景婧　肖小河

人物檔案

景婧：醫(yī)學博士，中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心肝病醫(yī)學部副主任醫(yī)師。

主要研究方向：中西醫(yī)診治肝炎、肝硬化及肝癌的科學研究和轉化研究，尤其是在藥物性肝損傷（包括中草藥相關肝損傷）方面有較深入研究。

現(xiàn)兼任中國醫(yī)藥教育協(xié)會中醫(yī)藥教育促進工作委員會委員、中華中醫(yī)藥學會中藥毒理學與安全性研究分會青年委員、世界中聯(lián)中藥上市后再評價專業(yè)委員會理事等職務。

主持國家自然科學基金1項，參與科技部重大專項、省部級、軍隊課題6項；獲軟件著作權1項，發(fā)表科技論文60余篇，其中SCI論文12篇，參編著作2部，參與起草行業(yè)標準指南及專家共識，共3項。

中草藥相關肝損傷是指由中草藥相關因素引起的肝損傷，所涉及的藥物包括中藥、天然藥物及其相關制劑。目前中草藥相關肝損傷的安全風險防控仍面臨著多重挑戰(zhàn)。其主要原因有以下幾點：中草藥種類繁多、成分復雜；多數(shù)中草藥作用和緩，發(fā)生肝損傷的潛伏期較長，風險較為隱匿；臨床用藥情況復雜，聯(lián)合用藥普遍，有超劑量、超療程等不合理用藥現(xiàn)象，很難辨清藥物與肝損傷的因果關系；存在混偽劣品、外來污染物等藥物質量相關的安全性風險。

何首烏是臨床上常用的補益類中藥，近20年來何首烏相關制劑導致的肝損傷事件在國內外頻繁報道。

1.被神化了的何首烏

何首烏氣微溫，味苦、甘、澀，具有補益精血、截瘧、解毒、潤腸通便等功效。古代文獻對何首烏“烏須發(fā)、悅顏色、種嗣延年”之功多有論述，何首烏已成為被大眾津津樂道的“神藥”。

盡管現(xiàn)代醫(yī)學科技不斷進步，中醫(yī)藥研究不斷發(fā)展，但仍有何首烏抗衰老、烏發(fā)等神奇功效被盲目推崇和夸大宣傳的現(xiàn)象?，F(xiàn)代藥理研究提示何首烏具有抗衰老、增強免疫力、降血脂、抗菌等作用，但針對古籍記載何首烏的烏黑發(fā)、助生育等功效，學術界一直存疑，且缺乏確切的藥理和臨床醫(yī)學證據(jù)支持。

2.何首烏確可致肝損傷，但臨床罕見

伴隨何首烏在醫(yī)療保健中的廣泛應用，以其肝損傷為代表的重要安全性問題和事件頻發(fā)，覆蓋了生何首烏、制何首烏、含何首烏的中藥制劑及保健食品等。在我國，藥監(jiān)部門多次就可能的肝毒性問題對含何首烏的藥品或其相關制劑進行警示和通告。美國國立醫(yī)學圖書館發(fā)布的LiverTox肝毒性藥物數(shù)據(jù)庫也特別開設了何首烏肝損傷專欄，對其進行警示報道及記錄。

由于缺少特異性檢測方法和指標，診斷藥源性肝損傷多以主觀經驗排除法為主，容易發(fā)生疾病的誤診和誤判。那何首烏真的會導致肝損傷嗎？解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心（原第302醫(yī)院）肖小河教授團隊在既有排除性診斷評分法的基礎上，融合生藥學溯源鑒定、藥物痕跡分析和生物標志物檢測等現(xiàn)代科學技術，首創(chuàng)藥源性肝損傷因果關系評價“整合證據(jù)鏈”（iEC）法，創(chuàng)建了中藥致肝損傷“疑似診斷、臨床診斷、確定診斷”三級診斷及其標準。該方法不僅成功降低了中藥肝損傷的誤診率和漏診率，還能辨清中藥與肝損傷的因果關系。

通過采用iEC法，該團隊回顧性地分析了國家藥品不良反應監(jiān)測中心、原解放軍第三〇二醫(yī)院藥物性肝損傷病例，系統(tǒng)排除其他原因的肝病，排除聯(lián)合應用具有肝毒性西藥，排除偽品、重金屬、農藥殘留、真菌毒素污染等因素，結合生藥學鑒定，最終科學地證實了何首烏確可引起肝損傷。

3.何首烏肝損傷為特異質型，主要與機體因素有關

中藥致肝損傷不僅限于少數(shù)中草藥（如：土三七）所固有的肝毒性，更多見與免疫、代謝、遺傳等人體自身相關的特異質肝損傷。肖小河教授團隊研究發(fā)現(xiàn)，何首烏致肝損傷無特異性的實驗室指標與病理表現(xiàn)，其發(fā)生、進展不依賴藥物劑量、用藥療程等因素，具有偶發(fā)、隱匿及個體差異大等特異質肝損傷特征，主要與患者本身的免疫、代謝、體質及遺傳等機體因素有關。

該團隊研究表明，人類白細胞抗原HLA-B*35：01及某些免疫代謝標志物（MCP-1、VEGF、TNF-α等）是何首烏致肝損傷易感人群的獨立風險因素，對何首烏誘導肝毒性有著重要影響。并科學地破解了何首烏致肝損傷之謎，也清晰地表明并非何首烏不安全，而是僅對極少數(shù)特定人群有肝損傷風險。該團隊研究進一步明確了何首烏免疫特異質肝損傷的生物機制。

4.臨床合理使用，何首烏肝損傷可防可控

何首烏肝損傷固然存在，但可結合其疾病特點、發(fā)病機理等，來臨床合理用藥。對此，肖小河教授團隊提出了中藥安全性風險“人—藥—用”三維防控技術體系，主要采取易感人群辨識、易感物質控制和臨床精準用藥為綜合防控手段，以指導中藥安全使用，減少甚或避免何首烏肝損傷的風險。

總結歸納出如下幾點，以供臨床醫(yī)生和消費者參考：

（1）加強何首烏在內的中藥安全性知識宣教，不要自行購買和使用何首烏及其相關制劑，而應在醫(yī)生指導下合理使用。

（2）伴有免疫紊亂或有自身免疫性疾病（如：脂溢性脫發(fā)、白發(fā)、濕疹、銀屑病、白癜風、類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）的患者使用何首烏，應密切監(jiān)測肝功能，警惕肝損傷風險。

（3）針對但不限于上述疾病中醫(yī)辨證屬陰虛火旺、濕熱內蘊者，建議慎用何首烏；如確有使用必要，建議在醫(yī)生辨證指導下，加用養(yǎng)陰清熱或清熱利濕類中藥，以降低其肝損傷發(fā)生風險。

（4）針對但不限于上述疾病中醫(yī)辨證屬陰虛火旺、濕熱內蘊者，且攜帶易感基因（人類白細胞抗原HLA- B*35：01）和（或）伴隨其他相關生物標志物異常表達者，建議避免使用何首烏。

（5）建議不要將生、制首烏混淆使用，不要同時服用含有何首烏的不同制劑或中藥湯劑，避免何首烏與其他可能導致肝損傷的藥物聯(lián)合使用；對于極少數(shù)的易感人群，何首烏使用劑量越大、療程越長，肝損傷風險也越大。

（6）伴有基礎肝病者應避免使用何首烏及其相關制劑（包括保健品）；

（7）患者在服用何首烏及其相關制劑（包括保健品）過程中，如發(fā)現(xiàn)乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等癥狀，或肝生化指標異常等可疑不良反應，應立即停藥并就醫(yī)。

（8）警惕何首烏及其制劑本身藥物質量（如：炮制不當、外來有害物質污染、貯運過程霉變等）所帶來的安全性風險。

中藥安全性問題是可防可控的，總體形勢是穩(wěn)定向好的，但也確實存在一些不容忽視的問題和現(xiàn)象。我們不僅要與時俱進地看待中藥安全性形勢和問題，同時也要與時俱進地提高中藥安全性水平。面對中藥安全性問題，無論是專業(yè)人士還是普通消費者，都應有科學和理性的認識，既不要夸大，但也不容忽視。