型有一定的局限性，因為軟骨退變的生物力學負荷和炎癥包括許多復雜的細胞水平機制，F(xiàn)E模型不可能包括誘導軟骨退化的所有機制。例如，其他促炎細胞因子(如TNF-α和Fas)也調節(jié)細胞凋亡[7]，隨著軟骨細胞退變分子生物學機制研究的深入，我們在以后的建模中需要考慮更多的因素對軟骨細胞退變的影響。

1.2 PG變性FE模型

PG的損失是早期OA的跡象之一，PG是軟骨中的固定電荷載體，PG變性后降低軟骨的壓縮特性和固定電荷密度(fixed charge density，F(xiàn)CD)，從而降低軟骨滲透壓。Orozco等[1]分別使用流體速度、最大剪切應變和偏應變驅動的退化算法建立動態(tài)載荷下的軟骨損傷二維FE模型，模擬由于PG退化引起的FCD損失，研究發(fā)現(xiàn)流體速度驅動算法在預測FCD損失方面最有效。但該研究的缺點是FE模型僅包含由于 PG 損失而導致的FCD 損失，沒有考慮由于 PG 損失導致的軟骨基質軟化。另一項研究中，Eskelinen等[8]開發(fā)了一種新的算法建立三維有限元模型，他們根據(jù)組織中的局部應變或應力測試了FCD損失的幾種機制，通過選擇建議用于誘導軟骨細胞凋亡和軟骨基質損傷的退化閾值，由最大剪切應變驅動算法顯示病變周圍的FCD損失最大。需要指出的是，這兩個模型都是建立在局部損傷理論基礎上，損傷僅由該結合點的應力或應變決定，這種局部損傷理論可能導致?lián)p傷局部化，從而導致?lián)p傷評估的不準確。

1.3 膠原纖維變性FE模型

OA的起始階段可以觀察到膠原纖維網(wǎng)絡的原纖維化增加。因此，模擬重復機械負荷導致的關節(jié)軟骨中膠原纖維的降解是軟骨退化研究的重要一步。膠原纖維變性建模研究中，Mononen等[9]將膠原蛋白退化算法在人體膝關節(jié)模型中實施，退化算法基于生理步態(tài)負荷期間膝關節(jié)軟骨內過度和累積的應力，在該算法中，如果觀察到過大的最大主應力，則軟骨的膠原蛋白網(wǎng)絡剛度會迭代降低，研究所提出的算法揭示了客觀模擬膝OA進展的巨大潛力。在另一項后續(xù)研究中，相同的軟骨退化算法用于代表不同程度OA患者特定FE模型，該算法能夠與實驗隨訪數(shù)據(jù)相類似的預測OA進展，與健康受試者相比，OA軟骨內的最大退化和退化體積更高(P< 0.05)[10]。

1.4 整合膠原纖維和PG變性FE模型

在 OA 的起始和進展期，以膠原原纖維變形和蛋白聚糖消耗為特征，所以需要整合這些機制，開發(fā)穩(wěn)健的OA退化FE模型。Hosseini[3]提出了一種數(shù)值模型，可以預測膝關節(jié)在過度機械負載下，軟骨隨時間進展所發(fā)生的損傷，模型假定基質中超過特定閾值的偏應力會導致基質軟化，假設沿纖維方向上的應變超過特定閾值將導致纖維軟化。研究發(fā)現(xiàn)，基質軟化和膠原損傷對軟骨機械病理學有不同的影響，其中任一者的損傷可能相互促進。在另一項類似研究中，Mononen等[11]通過考慮OA所發(fā)生的主要組織變化(PG含量、流體流動和膠原纖維結構)，進一步開發(fā)創(chuàng)建了四個膝關節(jié)FE模型，對模型進行膝關節(jié)生理負荷條件下的正常和異常測試，與早期體外實驗一致，該模型模擬了淺層和中部區(qū)域PG最大消耗，膠原纖維變性主要位于淺層區(qū)域，該算法可用于預測膝OA發(fā)展過程中同時發(fā)生的膠原變性和PG損失。Men等[12]提出了一種新的微缺陷平面應變數(shù)值模型，模擬隨時間進展的軟骨損傷演化過程，研究了載荷方式和載荷速度等參數(shù)與軟骨的損壞程度，模型設計由軟骨層次結構和深度相關的弓形纖維組成。數(shù)值結果表明，不僅軟骨損傷改變了應力分布，而且基質和纖維對軟骨損傷的影響也不同，且基質和纖維損傷可以相互促進。

2 軟骨下骨FE模型的構建研究

軟骨下骨是關節(jié)中軟骨正下方的骨層，它包括軟骨下皮質骨、軟骨下小梁骨和骨骺小梁骨。軟骨下骨在關節(jié)中起著重要作用，它有助于保護軟骨免受損傷，還有助于在關節(jié)表面分配壓力負荷，軟骨下骨在OA下也會受損，從而導致疼痛和炎癥。Amini等[13]使用10具新鮮冷凍尸體標本的定量CT圖像和原位宏觀壓痕測試開發(fā)并驗證了脛骨近端的參數(shù)化FE模型，評估了OA相關變化在軟骨下皮質厚度和彈性模量以及軟骨下小梁和骨骺小梁彈性模量對局部表面剛度方面的單獨和組合作用，但此模型忽略了材料特性的樣本內空間分布以及受試者之間的細微幾何差異。Nazemi等[14]開發(fā)了軟骨下骨的QCT-FE模型，分析軟骨下表面局部結構剛度非侵入性和特定對象的變化，此模型中，QCT提供有關成像骨骼的幾何形狀和密度信息，而FE計算軟骨下表面結構剛度所涉及的所有因素的整體作用。

3 軟骨退變和軟骨下骨重塑的耦合FE模型

對于OA，關節(jié)軟骨和骨都會發(fā)生一系列復雜的化學、生物和機械變化，人們嘗試開發(fā)完整骨軟骨單元的高保真計算模型，以研究OA引起的退變。Stender等[15]利用退化關節(jié)軟骨、鈣化軟骨區(qū)以及軟骨下皮質骨和軟骨下小梁骨重塑區(qū)域的深度相關各向異性模型開發(fā)了球形壓痕FE模型。結果表明，隨著壓痕加載，在關節(jié)面發(fā)生關節(jié)軟骨損傷，此外，還預測骨重塑會隨著軟骨下骨板的最終硬化而發(fā)生。在另一項研究中，Stender等[16]使用具有應變相關滲透率的關節(jié)軟骨深度相關各向異性模型和鈣化組織的多孔彈性模型(鈣化軟骨、軟骨下皮質骨和軟骨下小梁骨)開發(fā)了兩個多孔彈性FE模型。結果表明，關節(jié)軟骨的滲透性是骨軟骨單元孔隙力學主要相關決定因素，而鈣化組織的滲透性對骨軟骨單元的力壓痕響應沒有明顯影響。Sajjadinia等[17]提出了一種新的骨軟骨單元FE模型，該模型結合了幾種經過驗證的、非線性的、深度依賴的、纖維增強和膨脹模型，它可以通過壓痕和無側限壓縮試驗來計算模擬OA退化過程中主要參數(shù)的變化。結果證實在OA期間，軟骨下骨組織可通過降低液體滲透和壓力對骨軟骨組織液體分布起到重要作用，結論支持軟骨下骨在OA發(fā)病機制中可能發(fā)揮作用的觀點。

4 半月板FE肌肉骨骼模型

半月板撕裂是半月板的最常見損傷，半月板撕裂會顯著影響半月板的功能。例如，減震和載荷傳遞，導致膝關節(jié)運動學異常和載荷重新分布，大部分半月板的徑向撕裂被認為是無法修復的，因為它們大多發(fā)生在缺乏血液供應的白色區(qū)域。因此，半月板切除術通常用于緩解膝蓋的疼痛和不穩(wěn)定。然而，半月板切除術會增加膝關節(jié) OA 進展的風險，因此，需要研究半月板徑向撕裂和由此產生的半月板切除術對膝關節(jié)的生物力學影響。Wang等[18]研究引入了一個FE肌肉骨骼模型，該模型在單一框架中同時使用下肢肌肉骨骼動力學和膝關節(jié)FE分析，并將模型擴展到包括內側半月板徑向撕裂和全內側半月板切除術的膝關節(jié)。研究表明，內側半月板寬度較大的徑向撕裂有導致半月板完全破裂的潛在風險。此外，撕裂破壞半月板的周向應力傳遞功能，從而大大增加膝關節(jié)OA發(fā)作的可能性，全半月板切除術后脛骨軟骨負荷顯著增加，OA 發(fā)作潛在風險高。Li等[19]結合磁共振成像和計算機斷層掃描圖像獲得全膝關節(jié)三維數(shù)字模型，創(chuàng)建四種類型的內側半月板撕裂來代表加重的退行性半月板病變，對每種半月板撕裂還模擬了半月板切除術，評估骨組織、軟骨和半月板的壓縮和剪切應力，并研究平衡站立姿勢下健康膝關節(jié)、受傷膝關節(jié)和半月板切除術后膝關節(jié)的半月板擠壓情況。研究發(fā)現(xiàn)，隨著半月板損傷的加重，生物力學的變化更加明顯，膝OA進展加速，半月板切除術雖然在一段時間內可以緩解膝關節(jié)疼痛，但會導致更嚴重的膝關節(jié)生物力學變化，增加OA發(fā)生風險。張震等[20]基于MRI和CT影像數(shù)據(jù)構建具有骨性結構和非骨性結構的輕度OA膝關節(jié)有限元解剖模型，有限元分析結果表明，內側半月板半脫位和關節(jié)軟骨退變的特征促進了膝OA的進一步發(fā)展。

5 前交叉韌帶(anterior cruciate ligament，ACL)重建FE模型

ACL是膝關節(jié)最重要的穩(wěn)定組織之一，其斷裂現(xiàn)象非常普遍，移植物 ACL 重建是一種效果最佳的手術。ACL損傷會增加創(chuàng)傷后膝OA的風險，因此，需要研究ACL 重建后對膝關節(jié)生物力學的影響。Bolcos等[21]創(chuàng)建了2名ACL重建患者的特異性膝關節(jié)FE模型，膝關節(jié)幾何形狀建立基于臨床磁共振成像，并通過運動捕捉獲得關節(jié)載荷，研究評估了與軟骨退化相關的生物力學參數(shù)，并將確定的風險區(qū)域與T2和T1ρ圖進行比較，研究發(fā)現(xiàn)FE模型識別的風險區(qū)域與后續(xù)磁共振成像結果相匹配。在另一項后續(xù)研究中，Bolcos等[22]為7名ACL重建患者和6名對照患者創(chuàng)建了特定于受試者的FE模型，根據(jù)軟骨中的最大主應力和絕對最大剪切應變分別超過7 MPa和32%的閾值，確定容易受到OA影響的位置和軟骨體積。結果表明，該建模方法可用于前瞻性識別具有OA 風險的ACL重建患者，特別是可以通過分析軟骨最大主應力來識別。

6 結論和展望

隨著人口老齡化，OA患病率逐年增加，據(jù)調查發(fā)現(xiàn)，65歲以上老年人中OA發(fā)病率為60%～70%，而75歲以上人群高達85%左右，對導致OA疾病發(fā)生、進展和治療因素的詳細了解顯得頗為重要。過去10年，利用FE模型研究OA所涉及的復雜生物力學因素的計算工具開發(fā)取得了重大進展。本文對目前可用于模擬OA關節(jié)退化的計算工具FE模型進行了綜述，目前的建模技術都存在一定局限性，未來希望能夠將不同的建模技術集成到一個開放訪問的更強大的計算框架中，該框架不僅能有效預測OA進展，而且還允許個性化風險評估用于臨床實踐篩查。