李 靜， 胡春念， 蔣 林， 張 蕾， 黎 悅，祝佩林， 唐 勇， 周春妮

(1.重慶醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室， 重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué) 干細(xì)胞與組織工程研究室， 重慶 400016； 3.重慶醫(yī)科大學(xué) 實驗教學(xué)管理中心， 重慶 400016)

0 引言

阿爾茨海默病(Alzheimer Disease，AD)是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，影響大腦皮層和海馬體等區(qū)域[1]。在神經(jīng)病理學(xué)上，大腦中的β淀粉樣變性(細(xì)胞外沉積的Aβ)和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(神經(jīng)元內(nèi)過度磷酸化tau)構(gòu)成了AD的兩個典型特征[2-3]。AD與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)，但最突出的危險因素是年齡，因此在老年人群中最為普遍，預(yù)計到2050年將有超過1億人患有AD[4]。目前，AD在病理生理學(xué)和潛在治療方面的復(fù)雜性使得其在生物醫(yī)學(xué)和臨床研究領(lǐng)域都面臨巨大的挑戰(zhàn)。雖然，有大量的針對AD發(fā)病機(jī)制和治療方法的研究報道，但仍然無法確切了解其發(fā)病機(jī)制，也沒有明顯的治愈方法。因此，深入探究 AD 的發(fā)病機(jī)制，找到AD 有效的治療靶點(diǎn)仍迫在眉睫。

近年來，AD大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞的變化逐漸成為研究熱點(diǎn)。以往研究表明，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)中，小膠質(zhì)細(xì)胞作為大腦內(nèi)主要組織駐留吞噬細(xì)胞，參與動態(tài)環(huán)境檢測，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織維持、調(diào)節(jié)損傷反應(yīng)和病原體防御中起著至關(guān)重要的作用[5]。除了免疫功能外，小膠質(zhì)細(xì)胞還通過吞噬和去除不需要的神經(jīng)元和突觸參與大腦發(fā)育、調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶[5]。近年來，研究報道小膠質(zhì)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)失衡、異?；钴S的吞噬功能以及由它介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在AD的病理生理過程中發(fā)揮重要作用[6]，但介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞參與AD發(fā)病的具體機(jī)制仍不完全清楚。脂聯(lián)素(adiponectin，APN)被發(fā)現(xiàn)可以作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病新的潛在治療靶點(diǎn)，在腦血管疾病/卒中[7]、輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)和AD[8]、焦慮和抑郁[9]等疾病中發(fā)揮積極作用。在CNS中，脂聯(lián)素受體1(adiponectin receptor 1，AdipoR1)作為APN主要的受體之一，與認(rèn)知功能改變密切相關(guān)[10-11]。有研究發(fā)現(xiàn)，AdipoR1在小膠質(zhì)細(xì)胞上有較高表達(dá)，可參與調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能[8]。因此，本文旨在對Adiponectin、AdipoR1和小膠質(zhì)細(xì)胞在治療AD中的作用以及AdipoR1參與調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞功能的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 脂聯(lián)素與脂聯(lián)素受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的功能

APN是一種血漿蛋白，屬于補(bǔ)體1q家族，主要由脂肪細(xì)胞分泌[12]。APN是一種30kDa的單體糖蛋白，經(jīng)翻譯后修飾為不同的多聚體[12]。在血液中，APN以全長三聚體、六聚體、高分子量多聚體和球狀A(yù)PN的形式存在[12]。在外周，APN的主要生理功能除了增加胰島素敏感性[13]外，還有抗炎[14-16]、抗動脈粥樣硬化[17-18]、抗凋亡和促血管生成[19]等。除了在外周發(fā)揮作用，多項證據(jù)表明APN可以通過循環(huán)進(jìn)入大腦，在CNS發(fā)揮重要功能[20]。APN的三聚體和六聚體形式可見于人類和動物的腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中[21-23]。此外，靜脈注射全長APN后，可以在APN缺陷小鼠的腦脊液中檢測到APN，表明APN可以穿過血腦屏障[23]。目前認(rèn)為，APN穿過血腦屏障進(jìn)入大腦，與大腦內(nèi)脂聯(lián)素受體(adiponectin receptors，AdipoRs)結(jié)合激活相關(guān)信號通路發(fā)揮相應(yīng)作用[23]。在大腦中，APN似乎不僅在能量穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用，而且在各種疾病狀態(tài)下也發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[9，20]。有研究報道，成年雄性小鼠齒狀回(dentate gyrus，DG)水平的APN濃度降低導(dǎo)致神經(jīng)元新生減少，而側(cè)腦室注射外源性APN后增加海馬區(qū)神經(jīng)元新生[24]。這種作用是由p38-絲裂原活化蛋白激酶的激活和通過糖原合成酶激酶3β絲氨酸389位點(diǎn)磷酸化所致失活有關(guān)[24]。近年來，APN在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用越來越受到重視，而其作用的具體機(jī)制以及作用靶點(diǎn)還有待進(jìn)一步研究。

在CNS，APN通過與其受體AdipoR1和脂聯(lián)素受體 2 (adiponectin receptor 2，AdipoR2)結(jié)合發(fā)揮相應(yīng)的作用[25]。AdipoR1和AdipoR2在結(jié)構(gòu)上彼此相關(guān)，在蛋白質(zhì)水平上具有67%的同源性[26]。此外，AdipoR1和AdipoR2具有不同的分布模式，并以不同的親和力與各種形式的APN結(jié)合[26]。AdipoR1以高親和力與球狀A(yù)PN結(jié)合，而AdipoR2與球狀A(yù)PN和全長APN都只有中等親和力[25]?；A(chǔ)研究表明，AdipoR1/AdipoR2雙敲除小鼠表現(xiàn)出葡萄糖不耐受和高胰島素血癥，表明AdipoR1和AdipoR2參與調(diào)節(jié)外周組織中的代謝作用[27]。在CNS中，AdipoR1和AdipoR2在大腦的各個區(qū)域表達(dá)，包括下丘腦、腦干、海馬和皮層[12，28]。在下丘腦和腦干中，APN被認(rèn)為通過AdipoR1介導(dǎo)的AMP活化蛋白激酶(AMPK)信號調(diào)節(jié)食物攝入和能量消耗從而參與能量代謝[29]。也有研究認(rèn)為，在海馬中，APN通過與AdipoR1結(jié)合促進(jìn)海馬神經(jīng)新生從而參與神經(jīng)保護(hù)作用[30]，通過與AdipoR2結(jié)合影響神經(jīng)元內(nèi)在興奮性直接影響突觸功能[31]。但是文獻(xiàn)同樣也顯示，敲除小鼠體內(nèi)AdipoR1可導(dǎo)致AD樣認(rèn)知功能障礙和病理改變。例如，異常蛋白質(zhì)聚集、神經(jīng)炎癥，神經(jīng)元丟失增多，而抑制海馬AdipoR2與調(diào)節(jié)恐懼情緒更相關(guān)[11，31]。綜上所述，盡管越來越多的證據(jù)表明APN具有神經(jīng)保護(hù)特性，但APN受體的潛在作用尚未得到闡明。雖然，AdipoR1和AdipoR2在中樞神經(jīng)系統(tǒng)均發(fā)揮不同的神經(jīng)保護(hù)作用，但是，AdipoR1在學(xué)習(xí)和記憶的作用日益受到重視。AdipoR1的激活可以通過減輕炎癥反應(yīng)、抑制氧化應(yīng)激和促進(jìn)神經(jīng)元的分化、生長和突觸形成對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的健康和功能產(chǎn)生積極影響[32-36]。而AdipoR1在大腦內(nèi)的異常表達(dá)和功能改變也與疾病的發(fā)展和病理過程有關(guān)，例如AD等神經(jīng)退行性疾病[10-11]。

盡管AdipoR1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究尚處于早期階段，但這些研究進(jìn)展表明AdipoR1在神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)疾病中可能發(fā)揮更為重要的作用。進(jìn)一步的研究有助于深入了解AdipoR1的功能和機(jī)制，并為相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供新的靶點(diǎn)和策略。

2 AD中脂聯(lián)素受體1的改變

既往研究已證實，APN可參與AD的發(fā)病機(jī)制和治療機(jī)制，并且AD患者和AD小鼠大腦內(nèi)和腦脊液中APN表達(dá)水平降低。研究也發(fā)現(xiàn)，即使在不改變APN表達(dá)的同時，給與脂聯(lián)素受體激動劑AdipoRon也可顯著改善AD小鼠的認(rèn)知功能障礙，同時降低AD小鼠大腦中的斑塊數(shù)量和Aβ水平[8]。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者、APP/PS1小鼠和Adipo-/-小鼠學(xué)習(xí)和記憶功能受損的同時，均伴有腦組織AdipoR1表達(dá)水平降低[37]。Song等使用免疫組織化學(xué)和蛋白質(zhì)印跡技術(shù)在5XFAD小鼠大腦內(nèi)同樣也觀察到AdipoR1表達(dá)降低，但與同窩野生型小鼠相比，AdipoR2表達(dá)沒有顯著差異[38]。通過有氧運(yùn)動延緩APP/PS1小鼠的認(rèn)知障礙的同時，也上調(diào)其腦組織中AdipoR1表達(dá)水平[39]。這提示AdipoR1的表達(dá)下調(diào)可能與AD的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。動物模型發(fā)現(xiàn)，全身敲除AdipoR1表達(dá)的C57小鼠出現(xiàn)了空間學(xué)習(xí)和記憶障礙以及AD樣病理改變[10-11]。有證據(jù)表明，激活A(yù)dipoR1可以改善LPS誘導(dǎo)的小鼠記憶障礙[40]。此外，激活 AdipoR1能夠通過促進(jìn)自噬抑制改善APP/PS1小鼠的認(rèn)知功能，減少腦內(nèi)神經(jīng)元的丟失以及Aβ的沉積[41]。體外實驗表明，過表達(dá)AdipoR1可以通過促進(jìn)自噬相關(guān)蛋白LC3-II表達(dá)上調(diào)和N2a/APPswe細(xì)胞中Aβ水平下調(diào)[41]。以上結(jié)果提示，激活或者上調(diào)AdipoR1可能改善AD模型動物的認(rèn)知功能。盡管AdipoR1在AD中的研究仍處于起步階段，但這些發(fā)現(xiàn)表明，AdipoR1可能在AD的發(fā)病機(jī)制和病理過程中發(fā)揮重要作用。進(jìn)一步深入了解AdipoR1的功能、調(diào)控機(jī)制以及明確其在AD的治療中的潛在作用具有重要意義。

3 AD中小膠質(zhì)細(xì)胞的改變

小膠質(zhì)細(xì)胞是CNS的先天免疫細(xì)胞，起源于胚胎卵黃囊中的紅髓系祖細(xì)胞，并在小鼠胚胎第10.5天左右遷移到大腦中，之后它們在整個腦實質(zhì)中繁殖、擴(kuò)散和分支[42]。大量研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥以及異常的免疫反應(yīng)參與AD的發(fā)病機(jī)制[43-44]。研究也表明，AD大腦內(nèi)，小膠質(zhì)細(xì)胞的改變主要包括反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞增殖和小膠質(zhì)細(xì)胞的異?；罨痆45]，而增殖和活化的小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出數(shù)量、形態(tài)、密度和表型等變化[45]。此外，人類遺傳學(xué)證據(jù)指出AD的大多數(shù)風(fēng)險基因在大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞上高度表達(dá)[46-47]。小膠質(zhì)細(xì)胞顯著的病理改變與 AD 風(fēng)險增加密切相關(guān)[48]。

3.1 AD中小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量和形態(tài)學(xué)改變

反應(yīng)性增殖和異?；罨∧z質(zhì)細(xì)胞是幾種神經(jīng)退行性疾病(包括AD)的常見病理特征。小膠質(zhì)細(xì)胞活化誘導(dǎo)幾種動態(tài)變化，包括形態(tài)改變、表型和分泌介質(zhì)的變化[49]。研究發(fā)現(xiàn)，早期的AD大腦中Aβ斑塊附近的小膠質(zhì)細(xì)胞既已出現(xiàn)反應(yīng)性增生，從而抑制神經(jīng)炎損傷[50-51]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在早期AD患者的大腦顳葉皮層中小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖增加[52]。動物研究也觀察到，在AD小鼠模型中大腦皮層新生小膠質(zhì)細(xì)胞增多從而導(dǎo)致數(shù)量的增加[53]。值得注意的是，在小鼠大腦皮層中大約50%的增殖小膠質(zhì)細(xì)胞在Aβ斑塊附近發(fā)現(xiàn)[53]，晚期增殖的小膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)炎癥的發(fā)生。Zhang等運(yùn)用無偏體視學(xué)方法精確定量15月齡APP/PS1模型小鼠海馬小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，發(fā)現(xiàn)APP/PS1模型小鼠海馬亞區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量顯著增加，而新生小膠質(zhì)細(xì)胞沒有改變[54]。以上結(jié)果提示，AD大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增多，這可能與小膠質(zhì)細(xì)胞的新生增多或存活增加有關(guān)。

在應(yīng)激過程中，小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出不同的形態(tài)和表型應(yīng)對損傷[55]，包括靜息小膠質(zhì)細(xì)胞和活化小膠質(zhì)細(xì)胞[56-57]。靜息的小膠質(zhì)細(xì)胞通常具有橢圓形細(xì)胞體及長而多的分支，在被病原體和異常沉積的蛋白質(zhì)(如AD中的Aβ)激活后，小膠質(zhì)細(xì)胞將采用小的圓形體細(xì)胞形態(tài)，其分支比其靜止?fàn)顟B(tài)更短、更鈍，并伴隨著特定抗原的上調(diào)[56-57]。此后，在危險相關(guān)分子模式(DAMPs)或病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)的引導(dǎo)下，小膠質(zhì)細(xì)胞遷移到病變區(qū)域并表現(xiàn)出變形蟲樣形態(tài)[58-59]。研究表明，AD炎癥反應(yīng)的證據(jù)包括小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)從分支(靜息)到變形蟲樣(活化)的變化[60]。此外，有報道發(fā)現(xiàn)，APP/PS1模型小鼠海馬內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞存在分支長度縮短和分支端點(diǎn)數(shù)量顯著降低[54]。也有研究報道，APP/PS1模型小鼠腦部斑塊周圍增殖的小膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)球狀水腫、串珠樣改變和階段性碎裂等改變[43]。以上結(jié)果提示，AD腦內(nèi)存在小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)的改變。

綜上所述，AD腦內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量和形態(tài)發(fā)生了顯著變化，而這種變化與AD認(rèn)知功能的關(guān)系目前仍不清楚，因此探索調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量和形態(tài)的方法可能為AD的治療提供新的策略。

3.2 AD中小膠質(zhì)細(xì)胞免疫功能改變

CNS中的小膠質(zhì)細(xì)胞可以是有害的或有益的，這取決于它們的激活狀態(tài)。在AD發(fā)病機(jī)制中，小膠質(zhì)細(xì)胞活化可能起雙重作用。一方面，急性小膠質(zhì)細(xì)胞活化通過增加吞噬作用或清除率延緩Aβ積累。另一方面，小膠質(zhì)細(xì)胞的慢性激活通過觸發(fā)促炎級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)毒性和突觸神經(jīng)元丟失，從而加重AD病理改變[61]。研究發(fā)現(xiàn)，在MCI患者中，觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞激活減少。相比之下，AD患者表現(xiàn)出小膠質(zhì)細(xì)胞激活增加[62]，因此，有研究認(rèn)為在AD的早期，小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)為急性激活狀態(tài)，抑制Aβ和炎癥所導(dǎo)致的神經(jīng)元與突觸的損傷，隨著AD疾病的進(jìn)展，小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)為慢性激活狀態(tài)，從神經(jīng)保護(hù)型變?yōu)榇傺准せ畋硇停侔l(fā)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，從而加重神經(jīng)元與突觸的丟失[43，61]。同時，研究人員發(fā)現(xiàn)，與未進(jìn)展為AD的對照組相比，進(jìn)展為AD的MCI患者的腦脊液中腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)水平更高[63]。AD進(jìn)展期激活小膠質(zhì)細(xì)胞釋放過量的促炎細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-1β(interleukin 1β，IL-1β)和TNF-α?xí)ι窠?jīng)元造成損害[43]，表明小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活會釋放過多的促炎因子來損害神經(jīng)元及突觸。研究發(fā)現(xiàn)，在AD動物模型中，傳統(tǒng)的抗炎藥物米諾環(huán)素能夠改善AD認(rèn)知功能，抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，減少了IL-1β、TNF-α和白細(xì)胞介素-10(interleukin 10，IL-10)等炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生[64]。以上研究均證實，改善小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)可能是治療AD的潛在靶點(diǎn)。

3.3 AD中小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬功能改變

除了經(jīng)典的免疫功能外，小膠質(zhì)細(xì)胞還通過促進(jìn)吞噬、清除和提供營養(yǎng)支持來確保組織修復(fù)和維持大腦穩(wěn)態(tài)，從而充當(dāng)大腦的守護(hù)者[61]。體內(nèi)PET影像學(xué)證據(jù)表明，小膠質(zhì)細(xì)胞活化出現(xiàn)在AD發(fā)生之前[65]。小膠質(zhì)細(xì)胞可起到預(yù)防作用，包括清除Aβ、抑制Tau過度磷酸化和產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子，從而延緩AD癥狀的發(fā)作[66-68]。然而，隨著疾病進(jìn)展，持續(xù)刺激小膠質(zhì)細(xì)胞會導(dǎo)致神經(jīng)變性[62]。小膠質(zhì)細(xì)胞通過降解和清除致病性Aβ預(yù)防斑塊形成在AD中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[66]。小膠質(zhì)細(xì)胞胞膜上不同受體(包括TREM2、TLR和CD36等)與Aβ作用介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ的吞噬作用/內(nèi)吞作用[69]。TREM2作為小膠質(zhì)細(xì)胞上介導(dǎo)吞噬功能的關(guān)鍵受體，參與吞噬腦內(nèi)各種損害因子，包括凋亡神經(jīng)元、細(xì)菌、LDL和其他脂蛋白以及Aβ[70-72]。體外研究發(fā)現(xiàn)，TREM2缺陷的小膠質(zhì)細(xì)胞顯示出Aβ-脂蛋白復(fù)合物的攝取減少，吞噬功能減弱[72]。與體外研究結(jié)果一致，TREM2敲除AD小鼠表現(xiàn)出小膠質(zhì)細(xì)胞功能失調(diào)及Aβ斑塊積累增加[73]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，用于治療哮喘患者的色甘酸鈉促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ42的攝取，能夠減少Aβ沉積，延緩AD認(rèn)知功能改變[74]。綜上所述，改善小膠質(zhì)細(xì)胞的Aβ清除功能有可能是治療AD的潛在靶點(diǎn)之一。

小膠質(zhì)細(xì)胞維持大腦穩(wěn)態(tài)除了體現(xiàn)在對Aβ和細(xì)胞碎片的吞噬和清除以外，小膠質(zhì)細(xì)胞還可以通過吞噬和清除受損傷的突觸參與神經(jīng)回路的發(fā)育[75-76]。越來越多的證據(jù)表明，在正常的大腦發(fā)育過程中，小膠質(zhì)細(xì)胞通過補(bǔ)體的作用吞噬異常的突觸和通過分泌生長因子促進(jìn)早期突觸的形成。補(bǔ)體是先天免疫系統(tǒng)的一個組成部分，在CNS中，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞是補(bǔ)體蛋白的主要來源，小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)高水平的C1q和CR3，其中CR3在發(fā)育過程中對突觸修剪至關(guān)重要[77-78]。然而，隨著疾病的進(jìn)程，研究發(fā)現(xiàn)輕度到重度AD患者尸檢結(jié)果顯示，在AD大腦中均發(fā)現(xiàn)了補(bǔ)體的激活(C3和C4等)逐漸增多，并且小膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)功能改變，異?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量逐漸上漲[79]。異?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞和活躍的補(bǔ)體系統(tǒng)促使小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)一步吞噬正常突觸，從而導(dǎo)致AD模型小鼠出現(xiàn)認(rèn)知功能改變。對APP/PS1小鼠模型的研究表明，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過度活化和阻斷補(bǔ)體途徑可以減少神經(jīng)元和突觸丟失，從而發(fā)揮對AD有益的作用[80]。用CSF1R抑制劑抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量與活化可以改善AD模型小鼠的認(rèn)知功能障礙并且減少海馬突觸丟失[81-82]。以上研究提示，AD腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)穩(wěn)態(tài)功能的改變，針對小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能有可能是治療AD的潛在靶點(diǎn)。

4 脂聯(lián)素受體1參與調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的功能

4.1 脂聯(lián)素受體1在小膠質(zhì)細(xì)胞上的表達(dá)

在CNS中，AdipoR1在多個腦區(qū)表達(dá)，包括大腦皮層、下丘腦、垂體、腦干和海馬[9，26，83]。而在成熟神經(jīng)源性區(qū)域，如齒狀回和側(cè)腦室的室下區(qū)也觀察到AdipoRs的表達(dá)[84-85]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，AdipoR1在海馬體中強(qiáng)烈表達(dá)，而 AdipoR2在海馬體中的表達(dá)較少[86]。最近的報道也表明，AdipoRs在皮層和海馬的小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中均有表達(dá)[8]。小鼠大腦皮層內(nèi)不同細(xì)胞類型的原位雜交和RNA測序獲得的數(shù)據(jù)也表明，在神經(jīng)元、未成熟和成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中均檢測到AdipoR1和AdipoR2轉(zhuǎn)錄本[84，87]。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，AdipoR1和AdipoR2在小鼠大腦皮層小膠質(zhì)細(xì)胞和體外BV2細(xì)胞中均有較高表達(dá)[32]。研究也發(fā)現(xiàn)，相較于AdipoR2，激活小膠質(zhì)細(xì)胞上AdipoR1才能激活A(yù)MPK，從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化[32]。盡管，AdipoR1和AdipoR2在CNS分布區(qū)域和細(xì)胞類型仍有很多研究的空間，但是以上研究進(jìn)一步表明，小膠質(zhì)細(xì)胞AdipoR1可能對大腦功能可能產(chǎn)生多種影響。

4.2 脂聯(lián)素受體1參與小膠質(zhì)細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)

AdipoR1作為APN的受體蛋白，在小膠質(zhì)細(xì)胞中參與調(diào)節(jié)其免疫功能抑制炎癥反應(yīng)，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。研究表明，APN激活A(yù)dipoR1 / APPL2 / AMPK / PPARγ信號通路抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化來改善大鼠腦出血引起的腦內(nèi)炎癥性損傷[88]。脂聯(lián)素同系物滲透素激活A(yù)dipoR1抑制下游相關(guān)信號通路減輕脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和記憶障礙，并抑制LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的增加[40]。此外，體外研究發(fā)現(xiàn)，在淀粉樣蛋白-β低聚物(AβO)誘導(dǎo)AD細(xì)胞模型中，APN通過AdipoR1信號通路(而不是AdipoR2信號通路)抑制的小膠質(zhì)細(xì)胞促炎細(xì)胞因子釋放，從而減少炎癥因子的產(chǎn)生[32]。Nicolas等報道，體內(nèi)和體外研究均發(fā)現(xiàn)球狀A(yù)PN主要與AdipoR1結(jié)合并抑制NF-κB活化，降低LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞促炎細(xì)胞因子的表達(dá)從而抑制神經(jīng)炎癥，而AdipoR2不介導(dǎo)APN對小膠質(zhì)細(xì)胞的影響[89]。以上研究提示，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，APN主要是通過AdipoR1作用于小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)其炎癥反應(yīng)。

目前，已經(jīng)開發(fā)了非特異性APN受體的激動劑，如AdipoRon[90-91]。AdipoRon具有穿過血腦屏障的能力[8]。在阿爾茨海默病小鼠模型中，AdipoRon可以改善認(rèn)知障礙和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[8]。Zheng等發(fā)現(xiàn)，AdipoRon可以通過AdipoR1/AMPK/Sirt3途徑減輕腦出血小鼠模型腦內(nèi)的神經(jīng)炎癥[33]。Zhao等觀察到，給予AdipoRs非特異性激動劑CTRP9可減輕小鼠腦出血后的神經(jīng)炎癥[7]。Zhang等發(fā)現(xiàn)，AdipoRs的過表達(dá)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗炎反應(yīng)[92]。除了調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)外，AdipoR1對小膠質(zhì)細(xì)胞的抗氧化和吞噬功能也具有一定的調(diào)節(jié)作用。AdipoRon可以通過激活A(yù)dipoR1介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞極化，并通過促進(jìn)M2小膠質(zhì)細(xì)胞極化直接減少神經(jīng)元ROS積累來改善ICH誘導(dǎo)的腦損傷[33]。體外研究表明，AdipoRon通過增加小膠質(zhì)細(xì)胞溶酶體活性促進(jìn)對Aβ 清除，表明AdipoRon可能促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ吞噬和降解[41]。以上研究提示，AdipoR1在小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫功能調(diào)節(jié)中具有重要作用。

5 小膠質(zhì)細(xì)胞AdipoR1在AD 中的作用

AD被認(rèn)為是一種炎癥相關(guān)疾病，小膠質(zhì)細(xì)胞在AD中的炎癥反應(yīng)起著重要作用。研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞中AdipoR1的表達(dá)與炎癥調(diào)節(jié)相關(guān)。APN對AβO誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)的保護(hù)作用是由AdipoR1介導(dǎo)的，而不是AdipoR2介導(dǎo)的[32]。敲低BV2細(xì)胞中的AdipoR1可以逆轉(zhuǎn)APN抑制AβO誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子釋放的能力[32]。另一項體外研究發(fā)現(xiàn)，AdipoR1敲低的BV2小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出M1極化表型，誘導(dǎo)其釋放促炎因子[40]。體內(nèi)研究表明，AdipoR1敲低的小鼠表現(xiàn)出記憶功能障礙以及AD樣病理，包括神經(jīng)元氧化應(yīng)激、胰島素抵抗和神經(jīng)炎癥反應(yīng)[11]。Badshah等發(fā)現(xiàn)，APN同系物滲透素與 BV2 小膠質(zhì)細(xì)胞中的AdipoR1 結(jié)合并抑制下游 TLR4 信號傳導(dǎo)，顯著抑制LPS誘導(dǎo)的炎癥介質(zhì)的表達(dá)，并減弱LPS誘導(dǎo)的AD標(biāo)志物(如Aβ、APP、BACE-1和p-Tau)表達(dá)的增加[40]。以上研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞AdipoR1的改變可能參與AD的病理過程。因此，小膠質(zhì)細(xì)胞AdipoR1在AD認(rèn)知功能改變中發(fā)揮著重要的作用，其相應(yīng)的分子機(jī)制和后續(xù)效應(yīng)值得進(jìn)一步探討。

6 存在問題及展望

以往研究發(fā)現(xiàn)，AD腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量、形態(tài)和功能發(fā)生顯著改變，AdipoR1參與AD發(fā)病及治療機(jī)制，且AdipoR1參與調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)、抗氧化及吞噬功能，但AdipoR1參與AD的發(fā)病機(jī)制是否與其調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量、形態(tài)和功能有關(guān)，目前僅有少量報道且多聚焦于其炎癥反應(yīng)，然而其詳細(xì)機(jī)制仍不清楚。因此，探討APN/AdipoR1信號，尤其是基于小膠質(zhì)細(xì)胞研究AdipoR1在AD發(fā)病和治療中的作用非常必要，對其具體分子機(jī)制的進(jìn)一步深入研究有望為預(yù)防和治療AD提供新的靶點(diǎn)和依據(jù)。