李 敏 邢 玲 郭麗芳

肺癌是全球發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一,非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)為常見病理類型,多數(shù)患者確診時已處于中晚期(Ⅲ～Ⅳ期),錯失手術(shù)治療機會[1-3]。以往臨床治療Ⅲ～Ⅳ期或轉(zhuǎn)移性NSCLC主要采用化療、放療及靶向治療,如靶向治療藥物安羅替尼、化療藥物紫杉醇等,雖可在一定程度上抑制NSCLC病情進展,但仍有部分患者療效欠佳[4-5]。自從2018年中國步入免疫治療元年后,臨床治療方案不再局限于此,對于無法手術(shù)治療的NSCLC推薦同步放化療后進行免疫維持治療[6]。信迪利單抗為中國原研的第一款PD-1抑制劑,可用于難治性腫瘤或經(jīng)過二線系統(tǒng)化療復(fù)發(fā)的治療,目前已被批準用于NSCLC治療,考慮到信迪利單抗在NSCLC的臨床試驗獲益、患者經(jīng)濟情況、后續(xù)無有效治療方案等多方面因素,本研究嘗試回顧性分析真實世界中信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療Ⅲb～Ⅳ期NSCLC的療效及安全性,以期為臨床用藥提供有效參考數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2020年1月至2021年7月收治的132例Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者,根據(jù)治療方案不同分為2組,其中對照組61例、研究組71例。對照組男性37例,女性24例,年齡29～75歲,平均(52.39±10.37)歲;體質(zhì)量47～79 kg,平均(63.12±6.03)kg;病理類型:腺癌49例、鱗癌8例、大細胞癌4例。研究組男性41例,女性30例,年齡28～74歲,平均(51.93±10.58)歲;體質(zhì)量46～80 kg,平均(63.59±6.27)kg;病理類型:腺癌55例、鱗癌10例、大細胞癌6例。且2組基線資料均衡可比(P>0.05)。

1.2 選取標準

1.2.1 納入標準 ①符合肺癌相關(guān)診斷標準[7];②經(jīng)病理檢查確診為Ⅲb～Ⅳ期;③預(yù)計生存周期>3個月;④臨床資料完整。

1.2.2 排除標準 ①高血壓病史;②伴血栓栓塞、梗阻及肺穿孔者;③過敏體質(zhì)者;④合并其他原發(fā)腫瘤;⑤曾接受器官移植者;⑥機體重要器官功能異常;⑦合并嚴重感染;⑧精神障礙性疾病;⑨先天性免疫障礙者。

1.3 方法

1.3.1 對照組 予以安羅替尼(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司,國藥準字:H20180002)+紫杉醇(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準字:H20183378)化療,口服安羅替尼,初始劑量12 mg,qd,持續(xù)用藥14 d,停藥7 d,21 d為1個療程,患者出現(xiàn)耐受不良減至8 mg/d;260 mg/m2紫杉醇溶于0.9%Nacl注射液100 ml,靜脈滴注,輸注持續(xù)時間>30 min,分別于第1 d和第8 d給藥,21 d為1個治療周期。

1.3.2 研究組 予以信迪利單抗(信達生物制藥(蘇州)有限公司,國藥準字:S20180016)+安羅替尼靜脈輸注,200 mg信迪利單抗溶于0.9%Nacl注射液,根據(jù)個體耐受情況將濃度配至1.5～4.0 mg/mL,輸注時間控制在30～60 min,3周/次;安羅替尼用藥方案同上,2組均持續(xù)治療3個周期。

1.4 療效評估

采用實體瘤療效評價標準[8]評估。完全緩解(CR):靶向病灶消失,無新病灶出現(xiàn),維持時間≥4 周;部分緩解(PR):靶病變減少≥40%,持續(xù)時間≥5周;疾病穩(wěn)定(SD):病情無進展,未出現(xiàn)新病灶;疾病進展(PD):產(chǎn)生新病灶或靶病變增加>25%?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%,疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標

比較2組療效。比較2組治療前、治療3個周期后腫瘤標志物水平。抽取靜脈血5 ml,離心處理15 min,設(shè)置離心轉(zhuǎn)速為3500 r/min、半徑為6 cm,留取血清,應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清癌胚抗原(CEA)、癌抗原125(CA125)水平,CEA試劑盒由溫州科淼生物科技有限公司提供,CA125試劑盒由深圳市健竹科技有限公司提供。比較2組治療前、治療3個周期后血清黏附分子含量。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清可溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)、可溶性血管黏附分子-1(sVCAM-1),sICAM-1試劑盒由上海廣銳生物科技有限公司提供,sVCAM-1試劑盒由深圳市健竹科技有限公司提供。比較2組治療前、治療3個周期后免疫指標。取上清液,采用免疫熒光法測定CD4+、CD4+/CD8+水平,試劑盒均購于貝克曼庫爾特有限公司,由高年資檢驗科醫(yī)師嚴格按照試劑盒說明進行操作。比較2組治療前、治療3個周期后生存質(zhì)量。應(yīng)用肺癌患者生存質(zhì)量測定量表(FACT-L)[9]進行評估,該量表包括6個領(lǐng)域,總分38～190分,得分與生活質(zhì)量呈正比。比較2組不良反應(yīng)發(fā)生率。包括肝功能異常、氣胸、高血壓、肺炎、胃腸道不適等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 療效

研究組ORR為66.20%、DCR為85.92%,高于對照組的49.18%、65.57%(P<0.05),見表1。

表1 2組療效比較(例,%)

2.2 腫瘤標志物水平

治療前2組血清CEA、CA125水平相比無差異(P>0.05);治療3個周期后,與對照組相比,研究組血清CEA、CA125水平較低(P<0.05),見表2。

表2 2組治療前后血清腫瘤標志物水平比較

2.3 血清黏附分子含量

治療前2組血清sICAM-1、sVCAM-1含量比較無顯著差異(P>0.05);治療3個周期后,研究組血清sICAM-1、sVCAM-1含量較對照組低(P<0.05),見表3。

表3 2組治療前后血清黏附分子含量比較

2.4 免疫指標

治療前2組CD4+、CD4+/CD8+相比無差異(P>0.05);治療3個周期后,研究組CD4+、CD4+/CD8+較對照組高(P<0.05),見表4。

表4 2組治療前后免疫指標比較

2.5 生存質(zhì)量

治療前2組FACT-L評分比較無顯著差異(P>0.05);治療3個周期后,研究組FACT-L評分較對照組高(P<0.05),見表5。

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率

研究組不良反應(yīng)發(fā)生率(23.94%)與對照組(26.23%)比較無顯著差異(P>0.05),見表6。

表5 2組治療前后生存質(zhì)量比較分)

表6 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(例,%)

3 討論

據(jù)統(tǒng)計,全球每年因肺癌死亡人數(shù)高達150萬人,已成為全球亟須解決的公共衛(wèi)生問題。在我國城市人口惡性腫瘤致死病因中肺癌位居首列,且5年生存率僅4%～17%,嚴重威脅人類生命安全[10-11]。因此,予以合理治療方案改善患者臨床癥狀,提高其生命質(zhì)量具有重要意義。

靶向治療、化療為臨床治療肺癌常用手段,但化療對Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者療效進入瓶頸期,且伴有明顯的不良反應(yīng),故在Ⅲb～Ⅳ期NSCLC中推廣應(yīng)用具有一定局限性。本研究回顧性分析信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者相關(guān)數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)研究組ORR為66.20%、DCR為85.92%,高于對照組的49.18%、65.57%(P<0.05)。安羅替尼通過抑制腫瘤新生血管生成,發(fā)揮抗腫瘤作用[12]。SI等[13]研究發(fā)現(xiàn),與安慰劑比較,安羅替尼可提高晚期NSCLC患者總體生存率,無進展生存期較長,說明安羅替尼用于NSCLC抗腫瘤作用顯著。信迪利單抗屬PD-1抑制劑,可阻斷導(dǎo)致腫瘤免疫耐受PD-1/PD-L1通路,達到治療腫瘤目的[14]。此外,信迪利單抗可激活免疫T細胞,降低晚期NSCLC患者腫瘤細胞活性,對晚期NSCLC患者病情緩解具有重要作用。安羅替尼可增加血管通透性,在此基礎(chǔ)上應(yīng)用信迪利單抗可促進藥物作用至腫瘤部位,更好地發(fā)揮藥理作用,二者聯(lián)合發(fā)揮多靶點作用機制,達到對腫瘤免疫殺傷和監(jiān)視作用,促使腫瘤免疫應(yīng)答產(chǎn)生,從而提高ORR及DCR。腫瘤標志物為臨床評估療效常用指標之一,CEA存在于癌組織黏蛋白及胚胎組織中,在惡性腫瘤患者血清中呈高表達,CA125為糖鏈抗原,在卵巢癌、肺癌、腸癌等癌組織中大量存在[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn),與對照組相比,研究組血清CEA、CA125水平較低,說明信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療Ⅲb～Ⅳ期NSCLC,可顯著降低血清腫瘤標志物水平。推測其作用機制,可能是安羅替尼在抑制微血管生成方面作用顯著,有助于腫瘤血管消退,聯(lián)合應(yīng)用信迪利單抗可促進T細胞致敏和活化,建立免疫許可的微環(huán)境,二者協(xié)同發(fā)揮更大的抗腫瘤活性。

免疫治療逐漸成為中晚期肺癌治療重點關(guān)注內(nèi)容,由本研究結(jié)果可知,與對照組相比,研究組CD4+、CD4+/CD8+較高,提示信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療Ⅲb～Ⅳ期NSCLC,可有效改善患者T細胞功能,激活機體免疫系統(tǒng),可能是因為信迪利單抗可靶向結(jié)合T細胞表面的PD-1,阻斷其與腫瘤微環(huán)境中的PD-L1結(jié)合,可重建腫瘤免疫監(jiān)測機制,抑制腫瘤細胞免疫逃逸,相關(guān)免疫指標得到有效調(diào)整[17-20]。有報道提出[21],黏附分子形成是肺癌遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生的重要原因之一,sICAM-1、sVCAM-1為臨床研究較多的典型黏附分子。由本研究數(shù)據(jù)可知,治療3個周期后研究組血清sICAM-1、sVCAM-1含量較對照組低(P<0.05),可見,信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼用于Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者,可減少患者黏附分子表達,從而降低腫瘤轉(zhuǎn)移風險,但具體作用機制,還需進一步深入探究。臨床實踐發(fā)現(xiàn)中晚期NSCLC患者生存質(zhì)量普遍低下,故本研究嘗試探討不同治療方案對Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者生存質(zhì)量的影響,發(fā)現(xiàn)信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼可提高患者生存質(zhì)量,此外,與對照組相比,治療期間并未增加用藥不適癥狀,提示上述方案治療安全性良好。

綜上所述,信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者療效顯著,可降低腫瘤標志物表達水平,改善機體免疫功能,降低腫瘤轉(zhuǎn)移風險,提高患者生存質(zhì)量,且安全性良好。但本研究亦存在不足之處,未對患者的治療滿意度進行評估,樣本量有待進一步提高,后續(xù)可進行更全面的多中心研究,旨在提供更好的控制、緩解Ⅲb～Ⅳ期NSCLC治療方案。