羅 毓，李金枝，阮洪生，吳玲玲，林 曉*

表面改性與致孔對(duì)干姜醇提物壓片關(guān)鍵性能改善的研究

羅 毓1，李金枝2*，阮洪生2，吳玲玲2，林 曉1*

1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，上海 201203 2. 浙江藥科職業(yè)大學(xué)中藥學(xué)院，浙江 寧波 315503

以干姜醇提物為研究對(duì)象，研究表面改性、聚集與致孔相結(jié)合的共處理方式改善干姜醇提物的壓片關(guān)鍵性能。以共聚維酮（plasdone S-630，PVP/VA）和碳酸氫銨分別為改性劑和致孔劑，采用噴霧干燥共處理方法制備不同比例的干姜醇提物改性復(fù)合粉體，測(cè)定并比較各粉體的密度、流動(dòng)性、粒徑、孔隙率和壓縮性等粉體學(xué)性質(zhì)和抗張強(qiáng)度、屈服壓、功和能等相關(guān)壓片性質(zhì)，并采用掃描電子顯微鏡（SEM）對(duì)各粒子表面形態(tài)進(jìn)行表征。僅加入共聚維酮或碳酸氫銨制備的復(fù)合粒子的孔隙率、抗張強(qiáng)度（TS）、有效功（sp）和能（2）均優(yōu)于原粉粒子。此外，相比于碳酸氫銨或共聚維酮單獨(dú)制備的復(fù)合粒子，碳酸氫銨-共聚維酮（7.0%、14.0%、21.0%）共噴霧制備的復(fù)合粒子所壓制片劑的抗張強(qiáng)度進(jìn)一步提升：分別為（1）3.8～9.7、4.0～12.5、4.2～13.7倍和（2）1.5～2.1、1.3～2.2、1.2～1.8倍。即同時(shí)加入共聚維酮和碳酸氫銨制備的多孔復(fù)合粒子使上述性質(zhì)得到進(jìn)一步改善。另外，崩解時(shí)間會(huì)隨共聚維酮加入而有所延長(zhǎng)（9～14 min），碳酸氫銨的致孔作用能夠在一定程度上對(duì)此進(jìn)行改善。SEM揭示了改性復(fù)合粒子的形態(tài)變化及致孔粒子表面存在的些許孔洞。將干姜醇提物與共聚維酮和碳酸氫銨一起進(jìn)行噴霧共處理能顯著改善干姜原粉的粉體學(xué)和壓片及片劑性質(zhì)，可為一些中藥提取物片劑制備性質(zhì)的改善提供一個(gè)可行策略。

表面改性；多孔粒子；干姜醇提物；噴霧干燥；壓片性質(zhì)

在眾多劑型中，片劑因其生產(chǎn)成本低、運(yùn)輸儲(chǔ)存能耗小、給藥劑量準(zhǔn)確和便于服用等優(yōu)點(diǎn)，是應(yīng)用最廣泛的劑型之一[1-2]。但中藥片劑生產(chǎn)過程中存在硬度差、載藥量低、崩解/溶出遲緩等問題[3-4]。直接壓片操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)品崩解快、載藥量高，特別適用于對(duì)濕熱敏感和載藥量低的藥物[5]，但直壓對(duì)藥物本身性質(zhì)要求高，如好的流動(dòng)性和可壓性[6]。現(xiàn)存解決藥物不能直壓的方法是將藥物與直壓性能好的輔料混合，以改善壓片過程和片劑性質(zhì)。而中藥復(fù)雜成分導(dǎo)致不同種類的中藥性質(zhì)不一，現(xiàn)有輔料的可選范圍及改善空間有限。共處理是指將輔料或藥物與其他一種或多種輔料按適當(dāng)比例，通過一定生產(chǎn)工藝，如噴霧干燥、流化床干燥、熱熔擠出或共結(jié)晶等，均勻混合在一起，產(chǎn)生功能協(xié)同作用且表現(xiàn)均一的復(fù)合輔料或物料。該復(fù)合產(chǎn)品無法通過簡(jiǎn)單物理混合法制備，且共處理過程中并不會(huì)改變輔料或藥物自身的化學(xué)結(jié)構(gòu)與穩(wěn)定性[7-8]。其中，噴霧干燥具有諸多優(yōu)點(diǎn)，如瞬間干燥、生產(chǎn)效率高和產(chǎn)品質(zhì)量好等優(yōu)勢(shì)已廣泛應(yīng)用于中藥配方顆粒、片劑、膠囊劑等制劑工藝中[9-10]。故適合中藥這類成分復(fù)雜的物質(zhì)。

本課題組前期對(duì)27種常見中藥粉體的物理特性參數(shù)進(jìn)行了全面測(cè)定與表征，直觀地評(píng)價(jià)了中藥粉體的關(guān)鍵直壓性能（流動(dòng)性和壓縮性[11]）。結(jié)果表明，中藥粉體的直壓性能普遍較差，其中，大約81.5%的中藥粉體（如干姜醇提物）同時(shí)存在壓縮性和流動(dòng)性差的直壓關(guān)鍵問題[11]。前期預(yù)實(shí)驗(yàn)采用噴霧干燥技術(shù)對(duì)干姜醇提物與表面改性劑［羥丙甲基纖維素、聚維酮、共聚維酮（PVP/VA）］進(jìn)行共處理以期改善其直壓性質(zhì)，結(jié)果顯示，PVP/VA對(duì)干姜醇提物的直壓性能改善較明顯，因此，本實(shí)驗(yàn)開展進(jìn)一步研究。

PVP/VA是-乙烯基-2-吡咯烷酮（-vinyl-2- pyrrolidinone，VNP）和醋酸乙烯酯（vinyl acetate，VA）以質(zhì)量比為60∶40的比例合成的水溶性共聚物，具有良好的黏附性和硬度，可用作片劑黏合劑、成膜劑以及作為控釋制劑中基質(zhì)材料的一部分。另外，因其吸濕性小常作為片劑包衣的成膜材料[12]。PVP/VA雖是水溶性物質(zhì)，但其具有黏性且結(jié)構(gòu)中有疏水鏈，其制備的復(fù)合中藥粉體壓片后會(huì)延長(zhǎng)片劑的崩解時(shí)間。碳酸氫銨（NH4HCO3）作為致孔劑在50 ℃以上受熱完全分解[13]，在物料噴霧干燥過程中即可除去，從而在粒子內(nèi)部或表面留下孔洞，制備出疏松多孔的復(fù)合粒子，可加快片劑崩解，還可改善藥物壓縮成型性[14-15]。

基于上述情況，本研究旨在通過噴霧干燥技術(shù)將PVP/VA表面改性與碳酸氫銨致孔相結(jié)合協(xié)同改善干姜原粉壓片關(guān)鍵性能，同時(shí)研究不同用量的PVP/VA與碳酸氫銨對(duì)干姜共噴霧干燥產(chǎn)物粉體學(xué)性質(zhì)和片劑性質(zhì)的影響，并篩選出最優(yōu)處方。此研究為推進(jìn)粉末直接壓片工藝在中藥片劑生產(chǎn)中的應(yīng)用提供理論與實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 儀器與材料

1.1 儀器

Korsch XP1型感應(yīng)壓片機(jī)，德國(guó)Korsch公司；YD-20KZ型硬度測(cè)試儀，天津市天大天發(fā)科技有限公司；B-290型迷你噴霧干燥儀，瑞士Buchi公司；LB-2D型崩解時(shí)限測(cè)定儀，上海黃浦藥檢儀器有限公司；Marlven-2000型粒徑測(cè)定儀，英國(guó)馬爾文儀器有限公司；Accupyc II 1340型真密度測(cè)定儀，美國(guó)Micromeritics公司；BT-1000型粉體綜合特性測(cè)試儀，丹東市百特儀器有限公司；Leica EM ACE600型濺射儀，奧地利萊卡顯微系統(tǒng)公司；HE53型紅外快速水分測(cè)定儀、Sartorius MA35型電子天平，德國(guó)Sartorius公司；Quanta FEG 250環(huán)境掃描電子顯微鏡（SEM），荷蘭飛利浦公司；FA1004N型電子天平，上海精密科學(xué)儀器有限公司；DHG-9203A型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱，上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司。

1.2 材料

干姜醇提物，批號(hào)170510，漢中天然谷生物科技股份有限公司；共聚維酮PVP S-630，批號(hào)0002371709，美國(guó)Ashland公司；碳酸氫銨（批號(hào)20190911）、硬脂酸鎂（MgSt，批號(hào)20170808），國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

2 方法

2.1 樣品的制備

2.1.1 碳酸氫銨與PVP/VA復(fù)合粒子的制備 將干姜醇提物溶于一定量水中，配成0.20 g/mL的混懸溶液。分別向混懸液中加入0、5.0%、10.0%、15.0%（以干姜醇提物為基準(zhǔn)，下同）的碳酸氫銨或0、7.0%、14.0%、21.0%的PVP/VA，溶解完全后進(jìn)行噴霧干燥。參數(shù)條件設(shè)定為：進(jìn)口溫度130 ℃，進(jìn)風(fēng)量100%，泵速30%，霧化壓力40%。待進(jìn)水30 min定后開始進(jìn)料進(jìn)行噴霧干燥。最后，將收集的粉體在60 ℃烘箱內(nèi)干燥3 h，然后密封在塑封袋內(nèi)備用，同時(shí)計(jì)算收率。

收率＝0/1（1）

0為噴霧干燥后產(chǎn)品的實(shí)際質(zhì)量，1為噴霧干燥后產(chǎn)品的理論質(zhì)量

2.1.2 PVP/VA和碳酸氫銨共處理的效果考察 在碳酸氫銨考察確定的最佳用量下，于干姜醇提物的混懸溶液中，分別加入7.0%、14.0%、21.0%的PVP/VA，待完全溶解后進(jìn)行噴霧干燥，最后，將收集的粉體在60 ℃烘箱內(nèi)干燥3 h，然后密封在塑封袋內(nèi)備用，同時(shí)根據(jù)公式（1）計(jì)算收率。

2.2 復(fù)合粒子的粉體學(xué)性能表征

2.2.1 表面形態(tài)觀察 樣品的表面形態(tài)由SEM在加速電壓10～15 kV下測(cè)定。樣品通過噴鉑金進(jìn)行處理，在不同放大倍數(shù)下觀察。

2.2.2 含水量測(cè)定 樣品含水量由紅外快速水分測(cè)定儀測(cè)定。稱取2 g的樣品，均勻平鋪于紅外快速水分測(cè)定儀的稱量盤中測(cè)定，溫度設(shè)置為105 ℃。平行測(cè)定3次取平均值。

2.2.3 粒徑與粒徑分布 樣品粒徑由馬爾文激光粒徑儀測(cè)定。取一定量的樣品加入到儀器進(jìn)樣器的金屬槽中，采用干法測(cè)定法測(cè)定其中位粒徑（median particle size，0.5），平行測(cè)定3次，并根據(jù)公式（2）計(jì)算粒徑分布徑距（particle size distribution，span）：其中，0.1、0.5、0.9分別是樣本在累積百分比10%、50%和90%下的直徑[16]。

span＝(0.5－0.1)/0.9（2）

2.2.4 真密度（true density，t） 使用氦比重法進(jìn)行測(cè)定，每個(gè)樣品循環(huán)5次，最后得出平均值。

2.2.5 堆密度（bulk density，b）與振實(shí)密度（tapped density，ta） 采用粉體綜合測(cè)定儀進(jìn)行測(cè)定。預(yù)先稱量體積為100 cm3的金屬桶的質(zhì)量，記為2，將待測(cè)樣品自由填充入金屬桶內(nèi)，待填充滿后用刮板刮去多余樣品，此時(shí)質(zhì)量記為3，堆密度由公式（3）進(jìn)行計(jì)算。

b＝(3－2)/100 （3）

將延伸桶與金屬桶連接好，繼續(xù)填充樣品，保證樣品量在振實(shí)后不低于金屬桶頂部。振動(dòng)6 min，結(jié)束后刮去多余樣品，此時(shí)質(zhì)量記為4，ta由公式（4）進(jìn)行計(jì)算。

ta＝(4－2)/100 （4）

卡爾指數(shù)（Carr’s index，CI）和豪斯納比值（Hausner ratio，HR）通過公式（5）和（6）計(jì)算。

CI＝(ta－b)/ta（5）

HR＝ta/b（6）

孔隙率（porosity，）由公式（7）計(jì)算。

＝1－b/ta（7）

2.2.6 流動(dòng)性 休止角（angle of repose，）通過固定漏斗法測(cè)定。將樣品自由通過固定漏斗，在平臺(tái)上形成堆積的圓錐體，測(cè)量圓錐體的高度（），結(jié)合已知的平臺(tái)半徑（），根據(jù)公式（8）計(jì)算。

＝arctan(/) （8）

2.3 粉體壓片及片劑性能的表征

2.3.1 壓縮成型性 各樣品通過Korsch XP1單沖壓片機(jī)進(jìn)行壓制。每次壓片前，先壓硬脂酸鎂空白片潤(rùn)滑沖頭，稱取一定量的樣品填充于模具分別于不同壓力下壓片，稱取各自質(zhì)量，再由片劑硬度測(cè)定儀測(cè)定各個(gè)片劑的厚度（，mm），直徑（，mm）和硬度（，N），由公式（9）計(jì)算抗張強(qiáng)度（TS，MPa）[17]。

TS＝2/π（9）

2.3.2 壓縮參數(shù) 快速?gòu)椥詮?fù)原（fast elastic stretch，F(xiàn)ES），壓縮比（compression ratio，CR）和屈服壓（y）在壓片過程中通過壓片機(jī)數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)處理后獲得。Heckel方程描述粉體的相對(duì)密度與施加壓力的變化關(guān)系，方程如下。

ln[1/(1－)]＝y(tǒng)＋（10）

為樣品在壓力下的相對(duì)密度，為常數(shù)，是Heckel曲線線性部分的斜率，y為的倒數(shù)

2.3.3 功和能 摩擦功（energy consumed for friction，1）、有效凈功（energy retained during unloading，2）和解壓縮過程中損失的能量（energy loss during unloading，3）均由壓片機(jī)數(shù)據(jù)系統(tǒng)自動(dòng)記錄獲得。塑性常數(shù)（plasticity，PL）和單位有效功（net energy per unit of quality，sp）由公式（11）和（12）計(jì)算得到。

PL＝2/(2＋3)×100 （11）

sp＝2/（12）

為片劑的質(zhì)量

2.3.4 崩解時(shí)間 按照《中國(guó)藥典》2020年版第四部對(duì)中藥片劑的崩解時(shí)限要求，以水為崩解介質(zhì)，溫度為（37±1）℃，每個(gè)樣品壓制6片，硬度為60 N，測(cè)定其崩解時(shí)間。

3 結(jié)果與分析

3.1 干姜復(fù)合粉體的基本性質(zhì)

表1總結(jié)了各粉體粒子的基本性質(zhì)。物料的水分含量對(duì)粉體學(xué)和壓片及片劑性質(zhì)有一定影響。因此，本研究將各物料含水量控制在可比較的范圍內(nèi)。復(fù)合粒子收率主要與表面改性劑PVP/VA、致孔劑碳酸氫銨及其用量有關(guān)，從表1數(shù)據(jù)可看出，收率從高到低的順序分別是干姜原粉、干姜與碳酸氫銨共噴霧粉體、干姜與PVP/VA共噴霧粉體、干姜與碳酸氫銨和PVP/VA共噴霧粉體。碳酸氫銨易溶于水、無黏性，受熱完全分解，共噴霧制備的復(fù)合粉體有較多的孔隙率，致使密度變小，使其更易吸附于噴霧干燥設(shè)備上，進(jìn)而影響產(chǎn)品收率。

表1 不同干姜粒子粉體學(xué)的基本性質(zhì)(, n = 3)

A-干姜醇提物粉體 B-加5.0%碳酸氫銨的干姜噴霧干燥粉 C-加10.0%碳酸氫銨的干姜噴霧干燥粉 D-加15.0%碳酸氫銨的干姜噴霧干燥粉 E-加7.0% PVP/VA的干姜噴霧干燥粉 F-加14.0% PVP/VA的干姜噴霧干燥粉 G-加21.0% PVP/VA的干姜噴霧干燥粉 H-加10.0%碳酸氫銨和7.0% PVP/VA的干姜噴霧干燥粉 I-加10.0%碳酸氫銨和14.0% PVP/VA的干姜噴霧干燥粉 J-加10.0%碳酸氫銨和21.0% PVP/VA的干姜噴霧干燥粉，表4同

A-alcoholic extract powder of of ZR B-ZR spray dried powder with 5.0% NH4HCO3C-ZR spray dried powder with 10.0% NH4HCO3D-ZR spray dried powder with 15.0% NH4HCO3E-ZR spray dried powder with 7.0% PVP/VA F-ZR spray dried powder with 14.0% PVP/VA G-ZR spray dried powder with 21.0% PVP/VA H-ZR spray dried powder with 10.0% NH4HCO3and 7.0% PVP/VA I-ZR spray dried powder with 10.0% NH4HCO3and 14.0% PVP/VA J-ZR spray dried with 10.0% NH4HCO3and 21.0% PVP/VA, table 4 is the same

PVP/VA具有一定黏性，在噴霧共處理過程中會(huì)有一定的黏壁現(xiàn)象，導(dǎo)致收率降低，其用量越高黏性越大，對(duì)收率的影響越明顯。當(dāng)碳酸氫銨與PVP/VA二者組合一起使用，上述副作用會(huì)產(chǎn)生疊加作用，收率也就越低。

3.2 表面形態(tài)

圖1為干姜原料粉體的SEM圖。由圖可看出，干姜原料（單獨(dú)噴干粉體）呈球形或類球形，表面光滑（圖1-a），這主要取決于噴霧干燥技術(shù)的特點(diǎn)[18]。而后隨著PVP/VA的加入，球形粒子表面呈褶皺內(nèi)陷結(jié)構(gòu)（圖1-b），在此基礎(chǔ)上加入碳酸氫銨形成了疏松多孔褶皺的球形粒子（圖1-c、d），這主要是由于PVP/VA作為黏合劑和成膜材料，在噴霧干燥過程中嵌插或包裹在粒子內(nèi)部或表面形成褶皺，同時(shí)液滴中的碳酸氫銨能迅速轉(zhuǎn)換成氣體不斷蒸發(fā)，使液滴內(nèi)部中空，形成疏松多孔的粒子（圖1-c）。

3.3 粉體學(xué)性質(zhì)

由表1可看出，相比于干姜原粉，與碳酸氫銨或PVP/VA分別共處理的改性復(fù)合粒子的粉體總孔隙率均有所增加，并隨二者用量增大而增加，而松密度和振實(shí)密度的變化趨勢(shì)與之相反，即表明密度變小，孔隙率變大。這是由于在噴霧共處理過程中碳酸氫銨能迅速轉(zhuǎn)換成氣體不斷蒸發(fā)，而PVP/VA作為黏合劑和成膜材料，與干姜原粉產(chǎn)生聚結(jié)包裹作用，小顆粒之間碰撞聚結(jié)成較大粒子，粉體內(nèi)和間的空隙增大使總孔隙率增加（圖1）。當(dāng)碳酸氫銨和PVP/VA與干姜共噴霧后，獲得粉體的總孔隙率進(jìn)一步增加，二者產(chǎn)生了正向疊加的效果。

a-原粉 b-加21% PVP/VA噴霧干燥的干姜提取物 c-加10%碳酸氫銨噴霧干燥的干姜提取物 d-加21% PVP/VA和10%碳酸氫銨噴霧干燥的干姜提取物

由表1可看出，相比于原粉，加入碳酸氫銨、PVP/VA或二者混合物的干姜共噴霧粉體，其粒徑和CI數(shù)據(jù)均有所改善，但流動(dòng)性變化較小。這主要受限于噴霧干燥儀器的噴嘴孔徑小、原始物料粒徑小及蠕動(dòng)泵進(jìn)料速度較慢等因素，導(dǎo)致粒徑較小[19]。另外，由于粒徑小，粒子間產(chǎn)生吸附作用極易團(tuán)聚，形成較大團(tuán)聚體，導(dǎo)致流動(dòng)性能變差，選擇更大型的設(shè)備可在一定程度解決上述問題。

3.4 壓縮成形性

片劑的TS主要用來表征物料壓縮性能，TS越高，表明物料壓縮性能越好[20-21]。從表2、3可看出，所有噴霧組片劑的TS顯著高于原料藥，并隨著碳酸氫銨和/或PVP/VA用量增加，TS逐漸增大。

首先，與原料藥片相比：（1）碳酸氫銨共噴霧組片劑的TS有一定程度提升，但不顯著（1.0～2.4 倍），當(dāng)其用量增加至15%時(shí)，壓片過程會(huì)出現(xiàn)層裂現(xiàn)象，這可能是由于粉體的高孔隙率使存留空氣過多導(dǎo)致的[22]；（2）PVP/VA（7.0%、14.0%、21.0%）共噴霧組片劑的TS分別顯著提高了1.7～8.4、7.0～12.6、7.5～23.8倍。這是因?yàn)?，在噴霧共處理過程中，PVP/VA不斷包裹或嵌插在粒子表面或內(nèi)部，使物料表面及內(nèi)部性質(zhì)逐漸趨于PVP/VA，而PVP/ VA的塑性形變能力強(qiáng)，具有極佳的壓縮成型性[23]（圖1）。

其次，10%碳酸氫銨與不同比例PVP/VA（7.0%、14.0%、21.0%）結(jié)合的共噴霧組片劑TS提升更為顯著：（1）與10%碳酸氫銨共噴霧組片劑相比，TS進(jìn)一步提高了3.8～9.7、4.0～12.5和4.2～13.7倍；（2）與不同比例的PVP/VA（7.0%、14.0%、21.0%）共噴霧組片劑相比，TS進(jìn)一步提高了1.5～2.1、1.3～2.2、1.2～1.8倍。這是因?yàn)樘妓釟滗@隨物料制備過程不斷揮發(fā)，在物料表面和內(nèi)部形成大小不一的孔隙（圖1），這些孔隙能夠增加壓片過程中粒子間和粒子內(nèi)的結(jié)合點(diǎn)和結(jié)合面積從而增大片劑的結(jié)合力[24]。因此，二者產(chǎn)生正向疊加作用使其優(yōu)于其他單一處理組。

最后，sp表征的是在壓縮過程中用于粉體不可逆形變的單位有效功，其值越大，用于形成片劑的有效功越大、結(jié)合力越強(qiáng)，即TS越大[25]。在本研究中，由表2、3可看出，sp和TS值有著相同的變化趨勢(shì)。即在相同壓力下，所有噴霧組片劑的sp值均高于原料藥片，并隨碳酸氫銨或PVP/VA量的增加而增大。此外，10%碳酸氫銨與不同比例PVP/VA結(jié)合組的sp值較其對(duì)應(yīng)的單一處理組進(jìn)一步增加，這表明有更多的功作用于片劑的不可逆形變，進(jìn)而產(chǎn)生更高的TS。本研究中的PVP/VA本身具有較強(qiáng)的黏性，其改善中藥粉體TS的同時(shí)會(huì)延長(zhǎng)片劑的崩解時(shí)間，而碳酸氫銨的致孔性質(zhì)可以起到緩解作用，因此，綜合輔料用量對(duì)TS的改善及崩解時(shí)間的影響，7% PVP/VA與10%碳酸氫銨進(jìn)行共噴霧處理是較佳選擇。

表2 不同干姜改性復(fù)合粒子所壓制片劑的抗張強(qiáng)度(, n = 3)

表3 不同干姜改性復(fù)合粒子所壓制片劑的Esp和崩解時(shí)間(, n = 3)

3.5 屈服壓和Heckel曲線

Heckel方程描述的是粉體在壓縮過程中，相對(duì)密度與壓片壓強(qiáng)之間的關(guān)系，遵循一級(jí)動(dòng)力學(xué)方 程[26-27]。其中曲線線性部分斜率的倒數(shù)為屈服壓（y），反映的是物料在一定壓力下的形變方式與能力，其值越小，形變能力越強(qiáng)。在本研究中，Heckel曲線在20～90 MPa基本呈現(xiàn)良好線性關(guān)系，其相關(guān)系數(shù)均在0.999以上，各粒子的Heckel曲線基本呈相似趨勢(shì)，具體見圖2，原粉和各改性粒子y見表4。由表4可看出，干姜噴霧組的改性粒子y值接近或顯著低于原粉粒子。其中，碳酸氫銨與PVP/ VA結(jié)合組的改性粒子比所有單一處理組有更低的y值，并隨著PVP/VA用量的增加，y值逐漸降低、塑性形變能力增強(qiáng)，此結(jié)果與TS相一致。

圖2 不同干姜粒子所壓制片劑的Heckel曲線圖

3.6 功與能及片劑壓縮參數(shù)

表4總結(jié)了各粉體的相關(guān)壓片參數(shù)。主要包括壓片過程中的功能關(guān)系、PL、CR和FES等情況。PL根據(jù)Stamm和Mathis報(bào)告的方法計(jì)算，用于描述物料可逆與不可逆形變之間的關(guān)系[28]。塑性形變所消耗的能量主要取決于壓縮材料的性質(zhì)。高PL值反映了較多的能量（2）用于壓縮材料的不可逆形變。在本研究中，干姜原料PL值約為92%，在噴霧共處理過程中分別加入不同比例碳酸氫銨或PVP/VA后，PL值均顯著增加（93.6～98.0%），當(dāng)二者共同加入后，PL值進(jìn)一步增加（＞98%），其變化趨勢(shì)與TS、sp和2（有效功）相一致，即2越大，PL值越大。

表4 不同干姜粒子壓縮過程中的能量參數(shù)和壓片參數(shù)(, n = 3)

CR-壓縮比y-屈服壓 FES-快速?gòu)椥詮?fù)原1-摩擦功2-凈功/有效功3-解壓縮過程中損失的功和能 PL-可塑性 EF-出片力 UDWF-上沖模壁力 “*”物料處方組成見表1注釋

CR-compaction ratioy-compaction pressure FES-fast elastic stretch1-energy consumed for friction2-energy retained during unloading3-energy loss during unloading PL-plasticity EF-ejection force UDWF-upper die wall force “*” the material formulations are shown in the notes in table 1

摩擦功（1）表征物料在壓縮過程中產(chǎn)生的摩擦力[28]。這種能量可能與粒子的重排、分解、大小和形狀有關(guān)。與干姜原粉相比，經(jīng)過噴霧共處理改性粒子的1隨碳酸氫銨、PVP/VA或二者混合物用量的增加而增加。這可能是由于共處理產(chǎn)物為復(fù)合改性粒子，在壓實(shí)過程中容易分解成初級(jí)粒子。此外，復(fù)合粒子粉體表面多褶皺、凹陷且疏松、多孔。因此，復(fù)合粒子在壓縮階段容易發(fā)生機(jī)械互鎖，這傾向于產(chǎn)生較高的能量1。相反，原料粉體的粒子表面相對(duì)光滑，且粒徑較復(fù)合粒子小。因此，原粉粒子更容易結(jié)合在一起，填補(bǔ)空隙，從而降低重排時(shí)消耗的能量[16]。

出片力（ejection force，EF）表征片劑從中模推出的難易程度[16]，CR表征的是在一定壓力下物料體積減小的能力，即CR值越小，物料的壓縮性越好[23]?？焖?gòu)椥詮?fù)原（FES）表征物料在解壓縮過程中的軸向彈性復(fù)原力。當(dāng)FES值越大，彈性復(fù)原能力越大，說明發(fā)生裂片的趨勢(shì)越大，不利于片劑的成型。

由表4可看出，干姜原料改性前后的EF、CR值變化不顯著，而FES顯著下降，與3呈相同變化趨勢(shì)。以上參數(shù)均表明噴霧共處理制備的復(fù)合粒子能夠顯著改善物料的壓縮成型性而不會(huì)引起其他不良變化。

4 討論

將干姜醇提物和改性劑與致孔劑通過噴霧共處理制備成改性復(fù)合粒子，并將其與原粉進(jìn)行了粉體學(xué)性質(zhì)（表面形態(tài)、粒徑、流動(dòng)性）和壓片及片劑性質(zhì)（TS、壓縮參數(shù)、功和能）的比較。結(jié)果表明，改性復(fù)合粒子在壓片性質(zhì)（壓縮成型性）方面均顯著優(yōu)于原粉，其中，改善程度從高到低的順序分別是干姜與碳酸氫銨和PVP/VA共噴霧粉體（10.0%＋21.0%＞10.0%＋14.0%＞10.0%＋7.0%）、干姜與PVP/VA共噴霧粉體（21.0%＞14.0%＞7.0%）、干姜與碳酸氫銨共噴霧粉體（10.0%＞5.0%）。這是因?yàn)镻VP/VA本身的塑性形變能力強(qiáng)，可增加用于片劑形成的有效功從而增大片劑的TS，而后碳酸氫銨的加入進(jìn)一步改善復(fù)合粒子的片劑性質(zhì)。這主要是因?yàn)樘妓釟滗@的揮發(fā)致孔作用能夠增大粒子的比表面積，從而增大壓片時(shí)粒子內(nèi)和粒子間結(jié)合力。因此，二者產(chǎn)生正向疊加作用使其優(yōu)于其他單一處理組。然而，由于噴霧干燥儀器的噴嘴孔徑小，限制了共處理粉體的粒徑，粒徑小可使粒子間產(chǎn)生吸附作用，進(jìn)而流動(dòng)性沒有得到較好的改善。此外，崩解時(shí)間會(huì)隨PVP/VA加入而有所延長(zhǎng)，碳酸氫銨的致孔作用能夠在一定程度上對(duì)此進(jìn)行改善。

綜上，將壓縮成型性較差的干姜醇提物與PVP/VA和碳酸氫銨一起進(jìn)行噴霧共處理有望顯著改善干姜原粉的粉體學(xué)性質(zhì)和壓片及片劑性質(zhì)，這為改善一些中藥提取物片劑制備性質(zhì)提供了一個(gè)可行的策略。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Improvement on key tableting properties of alcoholic extract ofby surface engineering and pore forming

LUO Yu1, LI Jin-zhi2, RUAN Hong-sheng2, WU Ling-ling2, LIN Xiao1

1. College of Chinese Materia Medica, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China 2. College of Chinese Materia Medica, Zhejiang Pharmaceutical University, Ningbo 315503, China

To study the effect of combined co-processing of surface engineering, aggregating and pore forming on the key tableting properties using alcoholic extract of Ganjiang (, ZR) as the research objects.ZR engineering composite powders with different proportions was prepared by spray drying with plasdone S-630 (PVP/VA) as surface engineering agent and ammonium bicarbonate (NH4HCO3) as pore-forming agent. Powder properties (such as density, flowability, particle size, porosity, compressibility) and tablet properties (including tensile strength, yield pressure, work and energy) were measured and compared among the powders. Scanning electron microscopy (SEM) was applied to characterize the surface morphology of particles.The porosity, tensile strength (TS), effective work (sp) and energy (2) of the composite or porous particles with PVP/VA/NH4HCO3were superior to the parent powders of the ZR. Moreover, compared with composite particles with NH4HCO3or PVP/VA, the TS of tablets prepared by composite particles with NH4HCO3and PVP/VA (7.0%, 14.0%, 21.0%) was further improved (1) 3.8—9.7, 4.0—12.5, 4.2—13.7 times and (2) 1.5—2.1, 1.3—2.2, and 1.2—1.8 times, respectively. That is to say, these properties of the porous composite particles with PVP/VA and NH4HCO3showed further improvements. In addition, the addition of PVP/VA prolonged the disintegration time of tablets to some extent (9—14 min), whereas the pore forming effect of NH4HCO3could ameliorate this problem to a certain extent. The SEM revealed the changes in the morphology of the engineering composite particles and the pores on the surface of the porous particles.Co-processing with PVP/VA and NH4HCO3by spray drying could improve the powder, tablet and tableting properties of ZR, which provides a feasible choice for improving the tableting properties of some traditional Chinese medicine extract powders.

surface engineering; porous particles; alcoholic extract of; spray drying; tableting properties

R283.6

A

0253 - 2670(2023)10 - 3141 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.10.011

2022-12-16

浙江省教育廳一般科研項(xiàng)目（Y202249945）；寧波市科技計(jì)劃公益類項(xiàng)目（202002N3146）；寧波市自然基金項(xiàng)目（2018A610428）；浙江藥科職業(yè)大學(xué)校內(nèi)課題一般項(xiàng)目（ZPCSR2012011）

羅 毓，碩士研究生，主要從事中藥制劑關(guān)鍵技術(shù)研究。E-mail: 95594651@qq.com

林 曉，教授，主要從事中藥制劑關(guān)鍵技術(shù)研究。Tel: (021)51322197 E-mail: shutcmlx@163.com

李金枝，講師，主要從事中藥固體制劑改性研究。Tel: (0574)88839201 E-mail: 779350094@qq.com

[責(zé)任編輯 鄭禮勝]