農欣欣 潘興壽

(1 右江民族醫(yī)學院研究生學院,廣西百色市 533000;2 右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院,廣西百色市 533000)

高血壓是一種全球性慢性疾病,主要表現(xiàn)為體循環(huán)血壓增高,據(jù)2023年《中國高血壓防治指南》[1]顯示,我國成人高血壓患病率為27.5%左右,雖然近年來我國對高血壓患者的知曉、治療及控制方面已取得一定進展,但總體預防和治療的效果仍然較差。高血壓通常被認為是心腦血管疾病的重要且獨立的危險因素。持續(xù)高血壓對心肌細胞和間質組織產生的不可逆性結構和功能改變,最終可演變?yōu)樾募±w維化(myocardial fibrosis, MF)。MF是高血壓心臟病的主要病理基礎之一,也是導致心功能不全和心血管事件發(fā)生的重要原因之一[2]。基于此,本文就高血壓MF的發(fā)病機制及目前的治療策略進行探討,以期對高血壓MF的深入研究及臨床治療提供參考。

1 高血壓MF的病理機制

1.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)是調節(jié)血壓及水、電解質平衡的神經內分泌體系,其效應因子包括腎素、血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, AngⅡ)及醛固酮(aldosterone,ALD)等[3]。RAAS的激活是高血壓MF的主要原因,其中AngⅡ和ALD是高血壓MF中的主要效應因子,對心肌纖維產生重要的生物學作用。研究[4]表明AngⅡ可通過結合AngⅡ的1型受體而促進炎癥反應,誘發(fā)成纖維細胞增生,激活膠原蛋白生物合成路徑和抑制膠原蛋白降解路徑,從而促進心肌成纖維細胞大量繁殖,加強Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白合成而導致MF的發(fā)生[5]。事實上,ALD和AngⅡ在高血壓MF的發(fā)生發(fā)展中起著相似的作用,如促進成纖維細胞增殖、促進炎癥反應,而ALD主要通過鹽皮質激素受體介導心臟纖維化。除循環(huán)內RAAS系統(tǒng)之外, AngⅡ及ALD還可通過自分泌及旁分泌途徑對心臟組織產生局部纖維化。

1.2 信號通路

1.2.1 TGF-β/Smad信號通路 轉化生長因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)是一種多功能的細胞因子,在細胞生長、分化、凋亡以及細胞外基質(extracellular matrix,ECM)合成等多種生物學過程中發(fā)揮著關鍵作用[6]。TGF-β家族成員包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3等多種亞型,其中TGF-β1是與組織纖維化關系最密切的細胞因子,TGF-β1在高血壓MF中通過促進膠原合成和沉積、抑制膠原降解酶活性以及促進心肌細胞肥大和增殖等途徑,參與MF的發(fā)生和發(fā)展。TGF-β/Smad信號通路主要有以下3個傳導過程: (1)TGF-β與細胞表面受體結合,形成異源三聚體;(2)異源三聚體通過激活R-Smad蛋白,將信號傳遞至細胞質內;(3)當R-Smad和Co-Smad融合時,其被轉移至細胞核內并與靶基因融合,以調控蛋白合成來促進MF產生。Smad7是TGF-β1/Smad信號通路的負調控因子,Xiao等[7]探討TGF-β1/Smad7信號通路在MF中的調節(jié)作用,結果發(fā)現(xiàn)通過給予外源性Smad7或基因治療過表達Smad7可減少高血壓大鼠的MF,提示Smad7可能是一種抑制高血壓大鼠MF的因子。Li等[8]研究發(fā)現(xiàn),吡非尼酮通過抑制TGF-β1的表達和Smad3的磷酸化,阻斷了TGF-β1/Smad3信號傳導,從而減輕心肌纖維化過程中的膠原沉積和心肌細胞的異常增生。此外,TGF-β1與microRNA(miR)之間存在復雜的調控關系,Zhang等[9]研究發(fā)現(xiàn),miR-29b通過抑制TGF-β1水平預防AngⅡ誘導的MF。miR-29b的過表達能夠抑制心肌纖維化的進展,miR-29b通過靶向TGF-β/Smad3信號通路中的Smad3基因,在轉錄和翻譯水平上抑制其表達。這導致TGF-β/Smad3信號通路的活性降低,從而抑制心臟纖維化的進程。

1.2.2 Wnt/β-catenin信號通路 Wnt/β-catenin是一類具有進化保守的發(fā)育信號途徑,在胚胎發(fā)育、損傷修復和組織穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著不可或缺的作用。Wnt蛋白在成年心臟組織中相對沉默,但在高血壓性心臟病中Wnt/β-catenin信號通路可能被異常激活。這種激活可能與Wnt蛋白的過度分泌或受體的異常表達有關。激活的Wnt/β-catenin信號通路可增加β-catenin的穩(wěn)定性使其進入細胞核內與轉錄因子相結合,進而調節(jié)靶基因的表達。Zhao等[10]研究發(fā)現(xiàn),Wnt/β-catenin信號通路在介導高血壓引起的心臟肥大和MF中起重要作用。因此,調節(jié)Wnt/β-catenin信號通路可能成為治療高血壓MF的潛在策略。

1.3 氧化應激 氧化應激是指體內產生的氧自由基超過了抗氧化系統(tǒng)的清除能力,而引起細胞氧化損傷的過程[11];高血壓引起的長期壓力負荷使心肌組織耗氧量增加,心肌組織處于相對缺氧狀態(tài),由此引發(fā)一系列的病理反應。氧化應激的主要因素是活性氧(reactive oxygen species,ROS)的產生,而ROS來源于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶、黃嘌呤氧化酶、一氧化氮合酶、線粒體細胞色素。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶作為心臟中ROS產生的主要來源,在信號轉導依賴性ROS中發(fā)揮重要作用[12]。AngⅡ的促纖維化作用可能是通過ROS介導的,Chen等[4]研究發(fā)現(xiàn),利拉魯肽(胰高血糖素樣肽1受體激動劑)可通過抑制AT1R的活性減少ROS的產生。通過抑制AT1R介導的ROS產生,有助于緩解氧化應激并延緩MF的進展。此外,利拉魯肽可通過調控PI3K/Akt1和AMPKa信號傳導抑制心臟重塑。因此,利拉魯肽在MF中起多因素作用。

1.4 炎癥反應 高血壓可以誘導不同類型的炎癥反應,炎癥是一種有助于適應異常狀況并恢復體內平衡的反應,但是失調的炎癥反應會導致心肌損傷,最終導致進行性心室功能障礙和不良心室重構[13]。炎癥反應和高血壓MF之間存在密切關系,高血壓可刺激心肌細胞和炎癥細胞釋放多種細胞因子,如腫瘤壞死因子-α、白介素-1β和TGF-β等,這些細胞因子能夠觸發(fā)炎癥反應,激活肌成纖維細胞產生膠原蛋白,導致MF[14]。免疫細胞的數(shù)量和激活程度與MF的程度呈正相關。NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3(nod-like receptor pyrin domain-containing 3, NLRP3)炎癥小體可以被活化并釋放出炎癥介質,從而引發(fā)炎癥反應,并促進MF的發(fā)展。Lu等[15]研究發(fā)現(xiàn),活血千陽祛痰方可能通過抑制NLRP3炎癥小體信號通路來發(fā)揮其抗心肌纖維化的作用,可能是治療肥胖高血壓導致心肌纖維化的潛在藥物。

1.5 ECM的動態(tài)平衡 MF的主要特征是心臟中成纖維細胞過度增殖和細胞外基質(extracellular matrix, ECM)過度沉積,是高血壓常見病理特征。心肌ECM主要由纖維狀膠原組成,以Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原為主,心臟成纖維細胞調節(jié)ECM合成和降解的平衡[16]。基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)是一類具有降解ECM中各種蛋白質能力的蛋白水解酶。而金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases,TIMPs)是 MMPs的特異性阻斷因子,兩者均由纖維細胞合成和分泌,TIMPs與MMPs間的相互作用是ECM穩(wěn)態(tài)的關鍵。在正常情況下,MMPs/ TIMPs處于動態(tài)平衡中,但在病理條件下,MMPs過度表達,而TIMPs則下調[17]。當心臟組織中MMP和TIMP的比例失衡,則導致心臟ECM的沉積。在心肌中,MMP-2/9是ECM的主要調節(jié)劑。研究[18]表明,堿性成纖維細胞生長因子可以上調 TIMP-1表達并下調血管周圍空間成纖維細胞中的 MMP-9活化,從而抑制高血壓性心肌纖維化的進展。Fu等[17]研究結果顯示,ICSⅡ能改善心肌間質及血管周圍的膠原蛋白沉積,減少膠原蛋白Ⅰ/Ⅲ和α-SMA的表達;ICSⅡ(8 mg/kg和16 mg/kg)下調MMP-2和MMP-9的表達并上調TIMP-1的表達,對MF具有治療作用。

1.6 RNA

1.6.1 miRNA miRNA是一類長20～25個核苷酸的小分子非編碼RNA[19],通過與靶基因的mRNA結合,參與轉錄后調控機制,從而影響基因表達[20]。研究發(fā)現(xiàn)部分miRNA在高血壓MF過程中起著重要作用,Watanabe等[20]研究結果顯示抑制miR-21的表達可以調控PDCD4和AP-1、TGF-β1之間的信號通路預防心臟重構。Song等[21]表明,miR-122-5p通過調節(jié)elabela/apelin-ACE2-GDF15信號傳導而加劇高血壓大鼠的MF和功能障礙。袁淑菁等[22]的研究結果顯示,心臟成纖維細胞(cardiac fibroblasts,CFs)轉染miR-27b-3p后發(fā)現(xiàn)纖維化相關基因的表達顯著增加,提示miR-27b-3p對CFs纖維化表型有促進作用,miRNA經多條信號通路對高血壓MF進行調控。

1.6.2 長鏈非編碼RNA 長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA,lncRNA)是一類長度大于200個核苷酸的非編碼RNA,無編碼蛋白質的能力,但在細胞調控中發(fā)揮重要作用[23]。lncRNA可與DNA、RNA或蛋白質相互作用,從而調節(jié)基因的轉錄和翻譯過程[24]。在高血壓MF中,某些lncRNA可能通過抑制或激活特定基因的轉錄而影響心臟細胞的增殖、分化和纖維化;lncRNA H19在MF患者和活化的CFs中表達顯著升高,升高的H19調控下游的雙特異性磷酸酶5,從而促進細胞外信號調節(jié)激酶1/2的磷酸化,加速CFs增殖。當lncRNA TUG1表達上調時,CFs的比例增加,MF亦顯著增加,上調lncRNA NRON的表達可抑制CFs的增殖。在MF患者和活化的CFs組織中,lncRNA GAS5的表達降低,沉默lncRNA GAS5可促進CFs的增殖和活化[24]。Li等[23]研究結果提示,lncRNA MALAT1 通過抑制MyoD 轉錄而促進高血壓大鼠的MF。

1.6.3 環(huán)狀RNA 環(huán)狀RNA(circular RNA, circRNA)是一種非編碼RNA,其序列形成一個閉環(huán)結構,其環(huán)狀結構穩(wěn)定,不易被核酸酶降解。circRNA調節(jié)基因表達并編碼蛋白質,在心血管系統(tǒng)分子機制的調節(jié)中發(fā)揮著重要作用[25]。circRNA可與miR結合,從而影響靶基因的表達及MF的病理過程。袁淑菁等[22]研究發(fā)現(xiàn)circRNA_005647在AngⅡ誘導的纖維化小鼠心肌和AngⅡ誘導的CFs中表達增強。CircRNA_005647可下調小鼠CFs中纖維化相關基因的表達,而miR-27b-3p可以減弱circRNA_005647 對CFs中相關纖維化基因表達的抑制作用。

2 高血壓MF的治療現(xiàn)狀

高血壓可導致進行性心肌間質纖維化和血管周圍纖維化加重,纖維化區(qū)域的間質膠原沉積可引起心電傳導異質性增加,導致收縮和舒張功能障礙,進而誘發(fā)慢性心力衰竭、惡性心律失常和猝死。因此,抑制MF對高血壓性心臟病的治療具有積極意義[22]。高血壓MF的治療依賴于控制血壓和抗纖維化等措施,口服藥物是當前的主要治療手段,但治療高血壓MF的藥物仍存在一定局限性。

2.1 控制血壓 長期壓力負荷可從多方面導致MF發(fā)生,包括RAAS系統(tǒng)激活、氧化應激、炎癥反應等,故控制血壓可在一定范圍內減緩MF進程。目前臨床上控制血壓的藥物主要有血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker, ARB)、β受體阻滯劑、利尿劑、鈣通道阻滯劑。ACEI與ARB主要作用于RAAS系統(tǒng),其中ACEI抑制循環(huán)中AngⅡ的生成,而發(fā)揮降血壓作用;ARB通過阻斷血管緊張素受體而有效降低血壓,兩者的常見禁忌證包括雙側腎動脈狹窄、妊娠和高鉀血癥。β受體阻滯劑可選擇性與腎上腺素能受體結合,通過減慢心率、降低心輸出量、抗交感神經作用而降壓,但β受體阻滯劑對心肌的負面影響可加劇房室傳導阻滯的風險。利尿劑通過控制液體潴留而達到控制血壓的目的,但利尿劑易導致電解質紊亂。鈣通道阻滯劑可通過阻斷細胞膜上的鈣通道,減少鈣離子進入細胞內,從而擴張血管、降低血壓,但部分患者會出現(xiàn)頭暈、過敏反應等副作用。

2.2 抗MF 高血壓MF發(fā)病機制復雜,臨床尚無確切的抗纖維化藥物,但是對高血壓所致MF的治療有一些新的研究進展,尤其在中藥方面。中醫(yī)藥是抗纖維化的西藥的替代,其多機制、多靶點的調節(jié)作用已在實驗研究中得到充分證明,中醫(yī)藥治療高血壓MF是極具潛力的熱點研究領域[26]。Liu等[27]研究發(fā)現(xiàn),中藥可通過以下途徑治療MF:(1)中藥治療可限制和減弱RAAS的過度激活和神經體液紊亂,從而抑制心血管疾病中一系列促纖維化程序反應;(2)中藥治療高血壓心臟病的功效已得到充分證實,在各種體內模型中均有降壓、抑制MF的作用;(3)中藥通過調節(jié)CFs增殖和分化來減少心肌膠原沉積,從而促進CFs的表型可塑性和轉變;(4)中藥具有廣泛的抗炎作用,包括抑制局部心肌炎癥反應和全身炎癥,以及氧自由基的產生和脂質過氧化作用;(5)中藥通過調控一系列促纖維化因子、細胞因子和心血管活性物質,包括TGF-β1、Smad3、AngⅡ和多種白細胞介素調節(jié)相關信號通路或轉錄因子的活性,從而減緩MF。

3 總結及展望

長期高血壓會引起心肌組織內膠原組織比例失衡,心肌僵硬度升高,繼而使心室順應性下降,心室收縮與舒張功能受到影響,并最終引起心肌重構。目前,有關高血壓MF機制的研究已取得一定進展,但其機制仍存在許多未解之謎,后續(xù)研究仍需深入探討細胞信號通路中復雜的調控網(wǎng)絡、纖維細胞轉化的詳細機制、ECM的完整組成和功能變化、炎癥反應和免疫系統(tǒng)的細節(jié)調控以及血管內皮功能的精細調節(jié)等。未來可進一步探索MF的早期預警標志物,以便盡早干預和治療;加強臨床和基礎研究的結合,將實驗室研究成果轉化為臨床實踐,從而提高MF的預防和治療效果,最終改善患者預后。