金芬，覃為民，董丹丹，劉生友**

（1.武漢市第七醫(yī)院藥劑科，湖北 武漢 430071；2.武漢市第七醫(yī)院肝科，湖北 武漢 430071）

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）[1]是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。在過去10 年里，DILI在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率穩(wěn)步上升[2]。DILI 的診斷和治療越來越被臨床醫(yī)生所關注[3]。目前，已知全球有1100 多種上市藥物具有潛在肝毒性，不同藥物可導致相同類型肝損傷，同一種藥物也可導致不同類型的肝損傷。本研究通過回顧性分析某院80 例DILI 患者的病例資料，旨在分析DILI 的臨床特點及藥物治療情況，為臨床DILI 的合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集某院2017 年1 月—2021 年10 月確診為DILI 的80 例住院患者病例資料，均符合2015 年《藥物性肝損傷診治指南》推薦的DILl 診斷標準[1]，且肝功能異常前有可疑藥物應用史，排除其他肝損傷原因，如病毒、酒精、免疫、代謝等。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

收集患者的性別、年齡、過敏史、引起DILI的可疑藥物種類、臨床表現(xiàn)、臨床分型[臨床分型標準參考國家醫(yī)學組織理事會（CIOMS）建立、修訂的判斷標準[4]：（1）肝細胞損傷型：ALT≥3ULN，且R≥5；（2）膽汁淤積型：ALP≥2 ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且 2＜R＜5。若ALT 和ALP達不到上述標準，則稱為“肝臟生化學檢查異?！?。R=（ALT 實測值 /ALT ULN）/（ALP 實測值/ALP ULN）]、實驗室檢查、藥物治療（藥物品種選擇、用法用量、聯(lián)用情況等）與預后（治愈：臨床癥狀、體征完全消失或明顯改善，肝功能基本恢復正常；好轉：臨床癥狀好轉，肝功能指標較治療前下降＞50%；未愈：癥狀、體征無改善，肝功能指標無明顯改善或加重）等信息，輸入Excel軟件整理數(shù)據(jù)。對DILI 不同治療方案聯(lián)用及預后情況使用SPSS 21.0 軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，采用Mann-Whitney U 秩和檢驗進行分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

80 例病例中，男26 例，女54 例，年齡25～88 歲，年齡與性別分布見表1。80 例患者有過敏史15 例（18.75%），有吸煙史6 例（7.50%），有飲酒史7例（8.75%）。

2.2 引起DILI 的藥物種類

80 例病例中導致肝損傷排名靠前的是中草藥及中成藥、抗腫瘤藥物、抗菌藥物（抗結核藥物）、調(diào)脂藥等，其他還包括保健品、激素藥、非甾體抗炎藥等，見表2。

表2 導致藥物性肝損傷的分類情況

2.3 臨床表現(xiàn)

有26 例患者無明顯臨床癥狀，僅表現(xiàn)有血清ALT、AST 及ALP、GGT 等肝臟生化指標不同程度的升高。有54 例患者中出現(xiàn)乏力，腹脹、腹痛或腹部不適，尿黃，納差等臨床癥狀，見表3。

表3 DILI 的臨床表現(xiàn)

2.4 臨床分型

根據(jù)臨床分型標準，80 例病例中肝細胞損傷型DILI 最多，占比63.75%，肝臟生化學檢查異常位居第二，占比21.25%，膽汁淤積型和混合型DILI 較少，見表4。

表4 DILI 的臨床分型

2.5 藥物治療與預后

調(diào)查病例中均立即停用了可能導致肝損害的藥物，并采取保肝、降酶、退黃等藥物治療，具體的藥物品種及使用例次見表5。DILI 患者的預后較好，其中治愈和好轉共78 例（97.50%）。單用1 種保肝藥的僅15 例（18.75%），聯(lián)用2 種保肝藥的有30 例（37.50%），聯(lián)用3 種及以上保肝藥的有35 例（43.75%）。比較聯(lián)用2 種及以下的藥物治療方案與聯(lián)用2 種以上的藥物治療方案的預后情況，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表6。對DILI 患者使用保肝藥的醫(yī)囑合理性，從品種選擇、用法用量、有無聯(lián)用同類別保肝藥等方面進行了醫(yī)囑點評，結果見表7。

表5 DILI 患者保肝藥使用情況

表6 DILI 不同治療方案聯(lián)用及預后情況

表7 DILI 醫(yī)囑點評情況

3 討論

3.1 發(fā)生DILI 的患者特點

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)藥物引起的肝損傷患者中，以女性居多，占67.50%；發(fā)病年齡主要是中老年人群，可能的原因是中老年尤其是女性中老年人群由于疾病或其他原因，更多的使用中藥或保健品而使自身發(fā)生DILI 的可能性增加。另外，患者的年齡不含25 歲以下的兒童或青年，可能的原因是某院沒有兒科病區(qū)，且青年患者罹患各種疾病或使用藥品的概率較小。

3.2 引起DILI 的藥物分析

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)引起肝損害的藥物以中草藥及中成藥最常見（33.75%）。中藥是我國的傳統(tǒng)藥物，有廣泛的民眾基礎，且一般認為中藥為天然藥物，其安全有效，不良反應比西藥小，但其實相比化學藥，中藥的成分繁雜，藥理活性復雜，提純技術和精度有限，劑型、劑量、配伍變化多，不良反應難以預測[5]。伍玉南等[6]對185 篇中藥致肝損傷的文獻報道進行分析，引起肝損傷的單味中藥有20 味，以何首烏、土三七、雷公藤最常見；導致肝損傷的中成藥有105 種，以消核片、壯骨關節(jié)丸、首烏片最常見。崔利營等[7]探究長期濫用番瀉葉治療便秘，可導致肝功能不同程度的減退，出現(xiàn)腹脹、消化不良等不良反應癥狀，具有一定的肝毒性，需要謹慎使用。對于中藥引起肝損害的現(xiàn)象，應引起臨床高度重視。

DILI 是抗腫瘤藥物常見的不良反應，也是導致腫瘤患者不能按時、足療程化療的原因之一?？鼓[瘤藥物肝毒性具有特質(zhì)性，受多種因素的影響，如年齡、性別、遺傳因素、并發(fā)癥、腫瘤亞型、積極的態(tài)度和明確的抗癌藥物都是預測個體化療引起肝毒性風險增加的因素[8]。導致肝細胞損傷的有鉑類、甲氨蝶呤、長春新堿、苯丁酸氮芥、6-巰基嘌呤、阿糖胞苷、依托泊苷等藥物，長春新堿、6-巰基嘌呤等可致肝靜脈阻塞，長期應用甲氨蝶呤可導致肝纖維化。本次調(diào)查資料中由抗腫瘤藥物引起的DILI 有17 例（21.25%），多為肝細胞損傷型，但也有膽汁淤積的報道。為降低腫瘤患者DILl 發(fā)生率，臨床醫(yī)生應在化療前詳細詢問患者既往病史及用藥史，全面詳細評估肝功能，嚴格掌握化療指征，并制定個體化治療方案；化療期間嚴密監(jiān)測肝功能變化，及時發(fā)現(xiàn)肝損傷并給予保肝降酶及支持對癥治療，以促進肝功能盡快恢復，縮短DILI 進程，從而改善腫瘤患者的預后。

抗結核藥利福平、異煙肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺均為肝臟代謝性藥物，由于結核病治療長達6～8 個月，長期的聯(lián)合用藥，使得毒素在肝臟聚集，容易引起DILI。有研究表明[9]，高齡、合并基礎肝病、糖尿病、膽囊疾病是發(fā)生DILI 的高危因素。因此，臨床對于老年、合并基礎肝病及糖尿病的患者，應調(diào)整給藥劑量、加強保肝治療、積極控制血糖。

3.3 DILI 的臨床表現(xiàn)與臨床分型

DILI 的臨床表現(xiàn)主要有乏力（46.25%），腹脹、腹痛或腹部不適（18.75%），尿黃（16.25%），納差等臨床癥狀；亦有26 例患者（32.5%）無明顯臨床癥狀，僅表現(xiàn)有肝臟生化指標不同程度的升高，而這些與各型病毒性肝炎、脂肪性肝病、自身免疫性肝病等疾病的臨床表現(xiàn)非常相似，導致DILI 的診斷尤其是合并有基礎肝病的患者易被忽視或漏診?；谂R床表現(xiàn)或受損靶細胞類型，DILI 可分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型。此次調(diào)查的80 例患者中，肝細胞損傷型DILI 最多，占比63.75%；這與來自于西班牙DILI 登記處的899 例DILI 中，肝細胞損傷占DILI 56%[10]較為一致。肝細胞損傷型DILI 的肝組織學表現(xiàn)為更高程度的炎癥、壞死和細胞凋亡，更易出現(xiàn)小葉紊亂、玫瑰花環(huán)形成和出血。而膽汁淤積型DILI 的組織學表現(xiàn)為膽汁淤積和膽管缺失，且病程較肝細胞損傷型DILI 長，更易慢性化。

3.4 DILI 的藥物治療方案

DILI 的基本治療原則是及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物，根據(jù)DILI 的臨床類型選用適當?shù)乃幬镏委?。輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑；炎癥較輕者可試用水飛薊素。膽汁淤積型DILI 可選用熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸。目前無證據(jù)顯示2 種或以上抗炎保肝藥物對DILI 有更好的療效，因此尚不推薦2 種以上抗炎保肝藥物聯(lián)用[1]。本次調(diào)查病例中使用的藥物治療包括注射用還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿注射液、異甘草酸鎂注射液等。醫(yī)囑點評發(fā)現(xiàn)用法用量不合理醫(yī)囑4 例，聯(lián)用同類別保肝藥不合理醫(yī)囑12 例，說明臨床對DILI 的藥物治療存在過度治療、不規(guī)范用藥的情況。

3.5 DILI 的預防及管理

該次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)有些中老年患者對中藥或保健品經(jīng)常自行購買，有的女性患者甚至反復發(fā)生DILI 從而反復入院治療，這一方面說明患者對中藥或保健品肝毒性的認知欠缺，另一方面說明醫(yī)務人員對患者的用藥教育是遠遠不夠的。為降低DILI 發(fā)生率，建議醫(yī)師或藥師指導患者用藥時，要做好以下藥物監(jiān)護：①詳細詢問用藥史（包括自行服用的偏方、土方或保健品等）、過敏史及既往藥品不良反應事件；②加強思想重視：臨床醫(yī)師要對可能導致肝損害毒副反應的中草藥有所認識；臨床藥師可對含何首烏、雷公藤等的中成藥進行整理，提醒醫(yī)師注意；③使用抗結核藥、抗腫瘤藥、調(diào)脂藥等，因患者用藥時間長或需要長期用藥一定要定期監(jiān)測肝腎功能；④加強對患者的健康教育指導，告知患者可能出現(xiàn)的不良反應；如患者不明原因的出現(xiàn)肝損傷癥狀，要及時停藥，積極處理；⑤加大肝損害警示傳播力度，加強用藥宣傳。同時對服用易引起肝損傷的中藥及制劑要加強肝損害的前兆癥狀宣傳，讓患者做好自我監(jiān)控，如出現(xiàn)胃脹、乏力、食欲缺乏、尿黃等癥狀要引起重視，及時到醫(yī)院就醫(yī)診治。