馮艷蘭,洪秋煙,王槐遠(yuǎn),吳水發(fā),陳婷婷*

(1.永春縣醫(yī)院藥劑科,福建 永春 362600;2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州市第一醫(yī)院藥劑科,福建 泉州 362000)

馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染是艾滋病患者常見的機(jī)會(huì)性感染,患者應(yīng)接受誘導(dǎo)治療及維持治療,首選誘導(dǎo)治療藥物為兩性霉素B,維持治療藥物為伊曲康唑,伏立康唑?yàn)榭蛇x替代治療方案。伏立康唑體內(nèi)代謝呈非線性藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),且治療窗窄,在使用伏立康唑過程中進(jìn)行TDM尤為重要。本文通過對(duì)8例HIV伴馬爾尼菲青霉菌感染患者使用伏立康唑并TDM的臨床情況進(jìn)行分析,討論伏立康唑TDM在艾滋病患者的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取泉州市第一醫(yī)院2018年1月至2019年1月住院的艾滋病合并馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染的患者,對(duì)其中使用伏立康唑并進(jìn)行TDM的8例患者進(jìn)行分析。

1.2 方法

取樣:在伏立康唑第5劑給藥前半小時(shí)抽靜脈血2～3mL。

血藥濃度測(cè)定方法:采用HPLC測(cè)定患者血清伏立康唑濃度。

療效判斷 ①治愈:治療后患者的臨床癥狀、體征消失,實(shí)驗(yàn)室檢查(影像學(xué)等)和病原學(xué)(細(xì)菌、真菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果等)恢復(fù)正常;②好轉(zhuǎn):臨床癥狀和/或體征有所好轉(zhuǎn),實(shí)驗(yàn)室檢查(影像學(xué)等)和病原學(xué)(細(xì)菌、真菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果等)指標(biāo)未完全恢復(fù)正常;③無效:病情無明顯好轉(zhuǎn)或加重的情況。

不良反應(yīng) 重點(diǎn)監(jiān)護(hù)伏立康唑致視覺障礙、肝功能異常、皮疹等常見不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

研究共納入8例患者,均為男性,發(fā)病年齡在9～59歲之間,18歲以下1例,18～40歲5例,40歲以上2例,平均 34 歲。體重18～65kg,住院時(shí)間8～27d。8例患者入院時(shí)均伴有發(fā)熱,其中伴淋巴結(jié)腫大1例,咳嗽咳痰2例,氣促2例,肺炎2例,納差、乏力、腹脹1例。見表1

表1 患者一般情況及臨床特征

2.2 伏立康唑TDM結(jié)果

7例患者給予首日負(fù)荷劑量6mg/kg,q12h,ivgtt,維持劑量4mg/kg,q12h,ivgtt,1例患者給予負(fù)荷劑量4mg/kg,q12h,ivgtt,維持劑量2mg/kg,q12h,ivgtt。8例患者均在第5劑給藥前半小時(shí)測(cè)定伏立康唑的谷濃度。4例患者血藥濃度偏高,占比50%,對(duì)其中2例患者進(jìn)行劑量調(diào)整,調(diào)整劑量后第五次給藥前復(fù)測(cè)血藥濃度,降至正常范圍內(nèi);1例改用兩性霉素B,1例改用伊曲康唑。3例患者血藥濃度在正常范圍內(nèi),占比37.5%;1例患者血藥濃度偏低,占比12.5%,未對(duì)該患者進(jìn)行劑量調(diào)整。最終8例患者均好轉(zhuǎn)出院。監(jiān)測(cè)結(jié)果見表2。

表2 伏立康唑TDM及劑量調(diào)整

2.3 伏立康唑ADR監(jiān)測(cè)

8例患者中,5例出現(xiàn)藥品不良反應(yīng),占比65.5%。4例患者出現(xiàn)視覺器官功能障礙,占比80%,均發(fā)生在血藥濃度偏高的患者中,且均在用藥三天內(nèi)發(fā)生。其中3例患者出現(xiàn)幻視,1例出現(xiàn)視物模糊、畏光,經(jīng)更換藥物或更改劑量后,視覺上的不良反應(yīng)均消失。3例患者用藥前后肝功能均正常,使用伏立康唑后,其中1例出現(xiàn)肝功能異常,經(jīng)減量及保肝治療后,好轉(zhuǎn)。5例患者在使用伏立康唑前已存在肝功能異常,使用伏立康唑后,其中4例肝功能沒有進(jìn)一步損傷,1例出現(xiàn)急性肝損傷。見表3。

表3 伏立康唑ADR監(jiān)測(cè)情況

3 討論

3.1 影響伏立康唑血藥濃度的因素

3.1.1 低蛋白血癥

8名患者中2例白蛋白水平在正常范圍內(nèi),6例低蛋白血癥(<35 g / L)。伏立康唑血漿蛋白結(jié)合率與血漿白蛋白濃度成反比,白蛋白血藥濃度下降,游離的伏立康唑血藥濃度反而增加,當(dāng)膽紅素濃度升高,兩者的相關(guān)性更加明顯(P=0.05)[1]。低蛋白血癥可引起伏立康唑游離的血藥濃度異常增高,即使其監(jiān)測(cè)的血藥濃度在正常范圍之內(nèi),游離的血藥濃度偏高也可能引起相關(guān)的不良反應(yīng)。

3.1.2 炎癥指標(biāo)

8例患者CRP、PCT水平均偏高,Veringa等[2]前瞻性研究表明在感染或炎癥期間,肝臟中的幾種藥物代謝酶減少,包括細(xì)胞色素P450同工酶。由于伏立康唑被細(xì)胞色素P450同工酶廣泛代謝,因此炎癥期間通過降低藥物清除率可導(dǎo)致伏立康唑谷濃度升高。Van Wanrooy MJP等[3]對(duì)128名伴有炎癥的患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重炎癥患者,谷濃度為6.2mg/L,中度炎癥時(shí)為3.4 mg/L,輕度或無炎癥時(shí)為1.6 mg/L,伏立康唑CRP和濃度之間顯著相關(guān)(P <0.001),每增加1mg/L CRP濃度,伏立康唑谷濃度增加0.015mg/L。因此,在炎癥期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)伏立康唑的血藥濃度,并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整劑量。

3.2 伏立康唑的血藥濃度與不良反應(yīng)

3.2.1 視覺器官障礙

伏立康唑的臨床療效、不良反應(yīng)與血藥濃度具有明顯的相關(guān)性[4]。Pascual A等[5]研究表明,藥物有效性在血藥谷濃度<1.0 mg/L時(shí)明顯降低;視神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)在血藥谷濃度>5.5 mg/L時(shí),其發(fā)生率明顯升高。伏立康唑所致的視神經(jīng)毒性反應(yīng)多數(shù)比較輕微,一般不會(huì)破壞眼的本質(zhì)結(jié)構(gòu),且停藥后1周可漸漸恢復(fù)[6]。伏立康唑可導(dǎo)致猴子視錐和視桿細(xì)胞ON型雙極細(xì)胞功能障礙,該功能障礙具有可逆性,伏立康唑所致的視神經(jīng)損害的作用機(jī)理尚不清楚[7]。因此,臨床使用伏立康唑時(shí),應(yīng)對(duì)血藥濃度、視覺功能進(jìn)行監(jiān)測(cè),若出現(xiàn)視力模糊、幻視等視覺障礙時(shí),應(yīng)結(jié)合伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)調(diào)整用藥方案,必要時(shí)予以停用伏立康唑。

3.2.2 肝功異常

伏立康唑通過肝臟細(xì)胞色素P450同工酶、CYP2C19等代謝,肝功能損傷直接影響藥物的清除率,使其明顯下降,排泄減慢,導(dǎo)致血藥濃度升高[8]。5例肝損傷患者在使用伏立康唑之前,肝功能child-pugh評(píng)分均為A級(jí)。排除藥物相互作用等原因,根據(jù)伏立康唑說明書,給予該5例患者伏立康唑負(fù)荷劑量6mg/kg,q12h,ivgtt(首日),維持劑量雖有減量,但未根據(jù)藥品說明書將劑量減半。經(jīng)伏立康唑治療后,其中4例患者肝功能沒有進(jìn)一步損傷,1例患者出現(xiàn)急性肝損傷。該名急性肝損傷患者在用藥第三天測(cè)得伏立康唑Cmin偏高(8.7μg/mL)?！吨袊?guó)伏立康唑個(gè)體化用藥指南推薦意見》指出,伏立康唑穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度位于5.5μg/mL～10μg/mL之間,并且未發(fā)生2級(jí)或2級(jí)以上不良事件時(shí),建議將維持劑量減量20%,然后再根據(jù)患者的血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整劑量[9]。臨床藥師建議伏立康唑劑量減少20%～50%,醫(yī)師予以減量20%。臨床藥師建議調(diào)整劑量后第五次給藥前半小時(shí)再次監(jiān)測(cè)血藥谷濃度,并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整劑量。該患者同時(shí)聯(lián)合使用可導(dǎo)致肝損傷的藥物克林霉素0.9g,qd,ivgtt,減量使用第五次給藥前半小時(shí)未進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè),于減量后第四天出現(xiàn)肝功能損傷急性加重(谷丙轉(zhuǎn)氨酶 226 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶 837 U/L,總蛋白 57.1 g/L,總膽紅素 241.4 μmol/L,肝功能評(píng)分(Child-Pugh C)?！吨袊?guó)伏立康唑個(gè)體化用藥指南推薦意見》指出,重度肝損傷不推薦使用伏立康唑,在充分權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與收益后,伏立康唑可在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的肝功能、血藥濃度的情況下使用[9]。停用肝損傷藥物伏立康唑和克林霉素,同時(shí)進(jìn)行保肝治療。停藥后第10天患者肝功能評(píng)分(Child-Pugh A),重新給予伏立康唑200mg,qd,ivgtt,調(diào)整劑量后第五次給藥前再次監(jiān)測(cè)血藥濃度1.6μg/mL,患者肝功能進(jìn)一步好轉(zhuǎn),考慮肝代謝能力增強(qiáng),將伏立康唑劑量調(diào)整為200mg q12h 口服序貫治療,監(jiān)測(cè)血藥濃度在正常范圍內(nèi)(3.4μg /mL)。經(jīng)治療后患者病情好轉(zhuǎn),肝功能評(píng)分(Child-Pugh A),出院帶藥(伏立康唑,200mg,qd,po)繼續(xù)抗真菌治療。

3.3 伏立康唑TDM干預(yù)的意義

此項(xiàng)研究測(cè)定的病例雖然少,但仍可以看出伏立康唑在常規(guī)的給藥劑量下,血藥濃度達(dá)標(biāo)率并不高。本研究中達(dá)標(biāo)率<50%,8例患者中僅有3例血藥濃度在正常范圍內(nèi),4例血藥濃度偏高,1例血藥濃度偏低。在伏立康唑TDM下進(jìn)行個(gè)體化用藥監(jiān)護(hù),患者最終均好轉(zhuǎn)出院并且逆轉(zhuǎn)了由血藥濃度偏高所致的不良反應(yīng)。

4 結(jié)論

HIV伴馬爾尼菲青霉菌感染患者常伴有肝功能異常及低蛋白血癥等,患者的年齡、性別、基因多態(tài)性、腎功能不全等均可影響伏立康唑血藥濃度,常規(guī)固定劑量并不適用于該類人群,臨床藥師應(yīng)充分利用伏立康唑TDM為患者提供個(gè)體化指導(dǎo),做到精準(zhǔn)給藥,減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生,提高臨床療效,提升臨床合理用藥水平。