曹莉莉

（南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院/南通市第一人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 226001）

乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性健康最常見的惡性腫瘤之一[1],近年來全球乳腺癌發(fā)病率逐年升高,以每年3.1%速度增長(zhǎng)[2-3]。3%～10%乳腺癌患者初診時(shí)即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,超過30%早期乳腺癌患者在接受根治手術(shù)及術(shù)后輔助治療后仍會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,晚期乳腺癌總體中位生存時(shí)間為2～3年[4]。目前晚期乳腺癌尚無法治愈,多采用化療、靶向、內(nèi)分泌治療為主的綜合治療,但部分患者經(jīng)多線治療后病情仍會(huì)進(jìn)展,因此,尋找新的治療靶點(diǎn)、研發(fā)新型治療藥物十分有必要。血管生成是惡性腫瘤細(xì)胞增殖、遷移的關(guān)鍵步驟,近年來抗血管生成靶向藥物成為研究的熱點(diǎn)之一。甲磺酸阿帕替尼是一種新型小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2,VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）,通過抑制VEGFR-2 與VEGF 結(jié)合,阻止其下游通路的激活,從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖,抑制腫瘤組織新生血管的生成[5]。阿帕替尼已被國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于晚期胃癌的三線治療和晚期肝細(xì)胞肝癌的二線治療[6-7],在乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌等實(shí)體腫瘤中也開展了臨床研究,并顯示顯著療效[8-10]。本文回顧性分析我院2017年1月—2020年6月收治的經(jīng)多線治療失敗的晚期乳腺癌患者46 例臨床資料,總結(jié)阿帕替尼臨床療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 晚期乳腺癌患者46 例,均為經(jīng)三線及以上化療或內(nèi)分泌治療失敗后且不能耐受化療的患者,中位年齡52 歲（31～72 歲）,年齡＜50 歲22例,≥50 歲24 例;病理類型均為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌,ER陽性32 例,陰性14 例,PR 陽性29 例,陰性17 例;Ki-67＜30% 22 例,≥30% 24 例;轉(zhuǎn)移部位＜3 個(gè)26例,≥3 個(gè)20 例;既往行手術(shù)治療30 例,使用過蒽環(huán)類藥物28 例;美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）評(píng)分0～1 分25 例,2 分21 例。根據(jù)是否發(fā)生阿帕替尼治療相關(guān)性高血壓將患者分為繼發(fā)高血壓組16 例和無繼發(fā)高血壓組30 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）女性,年齡≥18 歲;（2）經(jīng)病理組織或細(xì)胞學(xué)確診為晚期乳腺癌;（3）ECOG 評(píng)分0～2 分;（4）預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥2 個(gè)月;（5）有可測(cè)量的靶病灶;（6）既往無高血壓;（7）患者簽署治療知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料不完善及失訪者;（2）合并其他腫瘤及不可控制的基礎(chǔ)性疾病。

1.2 治療方案 患者均接受甲磺酸阿帕替尼片治療,餐后半小時(shí)口服,初始劑量500 mg/次,1 次/天,直至病情進(jìn)展或不能耐受。當(dāng)治療過程中出現(xiàn)3 級(jí)及以上或無法耐受的任何不良事件時(shí),暫停用藥至不良事件好轉(zhuǎn)（降至1 級(jí)非血液學(xué)毒性和2 級(jí)及以下血液學(xué)毒性）后下調(diào)劑量為250 mg/次,1 次/天。若減量后患者再次出現(xiàn)3 級(jí)及以上不良反應(yīng),則予停藥。治療期間不進(jìn)行其他抗腫瘤治療。通過門診、住院復(fù)查和電話進(jìn)行隨訪,隨訪截止日期為2021年4月10 日。

1.3 療效與不良反應(yīng)評(píng)估 （1）療效評(píng)價(jià)：根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumours 1.1,RECIST 1.1）,通過影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)近期療效,分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）,客觀緩解率（ORR）=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%;疾病控制率（DCR）=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)+SD 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）無進(jìn)展生存期（PFS）：為開始治療至疾病進(jìn)展或任何原因造成死亡的時(shí)間。（3）不良反應(yīng)：非血液學(xué)不良反應(yīng)包括高血壓、蛋白尿、手足綜合征、乏力納差、腹瀉和聲音嘶啞,血液學(xué)不良反應(yīng)包括白細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)減少、血紅蛋白濃度降低,按照美國國立癌癥研究院通用不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTCAE 4.0 進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法;Kaplan-Meier法繪制生存曲線,生存率比較采用Log-rank 法。采用Cox 回歸分析影響晚期乳腺癌患者預(yù)后的因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 全組患者治療4 周后PR 12 例,SD 25 例,PD 9 例,ORR 為26.1%,DCR 為80.4%。繼發(fā)高血壓組和無繼發(fā)高血壓組ORR 分別為43.8%（7/16）和16.7%（5/30）,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.101）,DCR 分別為87.5%（14/16）和76.7%（23/30）,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.623）。

2.2 無進(jìn)展生存期 全組患者中位PFS 為4.2 個(gè)月,繼發(fā)高血壓組中位PFS 為6 個(gè)月,長(zhǎng)于無繼發(fā)高血壓組的4 個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.014）。見圖1、圖2。

圖1 全組患者PFS 曲線

圖2 繼發(fā)高血壓組與無繼發(fā)高血壓組PFS 比較

2.3 PFS 影響因素 單因素分析顯示,患者年齡、激素受體狀態(tài)、Ki-67 表達(dá)、轉(zhuǎn)移部位數(shù)、蒽環(huán)類藥物治療史、手術(shù)史、放療史、ECOG 評(píng)分均與PFS 無關(guān)（P＞0.05）,而治療相關(guān)性高血壓與PFS 有關(guān)（P=0.014）。Cox 回歸多因素分析顯示,治療相關(guān)性高血壓是延長(zhǎng)晚期乳腺癌患者PFS 的保護(hù)性因素（OR=2.722,95%CI：1.272～5.825,P=0.010）。見表1、表2。

表1 影響晚期乳腺癌患者PFS 單因素分析

表2 影響晚期乳腺癌患者PFS 多因素分析

2.4 不良反應(yīng) 阿帕替尼最常見的不良反應(yīng)為高血壓16 例（34.8%）、蛋白尿15 例（32.6%）、血液學(xué)毒性（粒細(xì)胞、血小板減少）15 例（32.6%）和手足綜合征12 例（26.1%）,較少見的為乏力納差4 例（8.7%）、腹瀉5 例（10.9%）、聲音嘶啞1 例（2.2%）。有12 例出現(xiàn)3～4 級(jí)不良反應(yīng),予以暫停用藥,經(jīng)對(duì)癥處理癥狀緩解后阿帕替尼劑量降至250 mg/d 繼續(xù)治療,無永久停藥患者。其余患者不良反應(yīng)為1～2級(jí),經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn),維持阿帕替尼原劑量完成治療。

3 討 論

血管生成與腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān),VEGFR-2 作為促血管生成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要分子樞紐,在誘導(dǎo)血管生成過程中發(fā)揮著重要作用[11],阻斷VEGFR-2 通路被認(rèn)為是一種潛在的抗腫瘤治療方法。阿帕替尼是我國自主研發(fā)的抑制VEGFR-2 的小分子TKI,其毒副反應(yīng)小且易控制,已在多種晚期惡性腫瘤中取得令人振奮的結(jié)果。有研究證實(shí),阿帕替尼通過抑制p-Erk 信號(hào)通路誘導(dǎo)MDA-MB-231人乳腺癌細(xì)胞凋亡,同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞自噬,為該藥用于乳腺癌臨床治療提供新的理論依據(jù)[12]。

目前有關(guān)阿帕替尼在乳腺癌中的臨床研究還較少,處于探索階段。HU 等[13-14]II 期臨床試驗(yàn)證實(shí),晚期三陰性乳腺癌患者中位PFS 為3.3 個(gè)月,中位OS為10.6 個(gè)月,晚期非三陰性乳腺癌患者中位PFS 為4.0 個(gè)月,中位OS 為10.3 個(gè)月。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果相似,全組患者的中位PFS 為4.2 個(gè)月,且近期療效顯著,ORR 達(dá)26.1%,DCR 達(dá)80.4%。提示多種方案治療失敗后的晚期乳腺癌患者應(yīng)用阿帕替尼仍可獲得較好療效,臨床獲益顯著。本研究分組研究顯示,繼發(fā)高血壓組和無繼發(fā)高血壓組近期療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）,但繼發(fā)高血壓組中位PFS 更長(zhǎng),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.014）。Cox多因素分析結(jié)果顯示,治療相關(guān)性高血壓與患者PFS 有關(guān)（P=0.010）,是PFS 延長(zhǎng)的保護(hù)性因素。

本研究使用阿帕替尼500 mg/d 作為起始劑量,主要不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿、粒細(xì)胞和血小板減少及手足綜合征,大多為1～2 級(jí),3～4 級(jí)發(fā)生率較低,且通過減量、暫停用藥及對(duì)癥治療后癥狀得到有效控制,均可繼續(xù)服藥,耐受性良好,與其它臨床研究報(bào)道相當(dāng)[13-15]。高血壓是VEGF/VEGFR 抑制劑最常見的不良反應(yīng)之一,本研究中高血壓發(fā)生率最高,為34.8%。阿帕替尼引起高血壓的機(jī)制尚不明確,可能由以下原因共同作用導(dǎo)致：抑制一氧化氮的合成和分泌,引起血管收縮;血管內(nèi)皮損傷、凋亡,小血管及毛細(xì)血管數(shù)量減少、血管密度降低,增加外周血管壓力;促使血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、血管僵硬、狹窄;與腎小球相應(yīng)受體結(jié)合,抑制腎臟毛細(xì)血管的生長(zhǎng)增殖,出現(xiàn)腎小球硬化、蛋白尿等,進(jìn)而引起高血壓等不良反應(yīng)[16-18]。

綜上所述,多線治療失敗的晚期乳腺癌患者可從阿帕替尼治療中獲益,不良反應(yīng)可控可耐受,治療相關(guān)性高血壓可能是治療有效的預(yù)測(cè)因素,值得臨床推廣應(yīng)用。本研究樣本量小,未隨訪患者總生存時(shí)間,存在一定的局限性,還有待于今后擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步深入研究。