馬雪蓮 常國花 趙洪星

257000 東營市東營區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科(馬雪蓮、趙洪星),心內(nèi)科(常國花)

對(duì)2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者來說,控制血脂是改善預(yù)后的重要方面[1]。既往的一系列流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)是各種脂蛋白中最重要的一種。然而,隨著近年來他汀類藥物的廣泛使用,目前的研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到富含三酰甘油(triglyceride,TG)的脂蛋白(triglyceride-rich lipoproteins,TRL)上[2]。而TRL也是DM患者中他汀類藥物無法控制的血脂指標(biāo)。越來越多的證據(jù)表明TRL與DM的發(fā)病有關(guān)[3]。其中,殘留膽固醇(remnant cholesterol,RC)是TRL的膽固醇含量,由極低密度脂蛋白(very LDL,vLDL)、中等密度脂蛋白和乳糜粒殘留組成。盡管臨床上可將血漿TG作為TRL或RC的替代指標(biāo),但它們代表不同的血脂紊亂[4]。與TG相比,TRL中的膽固醇含量對(duì)心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的直接貢獻(xiàn)更大,故RC在血脂管理中受到重視。

近年來,在最佳LDL-C被提出作為一級(jí)預(yù)防的觀點(diǎn)后,高水平的RC被提出作為CVD殘留風(fēng)險(xiǎn)的部分原因。然而,隨著研究的繼續(xù),RC和CVD之間的聯(lián)系似乎超過了LDL-C,故引入了一個(gè)新的不一致/一致的LDL-C/RC的觀點(diǎn)[5]。特別是在DM患病率日益增加的背景下,研究LDL-C和RC的不一致/一致的臨床意義將變得越來越重要,因?yàn)閮烧叩乃皆贒M患者中都在升高。根據(jù)預(yù)防腎臟和血管終末期疾病研究,特定的TRL和LDL-C顆粒與DM有關(guān),但不一致/一致的LDL-C/RC與DM預(yù)后的關(guān)系需要更多研究來進(jìn)一步闡明。因此,本研究旨在探討LDL-C/RC的不一致/一致與T2DM患者隨訪發(fā)生不良心腦血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular disease,MACCE)的相關(guān)性,以此為臨床提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)選取2018年1月至2020年1月在東營市東營區(qū)人民醫(yī)院住院的T2DM患者426例,其中男性225例(52.8%),女性201例(47.2%),年齡31～76歲,平均(48.7±16.9)歲。所有患者按照入院時(shí)的LDL-C和RC的一致性/非一致性分組。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)T2DM符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];(2)年齡21～80歲,性別不限;(3)LDL-C和RC等數(shù)據(jù)完整;(4)同意本研究方案和隨訪計(jì)劃。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)嚴(yán)重心力衰竭、呼吸功能衰竭或肝腎功能衰竭;(2) 入院前6個(gè)月發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征、急性心力衰竭、短暫性腦缺血發(fā)作或卒中;(3)甲狀腺功能異常、瓣膜性心臟病患者;(4)妊娠、哺乳患者;(5)無RC或LDL-C數(shù)據(jù),或RC≤0的患者;(6)數(shù)據(jù)不完整或不同意隨訪。本研究符合赫爾辛基醫(yī)學(xué)研究的倫理要求,所有患者均知情同意,獲得本院的倫理批準(zhǔn)(倫理號(hào):EC-20221118-1026)。

1.2 方法

通過我院HIS病案系統(tǒng),收集入組患者的基本信息,包括:年齡、性別、目前吸煙、飲酒史;記錄既往病史,包括高血壓、高血脂、心房顫動(dòng)、陳舊心肌梗死、陳舊卒中、慢性腎臟病等。此外,記錄患者入院當(dāng)日或次日晨空腹抽血檢測的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),包括血常規(guī)、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)、血尿酸、肌酐、胰島素;記錄血脂水平,包括TG、總膽固醇(total cholesterol,TC)、LDL-C及高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)。通過計(jì)算得出RC,公式為RC=TC-(LDL-C+HDL-C)。同時(shí),記錄患者的超聲心動(dòng)圖檢測的心功能,包括左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic diameter,LVESd)、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDd)。同時(shí),記錄藥物治療情況,包括二甲雙胍、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor Ⅱ blocker,ARB)/血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNI)、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporters 2 inhibitor,SGLT2i)和他汀。

為實(shí)現(xiàn)核電工程項(xiàng)目建設(shè)過程中的多項(xiàng)目規(guī)?；?biāo)準(zhǔn)化的高效發(fā)展模式,充分利用資源提升價(jià)值創(chuàng)造能力,不斷提高項(xiàng)目建造質(zhì)量和安全水平,有必要對(duì)經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)進(jìn)行全面記錄,并加以總結(jié)和有效管理,避免錯(cuò)誤重復(fù)發(fā)生。

1.3 分組

將表1中P<0.15的變量(年齡、男性比例、目前吸煙、飲酒史、高血壓、高血脂、心房顫動(dòng)、陳舊心肌梗死、卒中、慢性腎臟病、血白細(xì)胞、空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、血尿酸、血肌酐、血胰島素、血脂、RC、ACEI/ARB/ARNI、SGLT2i和他汀)納入多因素Cox回歸分析,結(jié)果顯示年齡、高血壓、陳舊心肌梗死、卒中史、糖化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、血肌酐、LDL-C和RC均與MACCE獨(dú)立正相關(guān)(均為P<0.05),而ACEI/ARB/ARNI、SGLT2i和他汀均與MACCE獨(dú)立負(fù)相關(guān)(均為P<0.05)。調(diào)整年齡、高血壓、陳舊心肌梗死、卒中史、糖化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、血肌酐、LDL-C、ACEI/ARB/ARNI、SGLT2i和他汀等因素后,RC仍與MACCE獨(dú)立正相關(guān)(HR=1.783,95%CI:1.215～3.364,P=0.004)。

1.4 觀察指標(biāo)的定義和隨訪

如表1所示,四組的年齡、男性比例、飲酒史、高血壓、高血脂、陳舊心肌梗死、卒中、慢性腎臟病、血白細(xì)胞、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、血尿酸、血肌酐、血胰島素、血脂、RC、ACEI/ARB/ARNI、SGLT2i和他汀等的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者的基線臨床資料情況

對(duì)所有患者進(jìn)行門診隨訪或電話隨訪,由我科受過專門培訓(xùn)的2名主治醫(yī)師負(fù)責(zé)核對(duì),護(hù)士負(fù)責(zé)錄入數(shù)據(jù)庫。主要觀察MACCE,包括心血管死亡、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、急性心力衰竭、短暫性腦缺血發(fā)作或卒中,隨訪截止到2021年12月。

表1 四組患者基線臨床資料比較

2.2 患者的預(yù)后比較

此外,LDL-C/RC一致性增高可顯著增加發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)納入17 532例冠心病患者的研究中,中位隨訪18.7年發(fā)現(xiàn)共有2 143例ASCVD事件。經(jīng)過包括LDL-C和apoB在內(nèi)的多變量調(diào)整,發(fā)現(xiàn)LogRC與ASCVD風(fēng)險(xiǎn)增加明顯相關(guān)(HR=1.65)[9]。此外,與高RC/高LDL-C組相比,高RC/低LDL-C組的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)增加21%(HR=1.21),但低RC/高LDL-C組的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)卻無明顯增加[9]。RC也與卒中事件顯著相關(guān)。通過對(duì)開灤研究隊(duì)列中的38 556例參與者經(jīng)過7.0年的中位隨訪,發(fā)現(xiàn)1 058例被新診斷為缺血性卒中。在調(diào)整了基線資料后發(fā)現(xiàn),按照RC的四分位數(shù)分組,與最低的四分位數(shù)組相比,RC平均值的最高四分位數(shù)組的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(HR=1.27)[10]。近期韓國的一項(xiàng)研究,通過使用韓國國民健康保險(xiǎn)公司的數(shù)據(jù)庫,納入了2009—2012年定期接受健康檢查的1 956 452例無ASCVD病史的T2DM患者。中位隨訪8.1年期間,共發(fā)生50 120例(2.56%)心肌梗死患者和73 231例(3.74%)缺血性卒中。與RC濃度最低四分位數(shù)組相比,RC濃度處于最高四分位數(shù)組發(fā)生心肌梗死的校正風(fēng)險(xiǎn)比為1.28,發(fā)生缺血性卒中的校正風(fēng)險(xiǎn)比為1.22[11]。同時(shí),在T2DM病程長的患者中,RC濃度最高四分位患者發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加。與RC濃度較低的患者相比,RC濃度≥30 mg/dl的患者具有更高的CVD風(fēng)險(xiǎn)[11]。在本研究中,平均隨訪時(shí)間為26.1個(gè)月,與低LDL-C/低RC組比較,高LDL-C/高RC組的MACCE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高(HR=2.814),其次為低LDL-C/高RC組(HR=2.471)和高LDL-C/低RC組(HR=1.538)。因此,RC有助于判斷T2DM患者中LDL-C水平無法預(yù)測的潛在MACCE的風(fēng)險(xiǎn)。

表2 四組患者預(yù)后比較[例(%)]

本文分別從不同角度對(duì)烘托手法在古詩詞中的運(yùn)用方法進(jìn)行了分析。古詩詞在我國有著悠久的歷史，一直以來以其清新高雅的格調(diào)、細(xì)膩柔美的韻律，在我國文學(xué)史上有著重要位置。尤其是作者獨(dú)具匠心的寫作方法，指引著后代詩詞創(chuàng)作者。古詩詞寫作中，烘托手法是一種最具感染力的描寫，在詩詞中起到言有盡而意無窮的效果。

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如圖1所示,K-M生存分析和log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示,與低LDL-C/低RC組比較,高LDL-C/高RC組的MACCE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高(HR=2.814,95%CI:1.673～5.289),其次為低LDL-C/高RC組(HR=2.471,95%CI:1.412～4.185)和高LDL-C/低RC組(HR=1.538,95%CI:1.119～2.374)。

圖1 四組患者隨訪發(fā)生心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)的生存分析圖

LDL-C/RC一致性增高可顯著增加DM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。PREDIMED試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)基線TC、RC與MACCE相關(guān)[7]。血清中高水平RC可滲透至動(dòng)脈壁,比LDL-C更容易被巨噬細(xì)胞捕獲吸收,形成泡沫細(xì)胞。近期的一項(xiàng)研究從中國健康與營養(yǎng)調(diào)查中招募了7 308例無DM病史的受試者作為研究對(duì)象[8]。根據(jù)LDL-C(100 mg/dl)和RC(24 mg/dl)水平分為4組,共有625例(8.55%)患者是新診斷的DM患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與高LDL-C/低RC組相比,低LDL-C/高RC組在DM患者中更常見。經(jīng)多因素調(diào)整后,LDL-C和RC升高與DM明顯相關(guān)。此外,與低LDL-C/低RC組相比,低LDL-C/高RC組和高LDL-C/低RC組的患DM的風(fēng)險(xiǎn)分別高4.04倍和1.61倍。此外,發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗和炎癥部分介導(dǎo)了RC和DM之間的關(guān)聯(lián)[8]。

2.3 發(fā)生MACCE的相關(guān)因素

按照LDL-C/RC的一致性/非一致性分組。根據(jù)ESC 2019血脂管理指南等,LDL-C和RC的界值分為2.6 mmol/L和0.62 mmol/L。426例DM患者分為四組,包括低LDL-C/低RC組(104例,LDL-C<2.6 mmol/L,RC<0.62 mmol/L)、低LDL-C/高RC組(82例,LDL-C<2.6 mmol/L,RC≥0.62 mmol/L)、高LDL-C/低RC組(132例,LDL-C≥2.6 mmol/L,RC<0.62 mmol/L)和高LDL-C/高RC組(108例,LDL-C≥2.6 mmol/L,RC≥0.62 mmol/L)。

3 討論

此外,高LDL-C/高RC組、低LDL-C/高RC組和高LDL-C/低RC組的急性冠狀動(dòng)脈綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(分別為HR=2.254,95%CI:1.636～3.804;HR=1.925,95%CI:1.474～2.774;HR=1.516,95%CI:1.203～2.407)、急性心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(分別為HR=1.875,95%CI:1.352～2.318;HR=2.004,95%CI:1.481～3.752;HR=1.073,95%CI:1.008～1.318)、短暫性腦缺血發(fā)作發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(分別為HR=2.385,95%CI:1.620～3.719;HR=1.914,95%CI:1.268～2.884;HR=1.183,95%CI:1.047～1.473)和腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(分別為HR=2.553,95%CI:1.469～3.991;HR=1.694,95%CI:1.235～2.805;HR=1.052,95%CI:1.014～1.341)均顯著高于低LDL-C/低RC組(均為P<0.05),但四組的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)相似,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.074)。

如表2所示,納入的426例T2DM患者,隨訪18～45個(gè)月,平均隨訪時(shí)間為(26.1±12.7)個(gè)月,107例(25.1%)患者發(fā)生MACCE,包括35例(8.2%)急性冠狀動(dòng)脈綜合征,18例(4.2%)急性心力衰竭,7例(1.6%)心血管死亡,26例(6.1%)短暫性腦缺血發(fā)作,19例(4.5%)卒中(13例缺血性卒中、6例出血性卒中)。四組發(fā)生MACCE的患者分別有16例(15.4%)、26例(31.7%)、25例(18.9%)和40例(37.0%)。

影響T2DM患者發(fā)生MACCE的相關(guān)因素多。既往研究證實(shí),傳統(tǒng)的ASCVD因素,包括年齡、吸煙、高血壓、高血脂等均與發(fā)生MACCE相關(guān)[12-13]。此外,陳舊心肌梗死、卒中史、糖化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、血肌酐等也被證實(shí)與之相關(guān)[14-15]。本研究中,經(jīng)過多因素Cox回歸分析,我們發(fā)現(xiàn),年齡、高血壓、陳舊心肌梗死、卒中史、糖化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、血肌酐、LDL-C和RC均與MACCE獨(dú)立正相關(guān)(均為P<0.05),而ACEI/ARB/ARNI、SGLT2i和他汀均與MACCE獨(dú)立負(fù)相關(guān)(均為P<0.05)。調(diào)整相關(guān)因素后,RC仍與MACCE獨(dú)立正相關(guān)(HR=1.783)。本研究提示,RC與T2DM患者的MACCE的發(fā)生發(fā)展具有相關(guān)性,可成為患者早期預(yù)警的臨床指標(biāo),對(duì)臨床具有重要的借鑒意義。

綜上所述,獨(dú)立于LDL-C,血清RC水平也與T2DM患者發(fā)生MACCE的風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。基線LDL-C/RC一致性可顯著影響T2DM患者隨訪發(fā)生MACCE的風(fēng)險(xiǎn)。其中,高LDL-C/高RC組的MACCE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高。但是,本研究為單中心分析,樣本量有限,基線資料不匹配,隨訪時(shí)間短,有一些局限性,故還需要更多高質(zhì)量研究證實(shí)[16-18]。

最后，確立 “一批項(xiàng)目”。根據(jù)規(guī)劃落實(shí)項(xiàng)目，明確各階段建設(shè)任務(wù)，推進(jìn)信息化項(xiàng)目建設(shè)，堅(jiān)持“平臺(tái)統(tǒng)一搭建、應(yīng)用專項(xiàng)開發(fā)”的要求，結(jié)合“需求與緩急、共享與安全”的原則，按需開發(fā)專項(xiàng)應(yīng)用，發(fā)揮好項(xiàng)目在促進(jìn)信息化資源整合、共享方面的作用。

漢代，皇帝的敕令上升為法律，有嚴(yán)格的立法程序。未經(jīng)立法程序制定的敕令，通常沒有法律效力，只是單純的行政命令，適用一次即宣告失效。

利益沖突：無