張學(xué)敏，田云粉

（昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院/云南省第一人民醫(yī)院兒科，云南 昆明 650032）

隨著生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）逐漸成為全球范圍內(nèi)最常見的慢性肝病之一，NAFLD 患病率逐年穩(wěn)增其中兒童發(fā)病率占比逐漸增高。研究表明，亞洲國家的兒童NAFLD 發(fā)病率約為27.4%（95%CI23.3%～31.9%）[1]，2019 年1 項關(guān)于亞洲NFALD mate 分析顯示其患病率及發(fā)病率逐年增加[2]。從單純的脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）出現(xiàn)不同程度的纖維化逐漸進(jìn)展為肝硬化和終末期肝病，并伴有包括肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）在內(nèi)的相關(guān)并發(fā)癥[3]。并且NAFLD 還與肥胖、2 型糖尿病、關(guān)節(jié)炎、腸道腫瘤密切相關(guān)。經(jīng)歷“二次打擊”學(xué)說向“多重打擊”學(xué)說轉(zhuǎn)變的發(fā)病機(jī)制由于醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展正面臨新的挑戰(zhàn)，但目前仍舊沒有明確的闡述NAFLD 的發(fā)病機(jī)制。

國內(nèi)外學(xué)者的現(xiàn)有研究表明，NAFLD 患者膽汁酸池的組成和結(jié)構(gòu)變化形成其發(fā)病特點，其中?；撬峤Y(jié)合的初級膽汁酸比例與脂肪變性呈正相關(guān)[4-5]。此外，膽汁酸比例失衡及結(jié)合膽汁酸濃度越高則肝臟彌漫性纖維化程度越嚴(yán)重[6]。膽汁酸作為信號分子通過法尼醇X 受體（farnesol coupled receptor，F(xiàn)XR）和G 蛋白偶聯(lián)受體5（G protein coupled teceptor 5，TGR5）途徑參與糖、脂質(zhì)和膽固醇的代謝，從而推動NAFLD 發(fā)展[7]。NAFLD疾病進(jìn)展與膽汁酸代謝失衡及其受體通路密切相關(guān)，近年來NAFLD 的研究熱點逐漸集中在膽汁酸代謝失衡及其代謝通路方面，本文就膽汁酸代謝在NAFLD 發(fā)展中的作用，尤其是膽汁酸代謝通路中受體的作用進(jìn)行綜述，為相關(guān)疾病選擇合適的治療靶點。

1 膽汁酸概述

膽汁酸在肝實質(zhì)細(xì)胞內(nèi)由膽固醇合成，其合成后以膽汁鹽的形式儲存在膽囊中[7]。膽汁酸以膽固醇為原料合成初級膽汁酸，在腸道中初級膽汁酸在腸道菌群的作用下合成次級膽汁酸。膽固醇通過高度調(diào)控的微粒體膽固醇7α羥化酶（CYP7A1）啟動經(jīng)典中性途徑合成大部分膽汁酸，膽汁酸池中的另一部分由替代途徑合成。初級膽汁酸經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)在肝臟合成后，通過膽鹽輸出泵（bile salt export pump，BSEP）和膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MRP2 和MDR1A 通過膽道流入膽囊，在消化間期被儲存和濃縮，腸內(nèi)分泌I 細(xì)胞攝取刺激膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）誘導(dǎo)膽囊收縮釋放膽汁和消化酶進(jìn)入十二指腸促進(jìn)脂肪和蛋白質(zhì)消化。主動吸收與被動吸收的雙重效應(yīng)是腸道吸收膽汁酸的主要途徑，在回腸末端腸細(xì)胞中95%的膽汁酸通過頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（apical-sodium-dependentbile acid transporter，ABST）主動吸收，5%膽汁酸被腸道菌群分解在結(jié)腸被動重吸收或流失到糞便中。重吸收的膽汁酸通過兩條靜脈通路返回肝臟，肝細(xì)胞中的活性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Na+-牛磺膽酸鹽（Na+-taurocholate cotransporter，NTCP）將血液中膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞，游離的膽汁酸經(jīng)腸肝循環(huán)重吸收回肝臟與新合成的膽汁酸一起補(bǔ)償糞便損失[8]。

2 膽汁酸代謝與NAFLD

NAFLD 的發(fā)病機(jī)尚未完全明確，且隨著研究進(jìn)展發(fā)現(xiàn)NAFLD 患者初級膽汁酸水平和次級膽汁酸水平均升高[9]。1 項在高脂飲食喂養(yǎng)的NAFLD大鼠研究中表明膽汁酸池主要以次級膽汁酸增高為主，并且初級膽汁酸和次級膽汁酸比例明顯失衡[10]，而病情嚴(yán)重程度與標(biāo)志性膽汁酸合成及血清膽汁酸水平呈正相關(guān)。關(guān)鍵膽汁酸的增加與脂肪變性、匯管區(qū)和小葉內(nèi)炎癥以及肝臟纖維化高度相關(guān)。膽汁酸代謝與NAFLD 相關(guān)性隨著研究深入逐漸被證實，隨著對其發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步探索，潛在代謝生物標(biāo)志物篩選可能為NAFLD 的治療提供有力量證據(jù)。

3 膽汁酸代謝在NAFLD 發(fā)病機(jī)制中的作用

3.1 膽汁酸與脂質(zhì)代謝

脂質(zhì)代謝失衡和肝細(xì)胞脂肪堆積是NAFLD的前驅(qū)因素，膽汁酸作為肝臟和肝外組織的代謝因子及信號因子，在腸肝循環(huán)途徑中激活核受體如FXR 及TGR5[11]參與機(jī)體脂質(zhì)代謝。1 項關(guān)于敲除FXR 受體（FXR-KO）小鼠實驗發(fā)現(xiàn)，小鼠表現(xiàn)出促動脈粥樣硬化血清脂蛋白譜升高，循環(huán)中的血脂水平和肝臟膽固醇水平明顯提高。FXRKO 小鼠膽汁酸運(yùn)輸?shù)鞍妆磉_(dá)減少導(dǎo)致膽汁酸池及糞便膽汁酸排泄減少，這些結(jié)果均表明FXR 可作為膽汁酸濃度的細(xì)胞感受器調(diào)節(jié)脂質(zhì)的平衡[12]。FXR 對脂質(zhì)代謝的影響是通過膽汁酸FXR-非典型核受體小異質(zhì)二聚體（SHP）信號通路來調(diào)節(jié)的，F(xiàn)XR 受體激動后通過的SHP 途徑抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（SPERBP-1c）的表達(dá)，同時依賴誘導(dǎo)過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARα）上調(diào)，增加了脂肪酸β 氧化過程，限制肝脂質(zhì)積累[13]。肝臟FXR 受體活化的負(fù)性作用通過間接誘導(dǎo)SHP，SHP 通過抑制微粒體膽固醇7α羥化酶mRNA 表達(dá)，膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸減少，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平的增加，低密度脂蛋白（LDL）受體的下調(diào)，并增加血清LDL 膽固醇水平，加劇甘油三酯聚集[14]，最近發(fā)現(xiàn)的膽汁酸激活的鞘氨醇-1-磷酸受體2（S1P2）也可能在脂質(zhì)代謝中發(fā)揮作用。2022 年1 項關(guān)于FXR 基因敲除小鼠實驗證明，丙酮酸脫氫激酶4（pyruvate dehydrogenase kinase 4，PDK4）在FXR 基因敲除細(xì)胞中表達(dá)增加，F(xiàn)XR 缺乏時通過抑制PDK4 的表達(dá)可以減少肝細(xì)胞脂質(zhì)積聚[15]。相較于FXR 人體內(nèi)TGR5 分布范圍更為廣泛，其在脂肪組織、肌肉組織、免疫細(xì)胞、Kupffer 細(xì)胞中均有表達(dá)。人體脂肪細(xì)胞分化速度越快則TGR5 在脂肪細(xì)胞中表達(dá)越顯著，二者呈正相關(guān)，甘油三酯和脂肪酸通過腺苷酸環(huán)化酶（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）通路隨著活化的TGR5 表達(dá)水平的增加而分解和氧化增多。其機(jī)制為活化的TGR5 通過濃度變化介導(dǎo)激酶磷酸化，驅(qū)使cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）聚集到靶基因啟動子的cAMP 反應(yīng)元件（CRE）上介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)能量消耗[16-17]。TGR5 通過信號調(diào)節(jié)激酶（extracellul-arsignal-regulated kinase，ERK）/線粒體動力相關(guān)蛋白1（dynamin-1-like protein 1，Drp1）通路誘導(dǎo)線粒體分裂，線粒體分裂作為一種代償機(jī)制增加了脂肪酸β 氧化，從而將白色脂肪重塑為消耗能量的棕色脂肪，膽汁酸作為代謝通路上的信號分子起到重要作用，加速棕色脂肪組織的能量消耗，減輕體內(nèi)脂質(zhì)累積[18]。腸道胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的釋放受TGR5 信號通路調(diào)節(jié)，其靶向作用可能增加胰島素敏感性，在信號通路激活后增加脂肪分解[19]。因此FXR-SHP代謝通路和TGR5 介導(dǎo)的ERK/Drp1 通路可能為治療NAFLD 提供潛在靶點。

3.2 膽汁酸與葡萄糖代謝

FXR 不僅存在于膽汁酸受體信號通路中，而且在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中也發(fā)揮重要作用。特異性靶向FXR 受體可能是治療肥胖性代謝性疾病的有效途徑。FXR 激動劑（fexaramine，F(xiàn)ex）穩(wěn)健地促進(jìn)腸成纖維細(xì)胞生長因子15/19（FGF15/19）合成，其可以在不改變食物攝入的情況下增加代謝率維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)是能量消耗調(diào)節(jié)的重要因子。Fex 減緩體重增加程度以及肝臟葡萄糖生成減少，通過激活FXR 受體調(diào)節(jié)糖的代謝過程[20]。FXR-SHP 通過調(diào)節(jié)微小RNA（microRNA）-802 表達(dá)維持脂代謝平衡，F(xiàn)XR-SHP 對miR-802 抑制在NAFLD 表達(dá)失衡，導(dǎo)致脂質(zhì)和葡萄糖代謝紊亂[21]。1 項關(guān)于小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，膽汁酸降低了磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）的基因表達(dá)，肝糖原的合成是通過FGF15/19 提高糖原合成酶激酶3（GSK3）活性調(diào)節(jié)的，并下調(diào)cAMP 調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（CREB）-過氧化物酶增殖物-激活受體γ 共激活蛋白-1α（PGC-1α）通路來抑制肝臟糖異生[22]。同時，TGR5 通過腸道內(nèi)腸內(nèi)分泌L 細(xì)胞的作用參與葡萄糖穩(wěn)態(tài)，這些細(xì)胞中的TGR5 激活后驅(qū)動cAMP/PKA 途徑，觸發(fā)L 型Ca2+通道電活動，誘導(dǎo)GLP-1 釋放，GLP-1 促進(jìn)胰島素分泌協(xié)調(diào)葡萄糖的分解[23-24]。膽汁酸激活TGR5 信號途徑誘導(dǎo)腸內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)cAMP 水平快速增長。例如，使用腺苷酸環(huán)化酶抑制劑MDL12330A 顯著減少了石膽酸所誘發(fā)的cAMP 累積進(jìn)一步抑制GLP-1 分泌，表明膽汁酸通過細(xì)胞內(nèi)cAMP 的產(chǎn)生誘導(dǎo)腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌GLP-1，調(diào)節(jié)機(jī)體的糖代謝[25]。已有研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞中TGR5 表達(dá)作為調(diào)節(jié)全身葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)器，在使用TGR5 激動劑化合物18 提高TGR5HEP+/+小鼠的胰島素敏感性，并發(fā)現(xiàn)這種效應(yīng)獨立于體重的增加及GLP-1 分泌[26]。所以膽汁酸介導(dǎo)的葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)是復(fù)雜的。

3.3 膽汁酸與膽固醇代謝

NASH 形成的重要因素為脂毒性，而當(dāng)膽固醇未能及時在肝臟中轉(zhuǎn)化為膽汁酸而在肝臟內(nèi)過量蓄積從而導(dǎo)致肝臟損傷加速NASH 的進(jìn)程。微粒體膽固醇7α合成酶可促進(jìn)膽汁酸的合成過程，導(dǎo)致肝微粒體膽固醇含量相對減少，進(jìn)而上調(diào)低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein-R，LDLR）的表達(dá)和活性，降低血漿低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein-C，LDL-C）水平，通過此機(jī)制降低血膽固醇。Lefebvre 等[27]發(fā)現(xiàn)，在FXR-/-小鼠中觀察到的血漿高密度脂蛋白膽固醇（highdensity lipoprotein-C，HDL-C）水平升高，并且清除率受體B1（SRB1）表達(dá)減少，肝臟對高密度脂蛋白膽固醇酯的選擇性攝取減少而不是HDL-C 增多。奧貝膽酸（obeticholic acid，OCA）作為FXR 激動劑有助于改善NASH 脂質(zhì)累積與減輕纖維化[28]。1項關(guān)于在金色敘利亞倉鼠的脂蛋白代謝模擬人類血脂異常的研究中發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)表達(dá)膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（cholesterolester transfer protien，CETP），加入奧貝膽酸飲食的倉鼠顯著提高了CETP 活性并增加循環(huán)中的LDL 而降低循環(huán)中的HDL 水平，在膽固醇代謝中發(fā)揮重要作用，可延緩NAFLD 疾病進(jìn)程[29]。高脂飲食喂養(yǎng)小鼠肝細(xì)胞的線粒體DNA（mtDNA）誘導(dǎo)培養(yǎng)的Kupffer 細(xì)胞表達(dá)TNF-α 和IL-6，并且肝細(xì)胞來源的mtDNA 激活巨噬細(xì)胞中的Toll 樣受體9（toll-like receptors，TLR9）誘導(dǎo)各種炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)增加了肝細(xì)胞內(nèi)的甘油三酯蓄積，激活星狀細(xì)胞的纖維化加速NASH疾病進(jìn)展[30]。TGR5 在NAFLD 患者體內(nèi)表達(dá)呈減少的趨勢，而表現(xiàn)出Caspase-1 激活增加和肝臟脂肪酸氧化率增加、攝取率減少，增加脂肪變性。

3.4 膽汁酸與腸道菌群

腸道菌群是人體內(nèi)正常的微生物，其與人體共生并大量存在于腸道中被稱為“人體最大的器官”，腸道屏障功能可以維持腸道菌群和宿主免疫系統(tǒng)之間的平衡。大量研究證明，NAFLD、腸道菌群和膽汁酸代謝構(gòu)成一個閉環(huán)的惡性循環(huán)，在腸道菌群失調(diào)或者膽汁酸代謝紊亂的小鼠中。研究表明[31]，進(jìn)食高飽和脂肪酸，可以改變腸道菌群生存條件使腸道菌群豐度降低導(dǎo)致宿主膽汁酸池組成變化，造成人體生態(tài)失衡，擾亂免疫穩(wěn)態(tài)從而促進(jìn)NAFLD 發(fā)生。通過宏基因組分析，腸道微生物的基因組攜帶有膽酸鹽水解酶功能基因，且膽鹽水解酶（BSHs）在腸道微生物組中富集，BSH 活性通過提高腸道菌群的存活、菌群定植、膽汁酸代謝通路調(diào)節(jié)腸道黏膜的防御機(jī)制以及膽汁酸自身的抗菌特性阻止腸道菌群過度生長，減輕菌群紊亂對宿主的影響[32]。膽汁酸譜組成的差異與腸道菌群多樣性密切相關(guān)，同時腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致初級膽汁酸與次級膽汁酸比例失衡，膽汁酸比例失衡導(dǎo)致信號代謝通路紊亂促進(jìn)NAFLD疾病進(jìn)程[33]。研究顯示，將肥胖小鼠和正常組小鼠的糞便分別移植到2 組無菌小鼠腸道內(nèi)，發(fā)現(xiàn)接受前者糞便移植的小鼠明顯肥胖，猜測可能與擬桿菌門減少及厚壁菌門增加相關(guān)，并且肥胖小鼠存在膽汁酸池的異常，在其回腸中觀察到FXR mRNA、FGF-15 mRNA 表達(dá)增加和肝臟微粒體膽固醇7α羥化酶mRNA 表達(dá)減少[34]。近年來發(fā)現(xiàn)腸道菌群依賴FXR 受體通路參與調(diào)節(jié)肝臟脂肪變性，經(jīng)過抗生素處理的高脂飲食小鼠出現(xiàn)膽汁酸池成分的改變，其中抑制FXR 信號傳導(dǎo)的結(jié)合膽汁酸增加顯著[35]。血清神經(jīng)酰胺的釋放受腸道FXR 受體激活，并且FXR 受體促進(jìn)肝臟SREBP1C基因表達(dá)促進(jìn)脂質(zhì)合成的過程導(dǎo)致過多脂質(zhì)沉積在肝臟加速NAFLD 病程進(jìn)展[36]。腸道菌群缺乏導(dǎo)致體內(nèi)膽汁酸池增加，膽汁酸池組成增加介導(dǎo)TGR5 信號通路表達(dá)上調(diào)，GLP-1 表達(dá)升高，減少脂質(zhì)聚集作為無菌小鼠抵御肥胖的重要原因[37]。因此通過腸道菌群宏基因組的分析和膽汁酸含量變化可能作為NAFLD 無創(chuàng)診斷的方法。

3.5 膽汁酸與宿主免疫

肝臟作為人體內(nèi)最復(fù)雜的免疫器官，其免疫細(xì)胞構(gòu)成一個復(fù)雜的免疫協(xié)調(diào)網(wǎng)絡(luò)，其中包含Kupffer 細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞等先天免疫細(xì)胞。同時各種炎性因子及代謝紊亂刺激先天免疫細(xì)胞通過相關(guān)信號通路激活免疫系統(tǒng)從而影響NAFLD病程進(jìn)展，先天性免疫激活促進(jìn)NAFLD 向NASH的演化[30]。當(dāng)宿主代謝紊亂時先天性細(xì)胞免疫和免疫信號調(diào)節(jié)途徑被激活，產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞因子損傷肝臟加速NAFLD 疾病進(jìn)程[38]。宿主免疫失調(diào)與膽汁酸代謝紊亂密切相關(guān)，膽汁酸激活FXR 及TGR5 受體參與宿主的先天免疫系統(tǒng)，這2 種受體有助于維持肝臟和腸道免疫的耐受狀態(tài)。FXR 和TGR5 受體敲除小鼠的免疫學(xué)特征表明這些小鼠在穩(wěn)態(tài)時均傾向于促炎表型，并且在炎癥模型中比同期的小鼠更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫功能障礙[39]。研究表明[40]，F(xiàn)XR-Cyp4f 軸可降低細(xì)胞內(nèi)1-脫氧鞘脂水平，主要保護(hù)肝細(xì)胞免受其細(xì)胞毒性減少細(xì)胞凋亡。最近，mtDNA 被認(rèn)為是內(nèi)源性損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）之一，當(dāng)釋放到細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞外環(huán)境時，激活固有免疫反應(yīng)和促進(jìn)炎癥[30]。在宿主免疫中，Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLRs）和NOD 樣受體（nucleotide-binding and oligomerization domain-like receptors，NLRs）在宿主免疫調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，其中NOD 樣受體中研究最為廣泛的是NLRP3 介導(dǎo)的炎癥小體。膽汁酸通過TGR5-cAMP-PKA 軸抑制NLRP3 激活，TGR5 膽汁酸受體誘導(dǎo)的PKA 激酶激活導(dǎo)致NLRP3 泛素化，膽汁酸和TGR5 激活阻斷了NLRP3 炎癥小體依賴的炎癥。肝臟中，TGR5-cAMP 信號通過抑制核因子NF-κb 介導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生發(fā)揮抗炎作用[14]。同時先天性免疫激活通過促進(jìn)活化Kupffer細(xì)胞活化NF-κB，誘導(dǎo)TNF-α 和IL-6 參與肝臟炎癥反應(yīng)。當(dāng)代謝失衡以及脂質(zhì)累積導(dǎo)致脂毒性，介導(dǎo)應(yīng)激信號釋放觸發(fā)無菌炎癥通路加速NAFLD 疾病進(jìn)程[41]。TGR5-/-小鼠介導(dǎo)NLRP3 炎癥小體活導(dǎo)致促炎因子升高，巨噬細(xì)胞M1 型極化增強(qiáng)，增加脂肪炎癥反應(yīng)[42]。

3.6 遺傳因素

有報道證明，Patatin 樣磷脂結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)3（patatin-like phospholipase domain-containing 3，PNPLA3）基因變異與脂肪肝存在較強(qiáng)的聯(lián)系，NAFLD 疾病進(jìn)展可能與PNPLA3 的不同等位基因突變體之間相互作用密切相關(guān)，其可能通過影響脂滴中甘油三酯釋放加速NAFLD 過程。同時PNPLA3I148M 突變體通過調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞活性，導(dǎo)致促炎和促纖維化的表型和含膜結(jié)合O-?；D(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域7（membrane-bound O-acyitransferase 7，MBOAT7）的遺傳風(fēng)險變異體引起脂肪變性同時參與NAFLD 病變?nèi)蘙43]。近年來發(fā)現(xiàn)，跨膜6 超家族成員2（transmembrane 6 superfamily member，TM6SF2）變異由編碼E167K 替換后成為NAFLD肝臟脂肪變性的遺傳決定因素，全基因外顯子研究表明TM6SF2 E167K 替代部分可以通過改變TM6SF2 和微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)促進(jìn)脂肪變性和脂質(zhì)異常，影響NAFLD 的發(fā)生發(fā)展[44]。

4 小結(jié)

隨著臨床研究及動物實驗研究的推進(jìn)，膽汁酸代謝紊亂促進(jìn)NAFLD 疾病發(fā)展，而膽汁酸通過FXR 及TGR5 受體調(diào)節(jié)糖脂代謝、宿主免疫以及腸道菌群的代謝從而延緩NAFLD 病程進(jìn)展的發(fā)病機(jī)制逐漸明確。膽汁酸調(diào)控的信號代謝通路錯綜復(fù)雜關(guān)聯(lián)在一起，使得許多環(huán)節(jié)可能未被完全闡述，而一些代表性膽汁酸受體，如FXR、TGR5 等其受體具有靶點作用，未來可通過對膽汁酸受體激動劑及位點藥物的研究為NAFLD 治療提供新的方向。綜上所述，膽汁酸信號代謝通路是NAFLD 疾病發(fā)展過程中重要的靶點，但對于其具體作用仍需要深入研究。