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脂蛋白在肝細胞癌發(fā)生發(fā)展中的作用及其靶向治療研究進展

2023-05-12 03:39:41王一凡孫立
中國藥理學與毒理學雜志 2023年11期
關(guān)鍵詞:脂類脂蛋白脂質(zhì)

王一凡,孫立

(中國藥科大學藥物科學研究院新藥篩選中心,江蘇 南京 210009)

全球肝細胞癌(肝癌,hepatocelluar carcinoma,HCC)每年發(fā)病數(shù)為70 萬~80 萬例,中國每年HCC發(fā)病數(shù)占世界發(fā)病總數(shù)的45%,其中以原發(fā)性HCC 居多[1]。HCC 細胞對脂類營養(yǎng)物質(zhì)的需求遠高于正常肝細胞,因此調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的脂蛋白在HCC 進展中發(fā)揮重要作用。脂蛋白是一類球狀微粒,其內(nèi)核由固醇酯和甘油三酯(triglyceride,TG)組成,外殼為脂質(zhì)雙分子層。根據(jù)粒徑大小可將脂蛋白分為乳糜微粒(chylomicron,CM)、極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)和高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)。CM 和VLDL分別轉(zhuǎn)運外源性和內(nèi)源性TG,LDL和HDL的主要功能分別是轉(zhuǎn)運內(nèi)源性和外源性膽固醇(cholesterol,Ch)。CM 表面含有載脂蛋白(apolipoprotein,Apo)E[2],而在肝細胞的細胞膜表面存在ApoE受體,可特異識別和結(jié)合ApoE,因此CM可攜帶質(zhì)粒載體特異定向于肝細胞,而不受體內(nèi)其他細胞的干擾,具有良好的肝細胞靶向性,最終CM 會在肝細胞中被代謝,殘留物較少,為靶向肝細胞給藥提供了思路。VLDL的表面含有ApoB-100,ApoC-Ⅰ,ApoC-Ⅱ,ApoC-Ⅲ和ApoE 等載脂蛋白,ApoB-100是核心結(jié)構(gòu)蛋白,由肝細胞合成[3]。Apo 不僅是脂蛋白的結(jié)構(gòu)成分,還是肝細胞表面受體配體和各種酶的輔助因子,如Apo 作為脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase,LPL)的輔助因子發(fā)揮重要作用[4-5]。LDL作為配體與細胞表面的LDL受體(LDL receptor,LDLR)結(jié)合,當LDL 通過內(nèi)吞作用進入胞內(nèi)后,LDL 顆粒中的膽固醇酯在酸性脂肪酶作用下解離為游離Ch 和脂肪酸(fatty acid,F(xiàn)A)并進一步轉(zhuǎn)運到下游細胞器,這是HCC細胞增殖和遷移必需的物質(zhì)代謝過程[6];此外,LDLR在HCC細胞表面過度表達,激活增殖相關(guān)信號通路,促進HCC 進展。HDL將Ch 轉(zhuǎn)化為膽汁酸或直接通過膽汁從腸道排出,因此HDL 具有抗腫瘤作用[7]。目前,靶向脂蛋白治療HCC 的藥物主要針對于LDLR 和3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A 還原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase,HMGCR),對于脂蛋白表面攜帶的ApoA,ApoB 和ApoE 等僅有其作為HCC患者預后相關(guān)標志物或作為脂蛋白的組成成分在HCC 發(fā)生發(fā)展中產(chǎn)生作用等的相關(guān)文獻報道,并無相關(guān)藥物研究,開發(fā)針對脂蛋白的藥物可能成為治療HCC 的新思路。本文就脂蛋白在HCC 發(fā)生發(fā)展中的作用和靶向脂蛋白治療HCC的藥物予以綜述。

1 脂蛋白在HCC發(fā)生中的作用

脂蛋白中的脂質(zhì)組分Ch 是構(gòu)成生物膜的成分,Ch含量影響膜穩(wěn)定性、通透性和蛋白質(zhì)機動性,同時Ch作為營養(yǎng)物質(zhì)也是HCC細胞惡性增殖的重要能源;脂蛋白所攜帶的TG 也是HCC 細胞能量來源之一。由肝細胞損傷引起的脂蛋白代謝異常可引起肝細胞內(nèi)脂質(zhì)含量增加、游離FA 含量增加、氧化磷酸化受損及脂蛋白合成或分泌減少,導致嚴重肝纖維化,促進癌變。

VLDL 分泌量隨肝TG 含量增加而增加,而ApoB-100 的可利用性也會影響VLDL 中脂質(zhì)組分含量[8-9]。VLDL受體(VLDL receptor,VLDLR)可與VLDL結(jié)合,VLDLR在脂肪細胞、心肌細胞和內(nèi)皮細胞中大量表達[10-11]。ApoE是VLDLR的配體,VLDLR可識別同樣含有ApoE的脂蛋白,如VLDL、VLDL 殘留物和中密度脂蛋白。VLDLR 還與LPL相互作用,并調(diào)節(jié)LDL 介導的TG 水解[11]。由于代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolically related fatty liver disease,MAFLD)和(或)遺傳易感性導致脂質(zhì)積累是誘發(fā)HCC[12]的危險因素之一,因此VLDL代謝影響HCC的發(fā)生。最近研究發(fā)現(xiàn),跨膜6超家族成員2(transmembrane 6 superfamily member 2,TM6SF2)基因突變導致嚴重肝纖維化并促進MAFLD 癌變[12-13]。TM6SF2 定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜,對ApoB 的脂化至關(guān)重要。TM6SF2 受損會減少VLDL 分泌,引發(fā)MAFLD,并加重肝纖維化,促進肝細胞癌變[13]。

ApoAI 是HDL 表面的重要蛋白質(zhì)組分,主要在肝細胞和小腸細胞中合成。ApoAI通過與細胞表面的ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白相互作用啟動HDL 顆粒的組裝,從而攝取Ch 和磷脂。HDL 顆粒通過卵磷脂膽固醇?;D(zhuǎn)移酶(lecithin-cholesterol acyltransferase,LCAT)與HDL 上的ApoAI 結(jié)合,并將Ch 轉(zhuǎn)化為膽固醇酯進一步成熟[14]。一項針對血脂與癌癥發(fā)生率相關(guān)性分析的研究表明,人體血漿HDL-Ch復合物水平與癌癥發(fā)生率之間存在負相關(guān)[15]。

綜上所述,脂蛋白通過調(diào)控脂類營養(yǎng)物質(zhì)的代謝,影響肝細胞能量供給,參與HCC發(fā)生過程。

2 脂蛋白在HCC發(fā)展中的作用

腫瘤細胞的惡性增殖是臨床治療的難點,由于腫瘤細胞通常處于缺氧與酸性環(huán)境中,為獲得更多用于支持增殖的能量,其通常會對營養(yǎng)物質(zhì)如脂質(zhì)進行代謝重編程。在HCC 細胞中,F(xiàn)A 合成相關(guān)酶在蛋白水平與mRNA 水平表達均顯著上調(diào),表明HCC細胞的脂質(zhì)代謝相較于正常肝細胞更加旺盛。

在HCC 細胞中,低氧誘導因子1 上調(diào)可增加細胞表面VLDLR 的表達和細胞對VLDL 的攝取,促進HCC進展[16]。

LDLR 在肝中大量表達,可清除血液循環(huán)中70% LDL 顆粒[17],在維持Ch 穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用[18]。減少LDLR 表達及降低Ch 的攝取是降低HCC 細胞中Ch 水平和抑制HCC 進展的有效且可行的方法。據(jù)報道,LDLR 介導丙型肝炎病毒包膜蛋白2(hepatitis C virus envelope protein 2)誘導絲裂原活化蛋白激酶/細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號通路的激活,從而促進HCC 細胞Huh-7 的增殖[19]。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2(sterol regulatory element binding protein-2,SREBP2)是LDLR的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子[20],SREBP2 還調(diào)節(jié)HMGCR 的表達[21],因此抑制SREBP2表達可減少LDLR轉(zhuǎn)錄,降低HCC細胞對Ch的攝取利用,抑制HCC進展。

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin-9 型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)通過與LDLR 的表皮生長因子樣結(jié)構(gòu)域結(jié)合,與LDLR-LDL 復合物一起進入溶酶體,從而促進LDLR 的解離并導致細胞內(nèi)Ch 水平降低[22]。PCSK9 在多數(shù)腫瘤細胞系中過度表達,且與HCC患者不良預后密切相關(guān)[23-24]。據(jù)文獻報道,脂多糖NF-κB 信號通路顯著降低PCSK9 表達,上調(diào)HCC 細胞HepG2 和Huh-7 中LDLR、HMGCR 和SREBP 表達,促進細胞內(nèi)Ch 蓄積,進而通過正反饋調(diào)節(jié)進一步激活NF-κB 信號通路,從而誘發(fā)炎癥反應(yīng),最終加速HCC 進展[25]。上述結(jié)果表明,HCC細胞中LDLR 的過度表達可能通過增加外源性Ch的攝取來加速細胞內(nèi)Ch 蓄積,進而引發(fā)炎癥反應(yīng),并促進HCC進展。

綜上所述,脂蛋白及其受體參與HCC 細胞對Ch等脂類物質(zhì)的攝取利用,間接激活細胞增殖和炎癥相關(guān)信號通路,影響HCC進展。

3 靶向脂蛋白治療HCC的藥物

目前靶向脂蛋白治療HCC 的藥物主要針對于LDLR 和HMGCR,尚無針對脂蛋白表面攜帶的載脂蛋白ApoA,ApoB 和ApoE 的相關(guān)藥物。由于HCC 細胞對脂類營養(yǎng)物質(zhì)的需求遠高于正常肝細胞,而脂蛋白是調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵物質(zhì),因此開發(fā)針對脂蛋白的藥物可能是治療HCC的新思路。

PCSK9 的發(fā)現(xiàn)為控制血漿LDL-Ch 復合物水平提供了新思路。PCSK9 的主要功能是通過增強細胞表面LDLR 到溶酶體的分選和輸運過程,提高血液循環(huán)中LDL-Ch 的水平[26]。HCC 組織中PCSK9mRNA水平高表達,預示HCC 患者總體生存期較低[27],短期內(nèi)給予正常小鼠PCSK9 單克隆抗體增加肝和其他組織中LDL 水平,降低循環(huán)中LDL-Ch水平,并未顯著提高癌癥發(fā)病率[28-29],但在中和PCSK9 后,血液循環(huán)中LDL-Ch水平極低,未導致大量LDLR 過度內(nèi)化[30],抑制荷瘤小鼠HCC 細胞生長[31-32]。據(jù)報道,PCSK9缺失可減少小鼠黑色素瘤的肝轉(zhuǎn)移[33-34]。因此,PCSK9可能是某些惡性腫瘤,包括HCC、胃癌、腎癌、胰腺癌和乳腺癌的不良臨床預后的生物標志物[35]。PCSK9 抑制劑可通過降低PCSK9 表達和減弱PCSK9 功能增加LDLR表達,使VLDL 和LDL 等表面攜帶ApoE 的脂蛋白被細胞攝取,從而降低血漿Ch 水平[36]。早期研究表明,PCSK9 在脾和胸腺中表達較多[25],近期有報道稱,在CD8+T 細胞中,LDLR 與T 細胞受體形成復合物,該復合物在結(jié)合主要組織相容性復合物(major histocompatibility complex)存在于腫瘤細胞上的抗原肽時被激活。因為LDLR 與T 細胞受體的結(jié)合加速了LDLR 的循環(huán)利用,并增強了CD8+T細胞的抗腫瘤活性[37],所以將PCSK9 抑制劑與其他免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用,可成為治療HCC的有效方法。

他汀類藥物作為HMGCR 抑制劑,能有效降低血漿與組織細胞內(nèi)Ch 水平,提高LDLR 活性,加速LDL 分解,減少VLDL 生成,進一步降低LDL-Ch水平,有效降低HCC 發(fā)病率,且他汀類藥物在降低總膽固醇和LDL 的同時,還能調(diào)節(jié)TG 和HDL 水平,全面調(diào)控血脂[38]。非酒精性脂肪肝是指在非大量飲酒情況下,多余脂肪在肝中積累,其病程可從單純脂肪變性、肝細胞損傷和炎癥,最終發(fā)展為肝硬化和HCC[39]。據(jù)報道,他汀類藥物可顯著降低非酒精性脂肪肝轉(zhuǎn)變?yōu)镠CC的風險,并與用藥劑量和用藥時間長短無關(guān)[40]。同時,他汀類藥物還可降低HCC 術(shù)后復發(fā)的風險[41],降低原發(fā)性HCC 的發(fā)病風險[42-43]。

Apo在脂蛋白中的功能不僅局限于成為結(jié)構(gòu)組分,也可參與脂蛋白與脂蛋白受體的識別和結(jié)合過程及脂蛋白的代謝過程。ApoB-100 作為核心結(jié)構(gòu)蛋白受到關(guān)注較多[44]。ApoB-100 參與合成、裝配和分泌富含TG 的VLDL,同時也是LDLR 的配體,調(diào)節(jié)LDL 從血漿中清除的速率[45]。因此靶向ApoB-100 可調(diào)節(jié)脂蛋白的合成和代謝,進而調(diào)節(jié)細胞內(nèi)TG 穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)過氧化造成的胞內(nèi)活性氧水平升高,抑制HCC的進展。

4 結(jié)語

HCC 作為一種代謝性疾病,HCC 細胞對脂類營養(yǎng)物質(zhì)的需求遠高于正常肝細胞。脂蛋白是調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的重要大分子復合物,參與TG 和Ch 代謝。當肝細胞受損時,脂蛋白代謝發(fā)生改變,導致脂類物質(zhì)蓄積,游離FA 含量增加,氧化磷酸化受損和脂蛋白合成或分泌減少,導致嚴重肝纖維化,促進正常肝細胞轉(zhuǎn)化為HCC 細胞。另外,HCC細胞的惡性增殖是HCC治療的難點,為獲取更多用于生長的能量,HCC 細胞通常會對營養(yǎng)物質(zhì)進行代謝重編程。HCC細胞大量表達LDLR和VLDLR,增加對LDL,VLDL 和Ch 的攝取,不僅為HCC 細胞提供大量脂類營養(yǎng)物質(zhì),還激活增殖和炎癥相關(guān)信號通路,加速HCC 進展。目前,靶向脂蛋白治療HCC的藥物主要有PCSK9 抑制劑和他汀類藥物兩大類,但針對Apo的藥物卻鮮少有報道,Apo作為脂蛋白的重要組成部分及部分脂代謝相關(guān)酶的輔助因子,在脂代謝中至關(guān)重要,值得進一步研究。

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