柳家榮 段 玲 王文義 孫向春 楊 剛

小細胞肺癌是一種侵襲性強、增殖迅速的惡性腫瘤,早期即可發(fā)生轉(zhuǎn)移,預(yù)后較差[1]。目前小細胞肺癌一線治療主要以含鉑雙藥化療為主,雖然小細胞肺癌對化療敏感,但多數(shù)患者在一線治療后仍會出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[2]。因此,尋找新的、有效的治療方案延長小細胞肺癌患者的生存期迫在眉睫。信迪利單抗屬于一種單克隆抗體,可調(diào)節(jié)免疫功能,在關(guān)于多種腫瘤的Ⅰ、Ⅱ期臨床研究中均顯示出了良好的療效[3]。鹽酸安羅替尼是目前國內(nèi)唯一獲批治療晚期小細胞肺癌和非小細胞肺癌的口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑,可通過抑制多種受體酪氨酸激酶及腫瘤增殖相關(guān)激酶的活性,抑制新血管的形成,同時可作用于干細胞因子受體抑制腫瘤細胞的增殖,從而達到抗腫瘤的功效[4]。有研究指出,晚期非小細胞肺癌患者采取信迪利單抗與鹽酸安羅替尼聯(lián)合治療能有效控制病情,但在小細胞肺癌患者的應(yīng)用效果尚未明確[5]。基于此,本研究對進入二線治療的晚期小細胞肺癌采取信迪利單抗與鹽酸安羅替尼聯(lián)合治療的療效和安全性進行觀察,旨在為臨床晚期小細胞肺癌的二線治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性、單臂Ⅱ期臨床研究,經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)[2018審(045)號]。選取醫(yī)院在2019年1月至2021年6月期間收治的36例晚期小細胞肺癌患者作為研究對象,患者已經(jīng)認(rèn)真閱讀并簽署臨床研究知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn):與《內(nèi)科學(xué)(第9版)》[6]中肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)相符,并經(jīng)病理組織學(xué)確診為小細胞肺癌;一線治療采取依托泊苷聯(lián)合順鉑的化療方案治療失敗;TNM分期為Ⅲb期、Ⅳ期;美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG) 體力狀況評分為0、1、2分。排除標(biāo)準(zhǔn):合并胃癌、食管癌等其他惡性腫瘤疾病;既往有精神病史;嚴(yán)重肝腎功能不全;對信迪利單抗、鹽酸安羅替尼及其代謝物過敏或嚴(yán)重過敏體質(zhì)。36例晚期小細胞肺癌患者中男性25例,女性11例;年齡49～64歲,平均(56.14±2.85)歲;長期吸煙史:有24例,無12例;ECOG體力狀況評分:0分有6例,1分有12例,2分有18例;TNM分期:Ⅲb期有19例;Ⅳ期有17例。

1.2 治療方法

36例晚期小細胞肺癌患者均采取信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療:將200 mg的信迪利單抗注射液稀釋溶解于0.9%氯化鈉溶液中,制備濃度為1.5～5.0 mg/ml,采取靜脈輸注的方式給藥,3周/次,輸注時間控制在30～60 min。同時口服鹽酸安羅替尼膠囊治療,12 mg/次,1次/天,連續(xù)治療2周后停用1周,3周為1療程。所有患者均治療至無法耐受藥物治療的不良反應(yīng)或疾病進展時停止用藥。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效:根據(jù)腫瘤內(nèi)科治療的療效評價標(biāo)準(zhǔn)[7]評估患者治療后臨床療效,完全緩解:病灶全部消失,未出現(xiàn)新發(fā)病灶,并且維持時間超過4周;部分緩解:雙徑可測腫瘤病灶最大垂直徑與橫徑乘積之和減少50%以上(或單徑可測腫瘤病灶最大徑之和減少50%以上),并且維持時間超過4周,多病灶時則以上述總和消退為標(biāo)準(zhǔn),無需所有病灶均縮小50%以上;穩(wěn)定:雙徑可測病灶最大垂直徑與橫徑乘積之和減少50%以上(或增加25%以下),未出現(xiàn)新發(fā)病灶,并且維持時間超過4周;進展:至少1個病灶的雙徑乘積或單經(jīng)增加25%以上,或出現(xiàn)新發(fā)病灶。疾病控制率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)不良反應(yīng):于患者治療期間統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生情況,并遵照抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的分度標(biāo)準(zhǔn)[7]對出現(xiàn)的不良反應(yīng)進行分級,分為0～Ⅳ度。(3)生存情況:對所有患者進行12個月的隨訪,統(tǒng)計患者隨訪期間的生存狀況(生存或病死)以及生存時間(以病死為終點事件)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

36例晚期小細胞肺癌患者中,治愈0例,部分緩解11例,占比30.56%;穩(wěn)定20例,占比55.56%;進展5例,占比13.89%;疾病控制率為86.11%(31/36)。

2.2 不良反應(yīng)

治療期間的不良反應(yīng)主要有血壓異常、發(fā)熱、乏力、胃腸功能紊亂、手足綜合征、血小板減少癥等,大部分患者的不良反應(yīng)為Ⅰ～Ⅱ度,Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)較少,經(jīng)對癥處理均可耐受。具體不良反應(yīng)發(fā)生情況見表1。

表1 36例晚期小細胞肺癌患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況(例,%)

2.3 生存情況

隨訪12個月,運用Kaplan-Meier法檢驗36例晚期小細胞肺癌患者12個月內(nèi)的生存情況,結(jié)果顯示,36例晚期小細胞肺癌患者中位生存時間估計值為10個月(95%CI:8.236～11.764)。見圖1。

圖1 晚期小細胞肺癌患者隨訪12個月生存曲線圖

3 討論

小細胞肺癌是一類起源于支氣管黏膜或腺體的肺癌,病因尚不完全明確,目前認(rèn)為與吸煙、遺傳、電離輻射等因素高度相關(guān),部分患者早期無明顯癥狀,若不及時發(fā)現(xiàn)、治療,隨著病情進展,患者可出現(xiàn)咯血、呼吸困難,且此病臨床進展較快,多數(shù)患者確診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移,進展至晚期,失去手術(shù)根治的機會[8-9]。既往依托泊苷聯(lián)合鉑類化療是晚期小細胞肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療選擇,但部分患者治療后病情仍快速進展[10]。信迪利單抗是一種完全人源化的免疫球蛋白G4單克隆抗體,可靶向結(jié)合表達于T細胞表面的程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1,PD-1),阻斷其與表達在腫瘤微環(huán)境中的程序性死亡-配體1結(jié)合,促進T淋巴細胞的活化,重建腫瘤免疫監(jiān)測機制及消滅腫瘤細胞,最終發(fā)揮抗腫瘤作用[11-12]。近年來,靶向治療對一些腫瘤已取得突破性進展。鹽酸安羅替尼作為靶向藥物,主要通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體、纖維母細胞生長因子受體、細胞因子受體等多個激酶,從而抑制腫瘤新生血管生成,達到抗腫瘤的目的[13-14]。值得注意的是,上述兩種藥物雖然都體現(xiàn)了一定的抗腫瘤機制,但是單獨應(yīng)用,療效還不夠理想,因此本研究設(shè)計了聯(lián)合用藥的二線治療方案。

36例晚期小細胞肺癌患者信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼二線治療后疾病控制率達86.11%(31/36),中位生存時間為10個月。林建光等[15]對30例采取安羅替尼二線治療的廣泛期小細胞肺癌患者進行觀察,發(fā)現(xiàn)疾病控制率為73.3%(22/30),中位生存時間為8.1個月,疾病控制率與中位生存時間均低于本研究?？梢?信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼二線治療晚期小細胞肺癌臨床療效確切。這是因為,信迪利單抗是重組全人源免疫球蛋白4型抗PD-1和單克隆抗體,通過結(jié)合PD-1并阻斷PD-1與程序性死亡受體配體1和程序性死亡受體配體2結(jié)合,解除免疫抑制效應(yīng),激活T細胞功能,增強T細胞對腫瘤的免疫監(jiān)視作用和殺傷力,產(chǎn)生腫瘤免疫應(yīng)答[16]。鹽酸安羅替尼是一種抗血管生成藥物,可通過靶向作用于小血管內(nèi)皮生長因子受體,抑制信號因子過表達,促進腫瘤血管正常化,從而發(fā)揮抗腫瘤的作用[17]。結(jié)合上述藥物的作用機制,迪利單抗與鹽酸安羅替尼聯(lián)合應(yīng)用可進一步提升晚期小細胞肺癌患者的治療效果。

此外,36例晚期小細胞肺癌患者治療期間常見不良反應(yīng)主要有血壓異常、發(fā)熱、乏力、胃腸功能紊亂、手足綜合征、血小板減少癥,其中Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率較低,且無嚴(yán)重治療相關(guān)不良反應(yīng),經(jīng)對癥處理均可耐受,由此可見晚期小細胞肺癌對信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼的耐受程度高,安全性好。姬穎華等[18]將信迪利單抗與鹽酸安羅替尼聯(lián)合應(yīng)用于結(jié)直腸癌患者中,觀察到的不良反應(yīng)主要為乏力、血小板減少癥、手足綜合征等,與本研究結(jié)果類似。本項研究為單臂、單中心、小樣本的研究,后續(xù)有待開展Ⅲ期、大樣本、隨機對照臨床研究,以進一步證實進入二線治療的晚期小細胞肺癌患者采用信迪利單抗與鹽酸安羅替尼聯(lián)合治療的臨床療效和安全性。

綜上所述,信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼二線治療晚期小細胞肺癌臨床療效確切,且不良反應(yīng)患者可耐受。