張春云 楊藝 別黎 徐瓏 陳雪玲 耿小麗 鄒向云 何江弘

【摘要】 隨著急診和重癥醫(yī)學(xué)的發(fā)展，腦損傷后形成慢性意識障礙（pDOC）的患者逐年增加，準確評估患者的意識水平成為診療的重要環(huán)節(jié)。失匹配負波（MMN）作為一種不依賴患者主動注意的事件相關(guān)電位（ERP），在意識障礙領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。本文依據(jù)現(xiàn)有pDOC及MMN的臨床診治相關(guān)研究，梳理總結(jié)了慢性意識障礙的分類、診斷和MMN的產(chǎn)生機制、結(jié)果判讀、臨床應(yīng)用，并進行綜述，突出MMN在pDOC中的特殊性和重要性，為后續(xù)MMN在pDOC中基礎(chǔ)研究和臨床診療提供參考。

【關(guān)鍵詞】 失匹配負波；意識障礙；事件相關(guān)電位

【中圖分類號】 R651 【文獻標志碼】 A 【文章編號】 1672-7770（2023）01-0117-04

Abstract： With the development of emergency and critical care medicine， the patients with prolonged disorders of consciousness（pDOC） after brain injury are increasing year by year. Accurate assessment of patients' level of consciousness has become an important part of diagnosis and treatment. As an event-related potential（ERP） independent of patients' active attention， mismatch negativity（MMN） has a broad application prospect in the field of consciousness disorders. Based on existing research about pDOC and MMN， the classification and diagnosis of pDOC， and generation mechanism， result interpretation， clinical application of MMN. The particularity and importance of MMN in pDOC were highlighted. It provides reference for the follow-up basic research and clinical diagnosis and treatment of MMN in pDOC.

Key words： mismatch negativity; disorders of consciousness; event-related potential

基金項目：國家自然科學(xué)基金青年項目（81600919）；北京市科技新星計劃（Z181100006218050）

作者單位：130021 長春，吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)外科（張春云，別黎）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科（楊藝，徐瓏，陳雪玲，耿小麗，何江弘）；山東大學(xué)齊魯醫(yī)院（青島）兒內(nèi)科（鄒向云）

通信作者：何江弘

顱腦外傷、腦卒中、缺血缺氧性腦病、心臟驟停等多種原因均可引起不同程度的腦損傷，根據(jù)腦損傷部位、病因、合并癥及個體腦功能代償程度的不同，通常有以下幾種結(jié)局，死亡、昏迷、意識障礙（disorders of consciousness，DOC）及非完整的功能性交流［1］。由于大腦結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性及腦功能網(wǎng)絡(luò)自身的代償，通過簡單的臨床觀察或單一的臨床量表并不能準確地評估患者的意識狀態(tài)。應(yīng)用功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI） 或腦電圖（electroencephalogram，EEG） 對大腦皮層進行激活檢測，約40%植物狀態(tài)（vegetative state，VS）的患者在命令遵囑反應(yīng)上與正常人類似，或出現(xiàn)與刺激相關(guān)的反應(yīng)［2］。

事件相關(guān)電位（event-related potential，ERP）可以直接表現(xiàn)大腦皮層對感覺、情感或認知事件的電反應(yīng)［3］。失匹配負波（mismatch negativity，MMN）作為ERP的一種，獨立于患者的主動注意，因此可能作為評估意識狀態(tài)的量化工具之一［4］。本文擬從慢性意識障礙（prolonged disorders of consciousness，pDOC）的機制、分類及MMN的產(chǎn)生、應(yīng)用等進行系統(tǒng)整理和綜述，突出MMN在pDOC診斷中的特殊性和重要性，為pDOC早期診斷、干預(yù)策略的制定及后續(xù)MMN的神經(jīng)電生理研究提供借鑒與參考。

1 pDOC的概念

1.1 pDOC的分類及行為學(xué)評估 DOC是指各種嚴重腦損傷導(dǎo)致的意識喪失超過28 d的狀態(tài)，包括昏迷、VS和微意識狀態(tài)（minimally conscious state，MCS）［5-6］。VS指保存腦干基本反射及睡眠-覺醒周期，部分存在自發(fā)睜眼或刺激睜眼，但無意識內(nèi)容的狀態(tài)。MCS指具有非連續(xù)和非穩(wěn)定性但明確的意識征象；MCS-指臨床上出現(xiàn)視物追蹤、痛覺定位、有方向性的自主運動，尚無法完成遵囑活動；MCS+指出現(xiàn)了穩(wěn)定的眼球或肢體遵囑活動，但仍無法完成與外界功能性交流，或不能有目的地使用物品［1］。極少數(shù)患者意識水平進一步提高，達到功能性交流及使用物品的狀態(tài)，稱為脫離微意識狀態(tài)（emergence from MCS，eMCS）［7］。這些患者中的大多數(shù)仍有嚴重的認知和運動障礙。

在pDOC領(lǐng)域，主要的臨床評估量表是昏迷恢復(fù)量表（coma recovery scale-revised，CRS-R），它包括六個分量表，聽覺、視覺、運動、口部運動、交流和喚醒，總分范圍在0～23之間［8-9］，其意識水平判定由分量表中最優(yōu)的診斷決定。但是，由于pDOC患者病因的異質(zhì)性、意識水平的波動性，加之CRS-R評分耗時較長并需要重復(fù)測量多次才能予以臨床診斷，與臨床環(huán)境不能完全契合［10］。

1.2 閉鎖綜合征和認知-運動分離 閉鎖綜合征（locked-in syndrome，LIS）是一種選擇性核上性傳入運動纖維損傷，表現(xiàn)為雙側(cè)面癱、球麻痹、四肢癱、不能講話，但因腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)未受累，患者意識清楚，能隨意睜閉眼，可通過睜閉眼及眼球垂直運動來表達自己的意愿［11］。認知-運動分離綜合征（cognitive motor dissociation，CMD）的一些患者保留有認知功能，但由于運動障礙而無法對行為評估做出反應(yīng)。這些患者被稱為CMD。使用當(dāng)前的評估工具，CMD及LIS患者很容易與UWS或MCS患者混淆。是否將CMD視為DOC中的臨床分類或單獨作為臨床類別仍然存在爭議，但準確診斷CMD及LIS患者的重要性是無可爭議的［12］。

2 MMN在pDOC中的應(yīng)用

2.1 MMN的定義 MMN是標準刺激減去偏差刺激的ERP獲得的負性波形成分，刺激間隔為500～1 000 ms［13］。聽覺、視覺及觸覺等均可作為MMN的誘發(fā)刺激，但由于pDOC患者通常聽覺通路保存較好，聽覺MMN在臨床工作中應(yīng)用范圍最廣。聽覺MMN多由經(jīng)典的Oddball范式誘發(fā)。MMN的出現(xiàn)通常發(fā)生在50 ms的偏差刺激之內(nèi)，并在100～150 ms之后達到峰值，主要集中在頭皮的前中部［14］。MMN的產(chǎn)生不需要明顯的行為反應(yīng)，并且在沒有定向注意的情況下也可以誘發(fā)，所以MMN反映了檢測偏差刺激和感覺記憶痕跡之間的失匹配，是自動的潛意識過程。以上特性決定MMN在pDOC領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景。

2.2 Oddball范式與MMN判讀 經(jīng)典的聽覺Oddball范式是在一項實驗中隨機呈現(xiàn)兩種聽覺刺激，兩種刺激出現(xiàn)的概率相差很大。大概率者即經(jīng)常出現(xiàn)者稱為標準刺激，小概率者即偶然出現(xiàn)者稱為偏差刺激。在經(jīng)典Oddball范式中，偏差刺激的概率應(yīng)小于30%，通常為20%左右；標準刺激的概率大于70%，通常為80%左右。通常選用聽覺MMN的原因在于，許多DOC患者無法保持睜眼，也無法專注于視覺刺激。而觸覺刺激已顯示出評估DOC患者殘余認知功能的潛能，但是，觸覺刺激的處理更困難。而且，無法同時評估語言處理與認知功能。因此，臨床中主要研究重點是聽覺范式［15］。

作為一種聽覺范式，Oddball范式也會誘發(fā)N1等聽覺成分，因此準確辨別MMN成分并計算其振幅和潛伏期至關(guān)重要。N1幅值隨著刺激強度的降低而降低，而MMN僅反映標準刺激和異常刺激之間的差值的絕對值［16］。N2b跟隨MMN作為N1后產(chǎn)生的子成分，只有當(dāng)有患者有意識和自愿地處理偏離刺激時才會發(fā)生，而MMN在沒有意識情況下持續(xù)存在［17］。在解剖學(xué)上，MMN與N1及N2b顯著不同，在腦電地形圖上表現(xiàn)為明顯不同的拓撲學(xué)變化，提示MMN與N1及N2b的皮層來源不同。聽覺MMN主要在刺激后100～250 ms記錄在額中央電極上，記錄電極放置在Fz、Cz和Pz，聽覺ERP中最常用的參考導(dǎo)聯(lián)是雙側(cè)乳突［3，18］?；贓RP鎖時鎖相的特性，通過疊加平均后，ERP即可顯示出來［19-20］；MMN的處理也不例外，而后即可基于MMN的特性判斷MMN的有無及振幅和潛伏期。

2.3 MMN的產(chǎn)生機制 對于MMN的生成，現(xiàn)主要有兩種假說。第一種是記憶不匹配假說。這個假說認為MMN是一個獨立的ERP成分，它反映了標準和偏差刺激在記憶軌跡之間的差異。這個理論現(xiàn)被廣泛接受。MMN生成的第二個理論是規(guī)律違背假說。規(guī)律違背假說表明，重復(fù)的標準刺激在大腦的預(yù)測模型中形成規(guī)律性記憶表征。這些表征對從常規(guī)刺激關(guān)系中提取的規(guī)則進行編碼，將新的刺激與規(guī)律性表征進行比較。MMN反映了表征的更新過程，其預(yù)測與標準的刺激不匹配［13］。

LI等［21］使用單次試驗EEG-fMRI耦合來追蹤MMN的生成過程，最終將MMN的生成過程分為五個階段，并將其分解為兩個自下而上的傳播，分別從聽覺皮層到運動皮層和額下回（inferior frontal gyrus，IFG）。在結(jié)果中，EEG對標準刺激的反應(yīng)是典型的聽覺ERP，具有P1、N1和P2分量。偏差刺激的ERP顯示N1緩慢恢復(fù)，導(dǎo)致P2消失。偏差和標準刺激之間的差異是典型的MMN。 Zhang等［22］比較了在清醒狀態(tài)和異丙酚麻醉狀態(tài)下標準刺激和偏差刺激所誘導(dǎo)的長距離腦連接。在清醒狀態(tài)下，偏差刺激比標準刺激在右額葉和顳葉之間傳遞更多的信息。此外，與麻醉狀態(tài)相比，清醒狀態(tài)下的偏差刺激激活雙側(cè)額葉、中央?yún)^(qū)域、左側(cè)顳葉和頂葉區(qū)域，而標準刺激則沒有激活。這些結(jié)果表明，除了雙側(cè)顳區(qū)和右側(cè)IFG外，雙側(cè)額區(qū)和中頂葉區(qū)也參與了MMN的產(chǎn)生。

綜上所述，MMN的產(chǎn)生包括幾個不同的皮質(zhì)區(qū)域，如雙側(cè)顳和右側(cè)IFG。然而，與MMN相關(guān)的確切皮層區(qū)域仍存在爭議，需要更有力的實驗證據(jù)和解剖證據(jù)的支持。

2.4 MMN應(yīng)用于pDOC的診斷評估 在pDOC的臨床診斷中，研究者多采用MMN與其他多種ERP成分相結(jié)合的方式來多個角度評估患者的意識狀態(tài)，提高診斷的準確率。Mller等［15］將N100、MMN、P3a、早期左前部負波相結(jié)合，設(shè)計了一種無需患者主動參與的任務(wù)態(tài)范式，以期多維度評估患者的意識狀態(tài)。Wang等［23］采用兩種頻率偏差刺激的Oddball范式，對30例DOC患者進行MMN檢測。結(jié)果表明，兩種偏差刺激，MMN的峰值幅度都與基線有顯著差異，其中以電極Cz處最為明顯。此外，計算所有患者每個電極的MMN振幅與CRS-R評分之間的相關(guān)系數(shù)，得出在額中央?yún)^(qū)，大的異常刺激誘發(fā)的MMN波幅與CRS-R評分呈顯著負相關(guān)。因此，推薦采用額中央?yún)^(qū)大的偏差刺激所誘發(fā)的MMN作為DOC患者意識評估的參考指標。同時，并非所有MCS患者均能誘發(fā)MMN。Hller等［24］對6例MCS患者、16例VS患者及15例健康對照進行MMN評估。僅73%的健康對照組，12.5%的VS患者表現(xiàn)出明顯的MMN，而MCS中均未檢測到MMN。該研究中標準刺激與偏差刺激相差較?。?9 Hz），可能解釋該研究MCS患者均未誘發(fā)MMN的原因。結(jié)合Wang等［23］的研究，行Oddball范式時，標準與偏差刺激間較大的差異可能更準確反映患者的意識水平。

以上研究表明，MMN的存在表明患者的前注意能力能夠檢測到可能與聽覺短期記憶有關(guān)的一系列聲音變化。而部分研究發(fā)現(xiàn)MMN的存在、幅度和潛伏期與診斷無關(guān)［25］。對這種相互矛盾的研究結(jié)果的可能解釋是，保留刺激變化的非主動檢測類別與UWS和MCS類別不完全一致，以及不同研究MMN刺激方案的異質(zhì)性。盡管如此，將MMN納入DOC評估仍是有益的，因為它的存在表明患者處理聽覺環(huán)境中的規(guī)律和變化的能力。

2.5 MMN應(yīng)用于pDOC神經(jīng)調(diào)控治療的療效評價 隨著功能神經(jīng)外科的發(fā)展，神經(jīng)調(diào)控技術(shù)開始逐漸應(yīng)用于DOC領(lǐng)域［26］。Wang等［27］為了評估高密度tDCS以楔前葉作為靶點對DOC意識水平的恢復(fù)作用，應(yīng)用Oddball范式對11例MCS患者治療前后測量其MMN潛伏期和振幅，結(jié)果顯示調(diào)控后較調(diào)控前MMN波幅絕對值隨偏差刺激增大波幅增加明顯。同時，CRS-R改善評分與MMN波幅絕對值的增加量呈正相關(guān)。雖然MMN作為神經(jīng)調(diào)控生物標記物報道較少，但仍然在明確神經(jīng)調(diào)控的機制及縱向評估療效方面有巨大的潛能。

2.6 MMN在pDOC預(yù)后評估中的應(yīng)用 DOC患者病程長，病情變化隱匿，難以實現(xiàn)連續(xù)長程的電生理檢測。尋找DOC患者預(yù)后的早期神經(jīng)電生理標志物，準確判斷患者預(yù)后并及早給予干預(yù)治療為重中之重。Wang等［4］為了探討DOC治療前后MMN和P300變化及其對預(yù)后的預(yù)測價值，對6例VS患者、5例MCS患者和5例健康受試者進行ERP檢測和6個月的電話隨訪，以監(jiān)測意識水平變化。結(jié)果顯示，MMN和P300在所有MCS患者中均可出現(xiàn)，而在VS組中出現(xiàn)的概率分別為5/6和4/6。通過3組比較，VS組偏差刺激誘發(fā)的MMN潛伏期和患者姓名誘發(fā)的P300潛伏期顯著延長，振幅較低，因此得出結(jié)論MMN波幅的增加和潛伏期的縮短可能預(yù)示著意識狀態(tài)的改善。神經(jīng)生理學(xué)評估表明，VS和MCS的患者可能部分保留了與清醒患者相似的高級大腦處理模式。Qin等［28］應(yīng)用改良后的Oddball范式來檢測MMN，驗證其在預(yù)測DOC患者恢復(fù)方面的潛在價值。在該范式中，偏差刺激選用患者姓名（subject of name，SON），這作為一種自我參照，能更有效喚起患者殘留腦功能。研究選擇4例昏迷患者，6例VS，2例MCS和12例健康對照。在患者組中，7例患者可誘發(fā)出SON-MMN，其SON-MMN的存在與預(yù)后顯著相關(guān)，表現(xiàn)為SON-MMN的5例患者中有4例（3例VS和2例昏迷）在3個月后轉(zhuǎn)為MCS，其余無SON-MMN的患者（3例VS和2例昏迷）沒有任何臨床改善。SON-MMN在預(yù)測意識恢復(fù)方面可能較常規(guī)偏差刺激有更高的準確度，但仍需要較大樣本量的驗證。Wijnen等［29］對10例VS患者每2周復(fù)查一次MMN，平均隨訪檢查時間為3.5個月。結(jié)果顯示，波幅和潛伏期與患者意識水平的恢復(fù)有關(guān)。隨著意識恢復(fù)，MMN波幅增加。在與環(huán)境進行正常交流之前，MMN波幅突然增強，這也側(cè)面反映了患者神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的代償與重建。

Liang等［30］回顧性分析收治的重型顱腦損傷患者，其中50例患者在昏迷28 d內(nèi)行聽覺MMN檢查，37/53例（69.8%）預(yù)后良好。在多變量Logistic回歸分析中，只有GCS評分和Fz電極的MMN振幅是獨立的預(yù)測因素，提示Fz區(qū)MMN振幅是判斷重型顱腦損傷昏迷患者預(yù)后的可靠指標。此外，部分研究證實可以在深度鎮(zhèn)靜的危重患者中觀察到MMN，并有助于預(yù)測隨后的覺醒［31］。

3 總 結(jié)

MMN越來越多地應(yīng)用于DOC患者的精確診斷和預(yù)后評估，在部分研究中，MMN具有較高的準確率，然而在部分研究中靈敏度和特異性欠佳，甚至未能誘發(fā)MMN。這可能與各研究間Oddball范式選取偏差刺激的差異有關(guān)。同時，對MMN波形的鑒別與判定可能也是造成這種結(jié)果的原因之一。因此，不僅要將MMN的誘發(fā)及計算標準化，同時，更應(yīng)注意的是，單純關(guān)注一個電生理學(xué)成分并不能達到足夠的特異性和靈敏度。由于DOC病因的異質(zhì)性及腦殘存功能的復(fù)雜性，導(dǎo)致DOC患者損傷的多樣性。此外，UWS和MCS之間的區(qū)別不是一個“全或無”的狀態(tài)，而是一個連續(xù)體。不同的方法被用于ERP的分析（視覺分析、小波變換、統(tǒng)計或機器學(xué)習(xí)分析），結(jié)果可能因選擇而異。MMN必須整合到DOC患者的多模式評估中［6，32］，多模式方法有助于更好地預(yù)測DOC患者的臨床結(jié)果。未來，人工智能的發(fā)展，結(jié)合機器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)，實現(xiàn)MMN自動識別和屬性計算將會加速MMN及其他ERP在DOC領(lǐng)域的推廣和應(yīng)用。

［參 考 文 獻］

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（收稿2021-10-13 修回2022-03-20）