黃瀟穎，陸嘉桃，王曦，鄭政

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院眼科，重慶 400010

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是常見的引起視力喪失的血管性視網(wǎng)膜病變。根據(jù)阻塞部位不同，可將RVO 分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）和視網(wǎng)膜靜脈分支阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO），BRVO 較CRVO 更為常見。統(tǒng)計顯示，全球30～89歲人群中，RVO 的患病率為0.77%，其中BRVO、CRVO 的患病率分別為0.64%、0.13%，男女患病率均等，患病風(fēng)險隨著年齡的增長而增加。RVO 的5年、10 年累積發(fā)病率分別為0.86%和1.63%[1]。目前，關(guān)于RVO 的發(fā)病機制尚未完全明確，可能與血液流變學(xué)和血流動力學(xué)改變、炎癥反應(yīng)、血管性病變等多種因素有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，血小板活化參數(shù)，如平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）等在腦卒中、RVO 等多種血栓閉塞性疾病的發(fā)病機制中起重要作用[2-3]。炎癥細(xì)胞比值在RVO 的發(fā)生發(fā)展過程中有不可忽視的作用。與RVO 相關(guān)的炎癥細(xì)胞比值包括中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）等。血小板活化參數(shù)及外周血炎癥指標(biāo)在預(yù)測RVO 的發(fā)生及評估RVO 病情發(fā)展中的價值日益凸顯。本文對MPV、NLR、PLR 等指標(biāo)在RVO 發(fā)生發(fā)展中的作用進行綜述，旨在闡明其對RVO 的臨床價值，為RVO 的預(yù)測及預(yù)后提供更多理論依據(jù)。

1 血小板活化參數(shù)與RVO的關(guān)系

血小板是從骨髓成熟的巨核細(xì)胞胞質(zhì)中裂解脫落的具有生物活性的無核小塊胞質(zhì)。正常情況下，血管內(nèi)皮產(chǎn)生的前列環(huán)素與血小板生成的血栓素A2之間保持動態(tài)平衡。當(dāng)血管內(nèi)皮受損時，活化的血小板通過釋放α 顆粒、致密顆粒及血栓素A2 等活性物質(zhì)，參與炎癥、動脈粥樣硬化及血栓形成，因此血小板在形成靜脈血栓中發(fā)揮重要作用。研究顯示，RVO 患者的血小板活性增高、血小板聚集。血小板高聚集性可能是RVO 發(fā)展中促成血栓形成的一個重要因素[4]。血小板活化參數(shù)是反映血小板激活程度的重要生物學(xué)指標(biāo)，包括MPV、血小板體積分布寬度（platelet distribution width，PDW）及大血小板比率（platelet-large cell ratio，P-LCR）等。

1.1 MPV

MPV 是評估血小板大小、反映血小板活性和功能的指標(biāo)。活化的血小板通過改變其形狀而形成偽足，使得體積變大，MPV 也隨之升高；與小體積血小板相比，體積大的血小板有著更為緊密的α 顆粒及更多的血栓素A2，因此高MPV 的血小板在代謝和酶活性上更加活躍，具有更強的促炎作用和促血栓形成潛力[2]?，F(xiàn)已證實，MPV 與動脈血栓性疾病如冠心病、腦卒中等密切相關(guān)[2,5]，與血小板發(fā)生粘連、聚集和釋放反應(yīng)的功能成正比。張貽轉(zhuǎn)等[6]對RVO 患者的MPV 進行研究，發(fā)現(xiàn)血小板對RVO 發(fā)病的影響不是依靠其數(shù)量，而可能與其體積增大、功能增強相關(guān)，同時提出RVO 患者抗血小板治療的必要性，該研究結(jié)果為RVO 抗血小板藥物治療提供理論支持。

Beyazyildiz 等[7]采用前瞻性病例對照設(shè)計，將42 例確診BRVO 的患者納入實驗組，與40 例成人受試者組成的對照組進行臨床特征和實驗室數(shù)據(jù)分析。與對照組相比，實驗組患者的MPV 顯著升高。Bawankar 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，MPV 在CRVO 患者中仍顯著升高，這意味著該參數(shù)的高值與RVO 的分型無關(guān)，而與其癥狀的進展相關(guān)。Sahin 等[9]對193 例RVO組和83 例對照組的實驗室及臨床資料進行回顧性分析，RVO 組患者的平均MPV 顯著高于對照組，Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，MPV 是RVO 的獨立預(yù)測因子。RVO 繼發(fā)黃斑水腫（macular edema，ME）是RVO 最主要的并發(fā)癥。王志敏等[10]研究結(jié)果顯示，與非RVO 組相比，RVO 患者的MPV 和NLR 顯著升高，但組內(nèi)CRVO-ME 和BRVO-ME 亞組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，證實MPV 不受RVO 分型的影響，但與RVO 繼發(fā)ME 有關(guān)，MPV 升高可推動RVO-ME 的發(fā)展，MPV 有望成為新的標(biāo)志物監(jiān)測RVO-ME 的病情發(fā)展。這與Kazantzis 等[3]提出的MPV 可能是RVO 患者潛在的疾病生物標(biāo)志物的結(jié)論一致。相反的是，Marcinkowska 等[4]報道MPV 并未在RVO 中有明顯升高。Ornek 等[11]研究表明，RVO患者的MPV 明顯低于對照組。MPV 可能不是預(yù)測RVO 的潛在生物標(biāo)志物。

由上可知，RVO 患者的MPV 水平較正常者明顯增高，但并無臨床研究證實MPV 的增高與RVO 的嚴(yán)重程度相關(guān)。MPV 是早期血栓栓塞疾病診斷的有效標(biāo)志物，也是血管性疾病獨立的危險因素，MPV有望成為RVO 發(fā)生發(fā)展過程中的生物標(biāo)志物[12]。因此，MPV 對RVO 有一定的提示作用，能夠?qū)VO的發(fā)生起到預(yù)警和監(jiān)測作用。但MPV 對RVO 疾病預(yù)測作用的強度尚存在爭議，單一參數(shù)進行臨床預(yù)測有一定的局限性。聯(lián)合多參數(shù)預(yù)測為未來MPV 作為RVO 的生物標(biāo)志物研究提供新思路。研究人員需通過更多高質(zhì)量的前瞻性研究，進一步闡明MPV 升高的病理生理學(xué)意義和臨床相關(guān)性。

1.2 PDW

PDW 是反映血小板體積異質(zhì)性的參數(shù)，體現(xiàn)血液中血小板體積大小的均一程度。PDW 增高提示血小板體積大小不均。一般情況下，PDW 與MPV 呈正相關(guān)，而PDW 不受血液樣本存放后血小板水腫的影響。因此，相比于MPV，PDW 升高更能特異性反映血小板活化程度。體積偏大的血小板中致密顆粒含量高，可釋放更多凝血活性物質(zhì)，擴大血小板聚集效應(yīng)，加快血栓形成[12]。

研究表明，PDW 對糖尿病性視網(wǎng)膜病變的診斷和監(jiān)測有指導(dǎo)意義[13]。研究發(fā)現(xiàn)RVO 患者的PDW顯著升高[14]。根據(jù)RVO-ME 表現(xiàn)在光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）上的形態(tài)，將ME 分為漿液性視網(wǎng)膜脫離（serous retinal detachment，SRD）、囊樣黃斑水腫（cystoid macular edema，CME）及混合型。胡衛(wèi)文等[15]研究結(jié)果顯示，不同分型的RVO-ME 患者的MPV 和PDW 存在差異，混合型ME 患者的MPV 和PDW 均明顯高于SRD患者和CME 患者，因為MPV 和PDW 是反映血小板活化和體積的重要生物學(xué)指標(biāo)，故RVO-ME，特別是混合型ME 的發(fā)生發(fā)展與血小板持續(xù)活化和體積增大密切相關(guān)。另有研究表明，PDW 水平升高可能是CRVO 和BRVO 的危險因素之一，在CRVO、BRVO 的發(fā)病機制中發(fā)揮作用，該結(jié)果對日常臨床實踐中RVO 患者的臨床管理較為重要[9,16]。

PDW 可作為RVO 的獨立危險因素對RVO 的發(fā)生起到監(jiān)測作用，但其具體作用機制仍需進一步前瞻性研究予以支持。綜上所述，MPV 和PDW 升高均在RVO 患者中具有指示性，有一定的預(yù)警與監(jiān)測作用。其中，PDW 因其不受血液樣本保存條件的限制，特異性較MPV 更高。PDW 也有望成為監(jiān)測RVO的特異性指標(biāo)。

1.3 P-LCR

P-LCR 是指大血小板占總血小板的比例，是反映循環(huán)中大血小板數(shù)量、評估血小板活性的重要指標(biāo)[14]。P-LCR 與血小板計數(shù)成反比，但與MPV 和PDW 直接相關(guān)。Yilmaz 等[14]檢測RVO 患者和健康對照者的P-LCR、PDW、MPV 和血小板計數(shù)，RVO患者的MPV、PDW 和P-LCR 均顯著高于對照者。MPV、PDW 和P-LCR 在RVO 患者中表現(xiàn)出高反應(yīng)性的形態(tài)學(xué)證據(jù)，通過Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)三者均是RVO 的獨立預(yù)測因子。這些血小板參數(shù)的升高會增加血小板的活化和聚集，并增加血小板分泌的血管活性介質(zhì)（如血栓素A2），導(dǎo)致血管收縮、內(nèi)皮功能障礙和血流受損，從而導(dǎo)致微血管閉塞。此外，大血小板體積更大，比小血小板具有更強的止血活性，也再次證明血小板的體積增大及功能增強與RVO 發(fā)病有著密切聯(lián)系，大血小板比例增加是發(fā)生RVO 的危險因素。

從機制上講，較大的血小板具有更致密的顆粒，影響著血小板聚集的速度與程度。血小板活化參數(shù)可反映血小板聚集程度，而后者在RVO 的發(fā)生機制中有重要作用。因此，抗血小板藥物有望治療RVO疾病，但仍需進一步臨床研究來分析上述指標(biāo)異常與血液淤滯的相關(guān)性，為RVO 的發(fā)病起到提示與指導(dǎo)作用，也為治療RVO 的藥物研究提供新思路。

根據(jù)MPV、PDW 和P-LCR 與RVO 的相關(guān)臨床研究，三者在RVO患者中均明顯升高，均可作為RVO的獨立預(yù)測因子，且PDW 特異性更強，說明血小板活化參數(shù)升高是RVO 發(fā)病的關(guān)鍵危險因素。目前，尚無相關(guān)研究報道MPV、PDW、P-LCR 與RVO 疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。但三者都在不同層面反映血小板活化后的體積變化，而非血小板數(shù)量變化，表明血小板活化在RVO 發(fā)生發(fā)展中依靠其體積發(fā)揮作用。

2 外周血炎癥指標(biāo)與RVO的關(guān)系

大量研究表明，炎癥因子在RVO 中發(fā)揮重要作用，RVO 伴有組織內(nèi)缺血缺氧，可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）濃度升高、炎癥因子過度表達，激活炎癥通路，并破壞血-視網(wǎng)膜屏障的正常功能，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管通透性增加，液體滲出，形成ME[17]。NLR 和PLR 為反映機體全身性炎癥水平的重要因子，也是反映慢性炎癥的可靠指標(biāo)，具有獲取簡便、易檢測的特點。近年來，NLR、PLR 作為新興炎癥標(biāo)志物進入學(xué)者們的視野。已有研究報道，NLR 和PLR 在癌癥和心血管疾病中可作為炎癥生物標(biāo)志物，NLR 升高對心血管疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜動脈阻塞等疾病的預(yù)測均有一定價值[18-21]；PLR 升高則對干眼癥、青光眼、年齡相關(guān)黃斑病變等眼部疾病有一定的預(yù)測作用[22-24]。因檢測成本低、計算方法簡單，NLR 和PLR 被視為各種疾病的常規(guī)檢測指標(biāo)。

2.1 NLR

NLR 可反映機體炎癥和免疫反應(yīng)的平衡狀態(tài)。Dursun 等[25]對40 例RVO 患者進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)其NLR 明顯高于健康者，根據(jù)受試者操作特征曲線分析，NLR 預(yù)測RVO 的最佳臨界值為1.89，敏感度和特異性分別為72.5%和100%，提示NLR 可用作識別RVO 的預(yù)測標(biāo)志物。王志敏等[10]研究表明，NLR升高與RVO-ME 發(fā)病密切相關(guān)，NLR 有望成為監(jiān)測RVO-ME 病情發(fā)展的便捷易得的標(biāo)志物。NLR 與RVO 相關(guān)性研究表明，NLR 對RVO 的診斷具有臨床意義，但亟需大規(guī)模、多中心及前瞻性研究予以進一步驗證。

2.2 PLR

血小板參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生。淋巴細(xì)胞是免疫功能的重要組成部分，具有抗炎作用。血小板與免疫細(xì)胞相互作用，促進炎癥介質(zhì)的釋放，誘導(dǎo)炎癥性血栓的發(fā)生。血小板與中性粒細(xì)胞共同形成的凝血和炎癥途徑可能是RVO-ME的發(fā)病機制之一。PLR可反映機體炎癥和免疫反應(yīng)的平衡狀態(tài)。Kurtul 等[26]回顧性分析RVO 患者和對照者的實驗室數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)RVO 患者的PLR 顯著升高，提示PLR 可能是監(jiān)測RVO 發(fā)生的有力指標(biāo)。Rao 等[27]納入確診為RVO-ME、接受玻璃體內(nèi)注射抗VEGF 治療的315 只患眼，測定治療前NLR、PLR 等血細(xì)胞參數(shù)，在接受抗VEGF藥物治療的RVO-ME 及其亞型患者中，治療前高PLR與其視力改善情況及預(yù)后密切相關(guān)，認(rèn)為PLR 可作為預(yù)測玻璃體內(nèi)注射治療結(jié)果和預(yù)后的有效工具。

既往研究證實，RVO 患者的NLR 和PLR 升高，但NLR 和PLR 對RVO 早期預(yù)測的價值仍需更多的臨床研究予以驗證。Zhu 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，RVO 患者的NLR 和PLR 明顯高于健康者，NLR 和PLR 均可作為BRVO 發(fā)生風(fēng)險的獨立預(yù)測因子。?ahin 等[29]比較RVO 患者與健康對照者的NLR 和PLR，結(jié)果顯示RVO 患者的NLR 和PLR 高于健康對照者，認(rèn)為NLR 和PLR 可作為識別RVO 的預(yù)測工具。這與王志敏等[10]研究結(jié)論一致。NLR 和PLR 作為炎癥反應(yīng)標(biāo)志物預(yù)測RVO 發(fā)生發(fā)展的敏感度及特異性較高，二者聯(lián)合成為預(yù)測RVO 發(fā)生風(fēng)險的有效指標(biāo)，但其在RVO 發(fā)生、發(fā)展過程中的生物學(xué)機制尚未被闡明。

NLR 和PLR 可反映眼部炎癥和全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生，提示血液高凝狀態(tài)。因相關(guān)研究多為小樣本回顧性研究，偏倚較大，結(jié)果可能受上述因素的影響而對RVO 造成誤判，因此NLR 和PLR 的應(yīng)用仍存在一定的局限性。當(dāng)RVO 患者的NLR 和PLR 升高時，應(yīng)排除患有感染性疾病、血液性疾病、腎臟疾病或正在行放化療治療；地理環(huán)境、種族等因素也可對血常規(guī)指標(biāo)產(chǎn)生影響。因此，為排除上述干擾因素，仍需大樣本、前瞻性研究進一步探討二者對預(yù)測RVO 發(fā)生、預(yù)后的應(yīng)用價值，為未來指導(dǎo)臨床治療提供參考。

3 總結(jié)與展望

綜上，MPV、PDW、P-LCR、NLR 和PLR 與RVO 預(yù)測及預(yù)后的相關(guān)性已得到初步證實，在臨床工作中血小板活化參數(shù)和炎癥標(biāo)志物較易測得，具有簡便、快捷、經(jīng)濟等優(yōu)點。但上述炎癥標(biāo)志物與RVO 相關(guān)性的研究大多為回顧性研究，樣本量偏小，且回顧性研究的內(nèi)生性及混雜因素造成測量結(jié)果的偏倚，大大降低研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。此外，單一參數(shù)預(yù)測RVO 的價值有限，多個參數(shù)聯(lián)合預(yù)測有望提高其診斷的準(zhǔn)確率；需進一步加大樣本量，開展高質(zhì)量、前瞻性臨床研究，以有效評估此類參數(shù)與RVO 的關(guān)系。目前，臨床已有部分藥物可有效延緩血小板活化參數(shù)及炎癥標(biāo)志物在RVO 發(fā)生、發(fā)展中的作用，未來隨著對RVO 發(fā)生、發(fā)展機制研究的不斷深入，可通過監(jiān)測上述生物指標(biāo)，預(yù)防、延緩甚至阻斷RVO 的發(fā)生，降低RVO 的發(fā)病率和致殘率。